Ibandroninezuur

Ibandroninezuur is een bisfosfonaat, een stof die specifiek op het bot werkt vanwege de hoge affiniteit voor botmineraal. Door de activiteit van osteoclasten te remmen, vermindert het de overmatige botresorptie bij kwaadaardige aandoeningen, die niet wordt gecompenseerd door nieuwe botvorming, en verlaagt zo skeletcomplicaties en, bij hypercalciëmie bij maligniteit, het serumcalcium.

Werkingsmechanisme

• Gerichte werking op het bot: na opname in de bloedsomloop bindt ibandroninezuur snel aan bot of wordt het met de urine uitgescheiden.
• Remming van osteoclasten: bisfosfonaten remmen de activiteit van osteoclasten, hoewel de SmPC vermeldt dat het precieze mechanisme niet duidelijk is. Bij dieren voorkwam ibandroninezuur botafbraak veroorzaakt door verlies van gonadale functie, retinoïden, tumoren of tumorextracten.
• Opname door osteoclasten en mevalonaatroute: bisfosfonaten komen tijdens de resorptie vrij uit het bot en worden door osteoclasten opgenomen, waar ze de ringstructuren (podosomen) verstoren die de cel aan het bot hechten, zodat deze loslaat. Stikstofhoudende bisfosfonaten zoals ibandroninezuur remmen ook enzymen van de mevalonaatroute (farnesyldifosfaatsynthase), wat de prenylering van kleine GTP-bindende eiwitten zoals Rap1 blokkeert en tot apoptose kan leiden.
• Hypercalciëmie bij maligniteit: de remming van door tumoren veroorzaakte botafbraak blijkt uit een daling van het serumcalcium en van de calciumuitscheiding in de urine.
• Botmineralisatie: bij doses die ver boven de werkzame doses lagen, had ibandroninezuur geen effect op de mineralisatie.

Farmacokinetiek

• Intraveneuze toediening: na een infusie van 2 uur met 2, 4 en 6 mg zijn de farmacokinetische parameters dosisproportioneel.
• Absorptie (oraal): zeer laag, met een biologische beschikbaarheid van ongeveer 0,6%, en verder verminderd door voedsel en door calcium en andere multivalente kationen, vandaar de strikte nuchterheidsregels.
• Distributie: bindt snel aan bot of wordt in de urine uitgescheiden. Het schijnbare terminale distributievolume is ten minste 90 l, en naar schatting bereikt 40–50% van de circulerende dosis het bot. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 87% bij therapeutische concentraties, zodat verdringingsinteracties onwaarschijnlijk zijn.
• Metabolisme: er is geen bewijs dat ibandroninezuur bij dieren of mensen wordt gemetaboliseerd. Het remt de belangrijkste humane hepatische cytochroom P450-enzymen niet.
• Eliminatie: de schijnbare terminale halfwaardetijd is over het algemeen 10–60 uur, afhankelijk van dosis en assay. De vroege plasmaspiegels dalen snel, tot 10% van de piek binnen 3 uur (intraveneus) of 8 uur (oraal). De totale klaring is laag (84–160 ml/min); de renale klaring, ongeveer 60 ml/min bij gezonde postmenopauzale vrouwen, vormt daarvan 50–60% en volgt de creatinineklaring. Er was geen systemische accumulatie bij intraveneuze toediening elke 4 weken gedurende 48 weken.
• Speciale populaties: de farmacokinetiek is vergelijkbaar bij mannen en vrouwen, en er werden geen klinisch relevante verschillen gevonden tussen Aziaten en Kaukasiërs. Bij ernstige nierinsufficiëntie (gemiddelde creatinineklaring 21,2 ml/min) was de dosisgecorrigeerde AUC 110% hoger dan bij gezonde vrijwilligers.

Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie (injectieflacons van 2 mg en 6 mg), bij volwassenen:

• Preventie van skeletgerelateerde voorvallen (pathologische fracturen, botcomplicaties waarvoor radiotherapie of chirurgie nodig is) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.
• Behandeling van tumorgeïnduceerde hypercalciëmie, met of zonder metastasen.

Bondronat filmomhulde tabletten van 50 mg, bij volwassenen:

• Preventie van skeletgerelateerde voorvallen (pathologische fracturen, botcomplicaties waarvoor radiotherapie of chirurgie nodig is) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.

