Acido ibandronico

L’acido ibandronico è un bifosfonato, un composto che agisce specificamente sull’osso grazie alla sua elevata affinità per il minerale osseo. Inibendo l’attività degli osteoclasti, riduce l’eccessivo riassorbimento osseo della malattia maligna, che non è bilanciato dalla formazione di nuovo osso, e così riduce le complicanze scheletriche e, nell’ipercalcemia neoplastica, il calcio sierico.

Meccanismo d’azione

• Targeting osseo: dopo essere entrato nella circolazione, l’acido ibandronico si lega rapidamente all’osso o viene escreto nelle urine.
• Inibizione degli osteoclasti: i bifosfonati inibiscono l’attività degli osteoclasti, anche se l’RCP rileva che il meccanismo preciso non è chiaro. Negli animali, l’acido ibandronico ha impedito la distruzione ossea causata dalla perdita della funzione gonadica, dai retinoidi, dai tumori o dagli estratti tumorali.
• Captazione da parte degli osteoclasti e via del mevalonato: i bifosfonati vengono rilasciati dall’osso durante il riassorbimento e captati dagli osteoclasti, dove alterano le strutture ad anello (podosomi) che ancorano la cellula all’osso, che quindi si stacca. I bifosfonati azotati come l’acido ibandronico inibiscono inoltre gli enzimi della via del mevalonato (farnesil difosfato sintasi), il che blocca la prenilazione di piccole proteine leganti il GTP come Rap1 e può portare ad apoptosi.
• Ipercalcemia neoplastica: l’inibizione della distruzione ossea indotta dal tumore si manifesta con una diminuzione del calcio sierico e dell’escrezione urinaria di calcio.
• Mineralizzazione ossea: a dosi molto superiori a quelle efficaci, l’acido ibandronico non ha avuto effetti sulla mineralizzazione.

Farmacocinetica

• Somministrazione endovenosa: dopo un’infusione di 2 ore di 2, 4 e 6 mg, i parametri farmacocinetici sono proporzionali alla dose.
• Assorbimento (orale): molto basso, con una biodisponibilità di circa lo 0,6%, ulteriormente ridotta dal cibo e da calcio e altri cationi multivalenti, da cui le rigorose regole sul digiuno.
• Distribuzione: si lega rapidamente all’osso o viene escreto nelle urine. Il volume di distribuzione terminale apparente è di almeno 90 l, e si stima che il 40–50% della dose circolante raggiunga l’osso. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa l’87% a concentrazioni terapeutiche, per cui le interazioni da spiazzamento sono improbabili.
• Metabolismo: non vi sono evidenze che l’acido ibandronico venga metabolizzato negli animali o nell’uomo. Non inibisce i principali enzimi del citocromo P450 epatico umano.
• Eliminazione: l’emivita terminale apparente è generalmente di 10–60 ore, a seconda della dose e del saggio. I livelli plasmatici iniziali diminuiscono rapidamente, fino al 10% del picco entro 3 ore (endovena) o 8 ore (orale). La clearance totale è bassa (84–160 ml/min); la clearance renale, di circa 60 ml/min nelle donne sane in postmenopausa, ne rappresenta il 50–60% e segue la clearance della creatinina. Non vi è stato accumulo sistemico con la somministrazione endovenosa ogni 4 settimane per 48 settimane.
• Popolazioni speciali: la farmacocinetica è simile in uomini e donne e non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti tra asiatici e caucasici. Nella compromissione renale grave (clearance media della creatinina 21,2 ml/min) l’AUC corretta per la dose è aumentata del 110% rispetto ai volontari sani.

Bondronat concentrato per soluzione per infusione (flaconcini da 2 mg e 6 mg), negli adulti:

• Prevenzione di eventi scheletrici (fratture patologiche, complicanze ossee che richiedono radioterapia o chirurgia) in pazienti con carcinoma mammario e metastasi ossee.
• Trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumore, con o senza metastasi.

Bondronat 50 mg compresse rivestite con film, negli adulti:

• Prevenzione di eventi scheletrici (fratture patologiche, complicanze ossee che richiedono radioterapia o chirurgia) in pazienti con carcinoma mammario e metastasi ossee.

