Acide ibandronique

L’acide ibandronique est un bisphosphonate, un composé qui agit spécifiquement sur l’os en raison de sa forte affinité pour le minéral osseux. En inhibant l’activité des ostéoclastes, il réduit la résorption osseuse excessive de la maladie maligne, qui n’est pas compensée par une nouvelle formation osseuse, et diminue ainsi les complications osseuses et, dans l’hypercalcémie des affections malignes, le calcium sérique.

Mécanisme d’action

• Ciblage de l’os : après son entrée dans la circulation, l’acide ibandronique se lie rapidement à l’os ou est excrété dans l’urine.
• Inhibition des ostéoclastes : les bisphosphonates inhibent l’activité des ostéoclastes, bien que le RCP note que le mécanisme précis n’est pas clair. Chez l’animal, l’acide ibandronique a empêché la destruction osseuse provoquée par la perte de la fonction gonadique, les rétinoïdes, les tumeurs ou les extraits de tumeurs.
• Captation par les ostéoclastes et voie du mévalonate : les bisphosphonates sont libérés de l’os pendant la résorption et captés par les ostéoclastes, où ils perturbent les structures annulaires (podosomes) qui fixent la cellule à l’os, de sorte qu’elle se détache. Les bisphosphonates azotés comme l’acide ibandronique inhibent aussi des enzymes de la voie du mévalonate (farnésyl diphosphate synthase), ce qui bloque la prénylation de petites protéines liant le GTP telles que Rap1 et peut conduire à l’apoptose.
• Hypercalcémie des affections malignes : l’inhibition de la destruction osseuse d’origine tumorale se traduit par une baisse du calcium sérique et de l’excrétion urinaire de calcium.
• Minéralisation osseuse : à des doses très supérieures aux doses efficaces, l’acide ibandronique n’a eu aucun effet sur la minéralisation.

Pharmacocinétique

• Administration intraveineuse : après une perfusion de 2 heures de 2, 4 et 6 mg, les paramètres pharmacocinétiques sont proportionnels à la dose.
• Absorption (voie orale) : très faible, avec une biodisponibilité d’environ 0,6 %, et encore réduite par les aliments, le calcium et d’autres cations multivalents, d’où les règles strictes de jeûne.
• Distribution : se lie rapidement à l’os ou est excrété dans l’urine. Le volume de distribution terminal apparent est d’au moins 90 l, et on estime que 40–50 % de la dose circulante atteint l’os. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 87 % aux concentrations thérapeutiques, de sorte que les interactions par déplacement sont improbables.
• Métabolisme : rien n’indique que l’acide ibandronique soit métabolisé chez l’animal ou chez l’homme. Il n’inhibe pas les principales enzymes du cytochrome P450 hépatique humain.
• Élimination : la demi-vie terminale apparente est généralement de 10–60 heures, selon la dose et la méthode de dosage. Les concentrations plasmatiques précoces diminuent rapidement, jusqu’à 10 % du pic en 3 heures (voie intraveineuse) ou 8 heures (voie orale). La clairance totale est faible (84–160 ml/min) ; la clairance rénale, d’environ 60 ml/min chez les femmes ménopausées en bonne santé, en représente 50–60 % et suit la clairance de la créatinine. Il n’y a pas eu d’accumulation systémique avec une administration intraveineuse toutes les 4 semaines pendant 48 semaines.
• Populations particulières : la pharmacocinétique est similaire chez les hommes et les femmes, et aucune différence cliniquement pertinente n’a été trouvée entre les Asiatiques et les Caucasiens. Dans l’insuffisance rénale sévère (clairance moyenne de la créatinine de 21,2 ml/min), l’ASC ajustée à la dose a augmenté de 110 % par rapport aux volontaires sains.

Bondronat solution à diluer pour perfusion (flacons de 2 mg et 6 mg), chez l’adulte :

• Prévention des événements osseux (fractures pathologiques, complications osseuses nécessitant une radiothérapie ou une chirurgie) chez les patients atteints d’un cancer du sein avec métastases osseuses.
• Traitement de l’hypercalcémie d’origine tumorale, avec ou sans métastases.

Bondronat 50 mg comprimés pelliculés, chez l’adulte :

• Prévention des événements osseux (fractures pathologiques, complications osseuses nécessitant une radiothérapie ou une chirurgie) chez les patients atteints d’un cancer du sein avec métastases osseuses.

Ostéoporose : Bonviva 150 mg comprimés pelliculés et génériques de 150 mg autorisés au niveau national

• Traitement de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées présentant un risque accru de fracture. Une réduction du risque de fractures vertébrales a été démontrée ; l’efficacité sur les fractures du col du fémur n’a pas été établie.

Bondronat solution à diluer pour perfusion

• Hypersensibilité à l’acide ibandronique ou à l’un des excipients.
• Hypocalcémie.