Osteoporose: Bonviva filmomhulde tabletten van 150 mg en nationaal toegelaten generieke middelen van 150 mg

• Behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op fracturen. Een verlaging van het risico op wervelfracturen is aangetoond; de werkzaamheid bij fracturen van de femurhals is niet vastgesteld.

Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie

• Overgevoeligheid voor ibandroninezuur of voor een van de hulpstoffen.
• Hypocalciëmie.

Tabletten (Bondronat 50 mg, Bonviva en generieke middelen van 150 mg)

• Overgevoeligheid voor ibandroninezuur of voor een van de hulpstoffen.
• Hypocalciëmie.
• Afwijkingen van de slokdarm die de lediging van de slokdarm vertragen, zoals stenose of achalasie.
• Onvermogen om ten minste 60 minuten rechtop te staan of te zitten.

De ernstigste reacties zijn anafylactische reactie/shock, atypische femurfracturen, osteonecrose van de kaak en oogontsteking. Wanneer de intraveneuze vorm wordt gebruikt voor tumorgeïnduceerde hypercalciëmie, is een stijging van de lichaamstemperatuur het meest voorkomende effect en een daling van het serumcalcium onder de normale waarde minder frequent; bij preventie van skeletgerelateerde voorvallen komt asthenie het vaakst voor, gevolgd door een stijging van de lichaamstemperatuur en hoofdpijn.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): infectie; bijschildklieraandoening; hypocalciëmie; hoofdpijn, duizeligheid en smaakstoornis; cataract; bundeltakblok; faryngitis; diarree, braken, dyspepsie, gastro-intestinale pijn en tandaandoening; huidaandoening en ecchymose; artrose, myalgie, artralgie, gewrichtsaandoening en botpijn; pyrexie, griepachtige ziekte, perifeer oedeem, asthenie en dorst; verhoogd gamma-GT en verhoogd creatinine.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): cystitis, vaginitis en orale candidiasis; goedaardige huidneoplasma; anemie en bloeddyscrasie; hypofosfatemie; slaapstoornis, angst en affectlabiliteit; cerebrovasculaire aandoening, zenuwwortelletsel, amnesie, migraine, neuralgie, hypertonie, hyperesthesie, circumorale paresthesie en parosmie; doofheid; myocardischemie, cardiovasculaire aandoening en palpitaties; longoedeem en stridor; gastro-enteritis, gastritis, mondulceratie, dysfagie en cheilitis; cholelithiase; huiduitslag en alopecia; urineretentie en niercyste; bekkenpijn; hypothermie; verhoogde alkalische fosfatase en gewichtsverlies; letsel en pijn op de injectieplaats.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): oogontsteking (uveïtis, episcleritis, scleritis); atypische subtrochantere en diafysaire femurfracturen.

Zeer zelden (<1/10.000): overgevoeligheid, bronchospasme, angio-oedeem en anafylactische reactie/shock; stevens-johnsonsyndroom, erythema multiforme en bulleuze dermatitis; osteonecrose van de kaak en van de uitwendige gehoorgang.

Niet bekend: verergering van astma; atypische fracturen van andere lange botten dan het femur.

Anafylactische reacties, waaronder fatale gevallen, zijn gemeld bij intraveneus gebruik. Griepachtige symptomen (koorts, koude rillingen, bot- en spierpijn) verdwenen meestal binnen uren of dagen zonder behandeling. Bij sommige patiënten verdween de oogontsteking pas nadat ibandroninezuur was gestopt.

Orale osteoporosetabletten: bij Bonviva zijn artralgie en griepachtige symptomen de meest voorkomende reacties, doorgaans bij de eerste dosis, van korte duur en licht tot matig; de ernstige zijn die hierboven plus gastro-intestinale irritatie. De Spaanse SmPC van de tabletten van 150 mg noemt als vaak hoofdpijn, oesofagitis, gastritis, reflux, dyspepsie, diarree, buikpijn, misselijkheid, huiduitslag, artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel, spierkrampen en spierstijfheid, en griepachtige ziekte; als soms duizeligheid, oesofagitis met zweren of stenosen, dysfagie, braken, flatulentie, rugpijn, vermoeidheid en hypocalciëmie; en als zelden overgevoeligheidsreacties, duodenitis, angio-oedeem, gezichtsoedeem en urticaria. De tablet van 50 mg heeft een eigen tabel in de SmPC van Bondronat.