Osteoporosi: Bonviva 150 mg compresse rivestite con film e generici da 150 mg autorizzati a livello nazionale

• Trattamento dell’osteoporosi nelle donne in postmenopausa ad aumentato rischio di frattura. È stata dimostrata una riduzione del rischio di fratture vertebrali; l’efficacia sulle fratture del collo del femore non è stata stabilita.

Bondronat concentrato per soluzione per infusione

• Ipersensibilità all’acido ibandronico o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Ipocalcemia.

Compresse (Bondronat 50 mg, Bonviva e generici da 150 mg)

• Ipersensibilità all’acido ibandronico o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Ipocalcemia.
• Anomalie dell’esofago che ritardano lo svuotamento esofageo, come stenosi o acalasia.
• Incapacità di stare in piedi o seduti in posizione eretta per almeno 60 minuti.

Le reazioni più gravi sono reazione/shock anafilattico, fratture atipiche del femore, osteonecrosi della mandibola/mascella e infiammazione oculare. Quando la forma endovenosa viene usata per l’ipercalcemia indotta da tumore, un aumento della temperatura corporea è l’effetto più frequente e una riduzione del calcio sierico al di sotto della norma è meno frequente; nella prevenzione di eventi scheletrici, l’astenia è l’effetto più frequente, seguita da aumento della temperatura corporea e cefalea.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione; disturbo delle paratiroidi; ipocalcemia; cefalea, capogiro e disturbo del gusto; cataratta; blocco di branca; faringite; diarrea, vomito, dispepsia, dolore gastrointestinale e disturbo dentale; disturbo della cute ed ecchimosi; osteoartrite, mialgia, artralgia, disturbo articolare e dolore osseo; piressia, malattia simil-influenzale, edema periferico, astenia e sete; aumento della gamma-GT e della creatinina.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): cistite, vaginite e candidosi orale; neoplasia cutanea benigna; anemia e discrasia ematica; ipofosfatemia; disturbo del sonno, ansia e labilità affettiva; disturbo cerebrovascolare, lesione della radice nervosa, amnesia, emicrania, nevralgia, ipertonia, iperestesia, parestesia circumorale e parosmia; sordità; ischemia miocardica, disturbo cardiovascolare e palpitazioni; edema polmonare e stridore; gastroenterite, gastrite, ulcerazione della bocca, disfagia e cheilite; colelitiasi; eruzione cutanea e alopecia; ritenzione urinaria e cisti renale; dolore pelvico; ipotermia; aumento della fosfatasi alcalina e calo ponderale; lesione e dolore in sede di iniezione.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): infiammazione oculare (uveite, episclerite, sclerite); fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore.

Molto rari (<1/10.000): ipersensibilità, broncospasmo, angioedema e reazione/shock anafilattico; sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme e dermatite bollosa; osteonecrosi della mandibola/mascella e del condotto uditivo esterno.

Non nota: esacerbazione dell’asma; fratture atipiche di ossa lunghe diverse dal femore.

Sono state segnalate reazioni anafilattiche, inclusi eventi fatali, con l’uso endovenoso. I sintomi simil-influenzali (febbre, brividi, dolore osseo e muscolare) si sono di solito risolti nell’arco di ore o giorni senza trattamento. In alcuni pazienti l’infiammazione oculare non si è risolta fino alla sospensione dell’acido ibandronico.

Compresse orali per l’osteoporosi: con Bonviva le reazioni più frequenti sono artralgia e sintomi simil-influenzali, tipicamente con la prima dose, di breve durata e da lievi a moderati; quelle gravi sono quelle sopra elencate più l’irritazione gastrointestinale. L’RCP spagnolo delle compresse da 150 mg elenca come comuni cefalea, esofagite, gastrite, reflusso, dispepsia, diarrea, dolore addominale, nausea, eruzione cutanea, artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico, crampi e rigidità muscolare e malattia simil-influenzale; come non comuni capogiro, esofagite con ulcere o stenosi, disfagia, vomito, flatulenza, dolore dorsale, affaticamento e ipocalcemia; e come rare reazioni di ipersensibilità, duodenite, angioedema, edema del viso e orticaria. La compressa da 50 mg ha una propria tabella nell’RCP di Bondronat.

• Aminoglicosidi: cautela, perché entrambi possono ridurre il calcio sierico per periodi prolungati. Si deve prestare attenzione anche a una possibile ipomagnesemia concomitante.
• Le interazioni metaboliche sono considerate improbabili: l’acido ibandronico non inibisce né induce i principali enzimi del citocromo P450 epatico, viene eliminato esclusivamente per escrezione renale e non subisce biotrasformazione.
• Cibo, calcio e altri cationi (compresse): il cibo riduce la biodisponibilità orale e i prodotti contenenti calcio, compreso il latte, e altri cationi multivalenti (alluminio, magnesio, ferro) interferiscono con l’assorbimento. Gli integratori di calcio, gli antiacidi e altri medicinali orali contenenti tali cationi probabilmente interferiscono, quindi nessun altro medicinale orale viene assunto da almeno 6 ore prima a 1 ora dopo la compressa da 150 mg. Con la compressa si assume solo acqua semplice.
• Medicinali antinfiammatori non steroidei (compresse): cautela, perché sia essi sia i bifosfonati orali irritano il tratto gastrointestinale.

Il trattamento con Bondronat viene avviato solo da medici esperti nel trattamento del cancro. Ai pazienti vengono consegnati il foglio illustrativo e la scheda promemoria per il paziente.

Bondronat concentrato per infusione

• Prevenzione di eventi scheletrici (carcinoma mammario con metastasi ossee): 6 mg per via endovenosa ogni 3–4 settimane, aggiunti a 100 ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio o a 100 ml di destrosio al 5% e infusi in almeno 15 minuti. L’infusione di 15 minuti è solo per la funzione renale normale o la compromissione renale lieve; non vi sono dati per una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min.
• Ipercalcemia indotta da tumore: reidratare prima con cloruro di sodio allo 0,9%. La dose dipende dalla gravità e dal tipo di tumore: nella maggior parte dei pazienti con ipercalcemia grave 4 mg è una dose singola adeguata, e nell’ipercalcemia moderata (calcio sierico corretto per l’albumina inferiore a 3 mmol/l) 2 mg è efficace. 6 mg non ha aggiunto alcun beneficio ulteriore. I pazienti con metastasi ossee osteolitiche richiedono in genere dosi inferiori rispetto a quelli con ipercalcemia umorale. La dose viene aggiunta a 500 ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio o di destrosio al 5% e infusa in 2 ore. Il calcio sierico di solito torna alla normalità entro 7 giorni; il tempo mediano alla recidiva è stato di 18–19 giorni con 2 mg e 4 mg e di 26 giorni con 6 mg. Il ritrattamento può essere considerato in caso di ipercalcemia ricorrente o efficacia insufficiente.
• Metodo: solo per via endovenosa, monouso, soluzione limpida senza particelle. Evitare la somministrazione intra-arteriosa o paravenosa, che potrebbe danneggiare i tessuti.

Compromissione renale (eventi scheletrici, endovena)

• Clearance della creatinina da 50 a meno di 80 ml/min: 6 mg in 100 ml in 15 minuti (nessun aggiustamento).
• Clearance della creatinina da 30 a meno di 50 ml/min: 4 mg in 500 ml in 1 ora.
• Clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min: 2 mg in 500 ml in 1 ora.
• Ogni dose viene somministrata ogni 3–4 settimane in cloruro di sodio allo 0,9% o glucosio al 5%. Un’infusione di 15 minuti non è stata studiata nei pazienti oncologici con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min. La compromissione epatica (la sezione 4.4 rileva che non vi sono dati clinici nell’insufficienza epatica grave) e l’età superiore a 65 anni non richiedono aggiustamenti. La sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