• Aminoglycosiden: voorzichtigheid, omdat beide het serumcalcium gedurende langere tijd kunnen verlagen. Er moet ook aandacht worden besteed aan mogelijke gelijktijdige hypomagnesiëmie.
• Metabole interacties worden onwaarschijnlijk geacht: ibandroninezuur remt of induceert de belangrijkste hepatische cytochroom P450-enzymen niet, wordt alleen via de nieren uitgescheiden en ondergaat geen biotransformatie.
• Voedsel, calcium en andere kationen (tabletten): voedsel verlaagt de orale biologische beschikbaarheid, en calciumhoudende producten, waaronder melk, en andere multivalente kationen (aluminium, magnesium, ijzer) verstoren de absorptie. Calciumsupplementen, antacida en andere orale geneesmiddelen die zulke kationen bevatten, verstoren de absorptie waarschijnlijk, dus er wordt geen ander oraal geneesmiddel ingenomen vanaf ten minste 6 uur vóór tot 1 uur na de tablet van 150 mg. Bij de tablet wordt alleen gewoon water ingenomen.
• Niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen (tabletten): voorzichtigheid, omdat zowel zij als orale bisfosfonaten het maag-darmkanaal irriteren.

De behandeling met Bondronat wordt alleen gestart door artsen met ervaring in de behandeling van kanker. Patiënten krijgen de bijsluiter en de patiëntenherinneringskaart.

Bondronat concentraat voor infusie

• Preventie van skeletgerelateerde voorvallen (borstkanker met botmetastasen): 6 mg intraveneus elke 3–4 weken, toegevoegd aan 100 ml isotone natriumchloride of 100 ml 5% dextrose en toegediend als infusie gedurende ten minste 15 minuten. De infusie van 15 minuten geldt alleen voor een normale nierfunctie of lichte nierinsufficiëntie; er zijn geen gegevens voor een creatinineklaring onder 50 ml/min.
• Tumorgeïnduceerde hypercalciëmie: eerst rehydrateren met 0,9% natriumchloride. De dosis hangt af van de ernst en het type tumor: bij de meeste patiënten met ernstige hypercalciëmie is 4 mg een adequate enkele dosis, en bij matige hypercalciëmie (voor albumine gecorrigeerd serumcalcium onder 3 mmol/l) is 2 mg werkzaam. 6 mg bracht geen extra voordeel. Patiënten met osteolytische botmetastasen hebben over het algemeen lagere doses nodig dan patiënten met humorale hypercalciëmie. De dosis wordt toegevoegd aan 500 ml isotone natriumchloride of 5% dextrose en toegediend als infusie gedurende 2 uur. Het serumcalcium keert meestal binnen 7 dagen terug naar normaal; de mediane tijd tot recidief was 18–19 dagen met 2 mg en 4 mg en 26 dagen met 6 mg. Herhaalde behandeling kan worden overwogen bij terugkerende hypercalciëmie of onvoldoende werkzaamheid.
• Methode: alleen intraveneus, voor eenmalig gebruik, heldere oplossing zonder deeltjes. Vermijd intra-arteriële of paraveneuze toediening, die weefselschade kan veroorzaken.

Nierinsufficiëntie (skeletgerelateerde voorvallen, intraveneus)

• Creatinineklaring 50 tot onder 80 ml/min: 6 mg in 100 ml gedurende 15 minuten (geen aanpassing).
• Creatinineklaring 30 tot onder 50 ml/min: 4 mg in 500 ml gedurende 1 uur.
• Creatinineklaring onder 30 ml/min: 2 mg in 500 ml gedurende 1 uur.
• Elke dosis wordt elke 3–4 weken gegeven in 0,9% natriumchloride of 5% glucose. Een infusie van 15 minuten is niet onderzocht bij kankerpatiënten met een creatinineklaring onder 50 ml/min. Leverinsufficiëntie (rubriek 4.4 vermeldt dat er geen klinische gegevens zijn bij ernstige leverinsufficiëntie) en een leeftijd boven 65 jaar vereisen geen aanpassing. De veiligheid en werkzaamheid onder 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Bondronat tabletten van 50 mg