Bondronat 50 mg compresse

• Dose: una compressa da 50 mg al giorno. Nella compromissione renale moderata (clearance della creatinina da 30 a meno di 50 ml/min) una compressa a giorni alterni; nella compromissione grave (inferiore a 30 ml/min) una compressa una volta alla settimana; nessun aggiustamento nella compromissione lieve, nella compromissione epatica o negli anziani.
• Come assumerla: dopo un digiuno notturno di almeno 6 ore e prima del primo cibo o bevanda della giornata; evitare prima altri medicinali e integratori (compreso il calcio) e continuare il digiuno per almeno 30 minuti dopo. Deglutire intera con un bicchiere pieno (180–240 ml) di acqua semplice, seduti o in piedi in posizione eretta, e non sdraiarsi per 60 minuti. Non masticare, succhiare né frantumare la compressa, per il rischio di ulcerazione orofaringea. Evitare l’acqua con un alto contenuto di calcio.

Bonviva 150 mg compresse (osteoporosi)

• Dose: una compressa da 150 mg una volta al mese, preferibilmente nella stessa data, dopo un digiuno notturno di almeno 6 ore e 1 ora prima del primo cibo o bevanda (diversa dall’acqua) o di qualsiasi altro medicinale orale o integratore, compreso il calcio.
• Dose saltata: assumere una compressa la mattina dopo essersene ricordati, a meno che la dose successiva non sia prevista entro 7 giorni; in tal caso attendere la dose successiva. Non assumere mai due compresse nella stessa settimana.
• Altri punti: deglutire intera con 180–240 ml di acqua, in posizione eretta, e non sdraiarsi per 1 ora. Somministrare calcio e/o vitamina D se l’apporto con la dieta è inadeguato e rivalutare periodicamente la necessità del trattamento, in particolare dopo 5 o più anni. Non raccomandata al di sotto di una clearance della creatinina di 30 ml/min; nessun aggiustamento negli altri casi, nella compromissione epatica o negli anziani. Non esiste un uso rilevante nei bambini di età inferiore a 18 anni.

Ipocalcemia e metabolismo minerale

L’ipocalcemia e altre alterazioni del metabolismo osseo e minerale devono essere trattate in modo efficace prima di iniziare la terapia per la malattia ossea metastatica. Un adeguato apporto di calcio e vitamina D è importante per tutti i pazienti, con integratori se la dieta è inadeguata. La funzione renale, il calcio, il fosfato e il magnesio sierici devono essere monitorati come clinicamente appropriato.

Reazioni anafilattiche

Sono stati segnalati reazione/shock anafilattico, inclusi eventi fatali, con acido ibandronico per via endovenosa. Durante la somministrazione endovenosa devono essere facilmente disponibili supporto e monitoraggio medici; se si verifica una reazione anafilattica o un’altra grave reazione allergica, interrompere immediatamente l’iniezione e avviare il trattamento. Usare cautela nei pazienti con ipersensibilità nota ad altri bifosfonati.

Osteonecrosi della mandibola/mascella

L’osteonecrosi della mandibola/mascella è stata segnalata molto raramente dopo la commercializzazione in pazienti che ricevevano Bondronat per indicazioni oncologiche.

• Ritardare l’inizio del trattamento, o di un nuovo ciclo, nei pazienti con lesioni aperte dei tessuti molli della bocca non guarite.
• Prima del trattamento si raccomandano una visita odontoiatrica con odontoiatria preventiva e una valutazione individuale del rapporto beneficio-rischio nei pazienti con fattori di rischio: terapia potente, parenterale e ad alta dose cumulativa contro il riassorbimento osseo; cancro, anemia, coagulopatia, infezione o fumo; corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi o radioterapia della testa e del collo; scarsa igiene orale, malattia parodontale, protesi dentarie mal adattate, malattia dentale o procedure odontoiatriche invasive.
• I pazienti devono mantenere una buona igiene orale, sottoporsi ai controlli odontoiatrici di routine e segnalare sintomi orali come denti mobili, dolore, gonfiore, piaghe che non guariscono o secrezioni. Le procedure odontoiatriche invasive durante il trattamento richiedono un’attenta valutazione e devono essere evitate in prossimità di una somministrazione.
• Se si sviluppa, un dentista o un chirurgo orale esperto nella condizione deve aiutare a pianificarne la gestione e si deve considerare un’interruzione temporanea del trattamento.

Osteonecrosi del condotto uditivo esterno e fratture atipiche

• L’osteonecrosi del condotto uditivo esterno è stata segnalata con i bifosfonati, principalmente dopo terapia a lungo termine; l’uso di steroidi, la chemioterapia, l’infezione e il trauma sono possibili fattori di rischio. Considerarla nei pazienti con sintomi auricolari, comprese le infezioni croniche dell’orecchio.
• Le fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore si verificano dopo trauma minimo o assente, per lo più nel trattamento a lungo termine dell’osteoporosi, e sono spesso bilaterali; il dolore alla coscia o all’inguine può precederle di settimane o mesi. I pazienti devono segnalare dolore alla coscia, all’anca o all’inguine; valutare la presenza di una frattura femorale incompleta, esaminare l’altro femore e considerare la sospensione del bifosfonato in attesa della valutazione. Sono state segnalate anche fratture atipiche di altre ossa lunghe, come l’ulna e la tibia.

Rene, fegato e cuore

• Gli studi clinici non hanno mostrato peggioramento della funzione renale con Bondronat a lungo termine; monitorare la funzione renale, il calcio, il fosfato e il magnesio come clinicamente indicato.
• Non è possibile fornire raccomandazioni sulla dose nell’insufficienza epatica grave, per mancanza di dati clinici.
• Evitare l’iperidratazione nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.

Compresse orali: esofago e stomaco

I bifosfonati orali possono irritare la mucosa del tratto gastrointestinale superiore, per cui le compresse da 150 mg sono usate con cautela nelle malattie attive del tratto gastrointestinale superiore (ad esempio esofago di Barrett, disfagia, altre malattie dell’esofago, gastrite, duodenite o ulcere). Sono state segnalate esofagite, ulcere ed erosioni esofagee, talvolta abbastanza gravi da richiedere il ricovero; il rischio appare maggiore quando non si seguono le istruzioni di somministrazione o il trattamento prosegue dopo la comparsa dei sintomi. I pazienti devono interrompere le compresse e rivolgersi a un medico se sviluppano difficoltà o dolore alla deglutizione, dolore retrosternale, o bruciore di stomaco nuovo o in peggioramento. Sono state segnalate anche ulcere gastriche e duodenali.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non vi sono dati adeguati nelle donne in gravidanza e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva, quindi Bondronat non deve essere usato durante la gravidanza.
• Allattamento: non è noto se l’acido ibandronico passi nel latte umano (sono stati riscontrati livelli bassi nei ratti in allattamento), quindi Bondronat non deve essere usato durante l’allattamento.
• Fertilità: non vi sono dati nell’uomo; la fertilità era ridotta nei ratti, per via orale e a dosi giornaliere elevate per via endovenosa.

Eccipienti e guida

La compressa da 50 mg contiene lattosio (88,1 mg); il concentrato è essenzialmente privo di sodio. Ci si aspetta che Bondronat non abbia alcuna influenza o abbia un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

• Concentrato per infusione: nessuna condizione particolare di conservazione prima della diluizione. Dopo la diluizione, conservare a 2–8 °C e usare immediatamente; se non usata subito, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia stata eseguita in condizioni asettiche controllate e validate. Fornito in un flaconcino di vetro di tipo I da 2 ml con tappo in gomma bromobutilica per confezione.
• Compresse: le compresse di Bondronat 50 mg si conservano nella confezione originale per proteggerle dall’umidità; Bonviva e i generici da 150 mg non richiedono condizioni particolari di conservazione.
• Non è necessaria la catena del freddo per i prodotti non aperti.

5 anni per il concentrato e le compresse. Dopo la diluizione, 24 ore a 2–8 °C.

Solo su prescrizione medica (Rx). Bondronat viene avviato da medici esperti nel trattamento del cancro. Il concentrato viene somministrato mediante infusione endovenosa con supporto medico disponibile, per cui viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra. Le compresse (Bondronat 50 mg; Bonviva e i generici da 150 mg) si assumono a casa e vengono fornite al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.