• Dosis: één tablet van 50 mg per dag. Bij matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 tot onder 50 ml/min) één tablet om de dag; bij ernstige insufficiëntie (onder 30 ml/min) één tablet eenmaal per week; geen aanpassing bij lichte insufficiëntie, leverinsufficiëntie of bij ouderen.
• Inname: na een nacht nuchter zijn van ten minste 6 uur en vóór het eerste eten of drinken van de dag; vermijd daarvoor andere geneesmiddelen en supplementen (waaronder calcium) en blijf daarna ten minste 30 minuten nuchter. Slik de tablet heel door met een vol glas (180–240 ml) gewoon water, zittend of staand rechtop, en ga 60 minuten niet liggen. Kauw, zuig of plet de tablet niet, vanwege het risico op orofaryngeale ulceratie. Vermijd water met een hoog calciumgehalte.

Bonviva tabletten van 150 mg (osteoporose)

• Dosis: één tablet van 150 mg eenmaal per maand, bij voorkeur op dezelfde datum, na een nacht nuchter zijn van ten minste 6 uur en 1 uur vóór het eerste eten of drinken (anders dan water) of enig ander oraal geneesmiddel of supplement, waaronder calcium.
• Gemiste dosis: neem één tablet de ochtend nadat men zich de gemiste dosis herinnert, tenzij de volgende dosis binnen 7 dagen aan de beurt is; wacht dan op de volgende dosis. Neem nooit twee tabletten in dezelfde week.
• Overige punten: slik de tablet heel door met 180–240 ml water, rechtop, en ga 1 uur niet liggen. Geef calcium en/of vitamine D als de inname via de voeding ontoereikend is, en beoordeel periodiek opnieuw of behandeling nodig is, met name na 5 of meer jaar. Niet aanbevolen onder een creatinineklaring van 30 ml/min; geen aanpassing in andere gevallen, bij leverinsufficiëntie of bij ouderen. Er is geen relevant gebruik bij kinderen onder 18 jaar.

Hypocalciëmie en mineraalstofwisseling

Hypocalciëmie en andere stoornissen van de bot- en mineraalstofwisseling moeten effectief worden behandeld voordat met de behandeling van gemetastaseerde botziekte wordt begonnen. Een adequate inname van calcium en vitamine D is belangrijk voor alle patiënten, met supplementen als de voeding ontoereikend is. Nierfunctie, serumcalcium, -fosfaat en -magnesium moeten worden gecontroleerd zoals klinisch gepast.

Anafylactische reacties

Anafylactische reactie/shock, waaronder fatale gevallen, is gemeld bij intraveneus ibandroninezuur. Medische ondersteuning en controle moeten tijdens de intraveneuze toediening direct beschikbaar zijn; als zich een anafylactische of andere ernstige allergische reactie voordoet, stop dan onmiddellijk met de injectie en start een behandeling. Wees voorzichtig bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten.

Osteonecrose van de kaak

Osteonecrose van de kaak is na het in de handel brengen zeer zelden gemeld bij patiënten die Bondronat kregen voor oncologische indicaties.

• Stel het begin van de behandeling, of een nieuwe kuur, uit bij patiënten met niet genezen open wondjes van de weke delen in de mond.
• Een tandheelkundig onderzoek met preventieve tandheelkunde en een individuele beoordeling van de voordelen en risico’s worden vóór de behandeling aanbevolen bij patiënten met risicofactoren: krachtige, parenterale botresorptietherapie en therapie met een hoge cumulatieve dosis; kanker, anemie, coagulopathie, infectie of roken; corticosteroïden, chemotherapie, angiogeneseremmers of radiotherapie van hoofd en hals; slechte mondhygiëne, parodontale ziekte, slecht passende gebitsprotheses, tandaandoening of invasieve tandheelkundige ingrepen.
• Patiënten moeten een goede mondhygiëne handhaven, routinematige tandheelkundige controles laten uitvoeren en mondsymptomen melden zoals loszittende tanden, pijn, zwelling, niet-genezende zweren of afscheiding. Invasieve tandheelkundige ingrepen tijdens de behandeling vereisen zorgvuldige overweging en moeten worden vermeden in de buurt van een toediening.
• Als het zich ontwikkelt, moet een tandarts of kaakchirurg met ervaring met de aandoening helpen bij de planning van de behandeling, en moet een tijdelijke onderbreking van de behandeling worden overwogen.

Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang en atypische fracturen

• Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang is gemeld bij bisfosfonaten, voornamelijk na langdurige therapie; gebruik van steroïden, chemotherapie, infectie en trauma zijn mogelijke risicofactoren. Overweeg het bij patiënten met oorklachten, waaronder chronische oorinfecties.
• Atypische subtrochantere en diafysaire femurfracturen treden op na minimaal of geen trauma, meestal bij langdurige osteoporosebehandeling, en zijn vaak bilateraal; pijn in het bovenbeen of de lies kan ze weken tot maanden voorafgaan. Patiënten moeten pijn in het bovenbeen, de heup of de lies melden; onderzoek op een incomplete femurfractuur, onderzoek het andere femur en overweeg het bisfosfonaat te stoppen in afwachting van de beoordeling. Atypische fracturen van andere lange botten, zoals de ulna en de tibia, zijn ook gemeld.

Nier, lever en hart

• Klinische studies toonden geen verslechtering van de nierfunctie bij langdurig gebruik van Bondronat; controleer de nierfunctie, calcium, fosfaat en magnesium zoals klinisch aangewezen.
• Bij ernstige leverinsufficiëntie kunnen geen doseringsaanbevelingen worden gegeven, bij gebrek aan klinische gegevens.
• Vermijd overhydratatie bij patiënten met een risico op hartfalen.

Orale tabletten: slokdarm en maag

Orale bisfosfonaten kunnen het slijmvlies van het bovenste deel van het maag-darmkanaal irriteren, daarom worden de tabletten van 150 mg met voorzichtigheid gebruikt bij actieve aandoeningen van het bovenste deel van het maag-darmkanaal (bijvoorbeeld Barrett-oesofagus, dysfagie, andere slokdarmaandoeningen, gastritis, duodenitis of zweren). Oesofagitis, slokdarmzweren en erosies zijn gemeld, soms zo ernstig dat ziekenhuiszorg nodig was; het risico lijkt hoger wanneer de doseringsinstructies niet worden opgevolgd of de behandeling wordt voortgezet nadat symptomen zijn opgetreden. Patiënten moeten de tabletten stoppen en medisch advies inwinnen als zij moeite of pijn bij het slikken, retrosternale pijn, of nieuwe of verergerende zuurbranden krijgen. Maag- en twaalfvingerigedarmzweren zijn eveneens gemeld.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn geen adequate gegevens bij zwangere vrouwen en dierstudies toonden reproductietoxiciteit, dus Bondronat mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap.
• Borstvoeding: het is niet bekend of ibandroninezuur in de moedermelk terechtkomt (lage waarden werden gevonden bij zogende ratten), dus Bondronat mag niet worden gebruikt tijdens borstvoeding.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij mensen; de vruchtbaarheid was verminderd bij ratten, oraal en bij hoge intraveneuze dagelijkse doses.

Hulpstoffen en rijvaardigheid

De tablet van 50 mg bevat lactose (88,1 mg); het concentraat is in wezen natriumvrij. Bondronat heeft naar verwachting geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.

• Concentraat voor infusie: geen bijzondere bewaarcondities vóór verdunning. Bewaar na verdunning bij 2–8 °C en gebruik onmiddellijk; indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden deze normaal niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C, tenzij de verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden is uitgevoerd. Geleverd als één glazen injectieflacon van type I van 2 ml met een broombutylrubber stop per verpakking.
• Tabletten: Bondronat tabletten van 50 mg worden in de originele verpakking bewaard ter bescherming tegen vocht; Bonviva en de generieke middelen van 150 mg hebben geen bijzondere bewaarcondities nodig.
• Voor de ongeopende producten is geen koude keten nodig.

5 jaar voor het concentraat en de tabletten. Na verdunning 24 uur bij 2–8 °C.

Uitsluitend op recept (Rx). Bondronat wordt gestart door artsen met ervaring in de behandeling van kanker. Het concentraat wordt toegediend als intraveneuze infusie met beschikbare medische ondersteuning en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient. De tabletten (Bondronat 50 mg; Bonviva en de generieke middelen van 150 mg) worden thuis ingenomen en op recept geleverd aan de patiënt of de behandelende kliniek.