Comprimés (Bondronat 50 mg, Bonviva et génériques de 150 mg)

• Hypersensibilité à l’acide ibandronique ou à l’un des excipients.
• Hypocalcémie.
• Anomalies de l’œsophage retardant la vidange œsophagienne, telles qu’une sténose ou une achalasie.
• Incapacité à rester debout ou assis en position verticale pendant au moins 60 minutes.

Les réactions les plus graves sont la réaction/le choc anaphylactique, les fractures fémorales atypiques, l’ostéonécrose de la mâchoire et l’inflammation oculaire. Lorsque la forme intraveineuse est utilisée dans l’hypercalcémie d’origine tumorale, une élévation de la température corporelle est l’effet le plus fréquent et une baisse du calcium sérique en dessous de la normale est moins fréquente ; dans la prévention des événements osseux, l’asthénie est la plus fréquente, suivie d’une élévation de la température corporelle et de céphalées.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection ; trouble parathyroïdien ; hypocalcémie ; céphalées, sensations vertigineuses et troubles du goût ; cataracte ; bloc de branche ; pharyngite ; diarrhée, vomissements, dyspepsie, douleur gastro-intestinale et trouble dentaire ; trouble cutané et ecchymose ; arthrose, myalgie, arthralgie, trouble articulaire et douleur osseuse ; fièvre, syndrome pseudo-grippal, œdème périphérique, asthénie et soif ; élévation des gamma-GT et de la créatinine.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : cystite, vaginite et candidose buccale ; néoplasme cutané bénin ; anémie et dyscrasie sanguine ; hypophosphatémie ; trouble du sommeil, anxiété et labilité affective ; trouble cérébrovasculaire, lésion d’une racine nerveuse, amnésie, migraine, névralgie, hypertonie, hyperesthésie, paresthésie péribuccale et parosmie ; surdité ; ischémie myocardique, trouble cardiovasculaire et palpitations ; œdème pulmonaire et stridor ; gastro-entérite, gastrite, ulcération buccale, dysphagie et chéilite ; cholélithiase ; éruption cutanée et alopécie ; rétention urinaire et kyste rénal ; douleur pelvienne ; hypothermie ; élévation de la phosphatase alcaline et perte de poids ; lésion et douleur au site d’injection.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : inflammation oculaire (uvéite, épisclérite, sclérite) ; fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires.

Très rares (<1/10 000) : hypersensibilité, bronchospasme, angio-œdème et réaction/choc anaphylactique ; syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe et dermatite bulleuse ; ostéonécrose de la mâchoire et du conduit auditif externe.

Fréquence indéterminée : exacerbation de l’asthme ; fractures atypiques d’os longs autres que le fémur.

Des réactions anaphylactiques, y compris d’issue fatale, ont été rapportées avec l’utilisation intraveineuse. Les symptômes pseudo-grippaux (fièvre, frissons, douleurs osseuses et musculaires) se sont généralement résolus en quelques heures ou jours sans traitement. Chez certains patients, l’inflammation oculaire ne s’est résolue qu’après l’arrêt de l’acide ibandronique.

Comprimés oraux pour l’ostéoporose : avec Bonviva, les réactions les plus fréquentes sont l’arthralgie et les symptômes pseudo-grippaux, typiquement à la première dose, de courte durée et d’intensité légère à modérée ; les réactions graves sont celles citées ci-dessus ainsi que l’irritation gastro-intestinale. Le RCP espagnol des comprimés à 150 mg cite comme fréquents les céphalées, l’œsophagite, la gastrite, le reflux, la dyspepsie, la diarrhée, les douleurs abdominales, les nausées, l’éruption cutanée, l’arthralgie, la myalgie, les douleurs musculosquelettiques, les crampes et la raideur musculaires, et le syndrome pseudo-grippal ; comme peu fréquents les sensations vertigineuses, l’œsophagite avec ulcères ou sténoses, la dysphagie, les vomissements, les flatulences, les dorsalgies, la fatigue et l’hypocalcémie ; et comme rares les réactions d’hypersensibilité, la duodénite, l’angio-œdème, l’œdème du visage et l’urticaire. Le comprimé de 50 mg dispose de son propre tableau dans le RCP de Bondronat.

• Aminosides : prudence, car les deux peuvent abaisser le calcium sérique pendant de longues périodes. Il convient aussi de rester attentif à une éventuelle hypomagnésémie simultanée.
• Les interactions métaboliques sont considérées comme improbables : l’acide ibandronique n’inhibe ni n’induit les principales enzymes du cytochrome P450 hépatique, est éliminé uniquement par excrétion rénale et ne subit pas de biotransformation.
• Aliments, calcium et autres cations (comprimés) : les aliments diminuent la biodisponibilité orale, et les produits contenant du calcium, y compris le lait, ainsi que d’autres cations multivalents (aluminium, magnésium, fer) interfèrent avec l’absorption. Les suppléments de calcium, les antiacides et d’autres médicaments oraux contenant de tels cations risquent d’interférer, de sorte qu’aucun autre médicament oral n’est pris de 6 heures au moins avant à 1 heure après le comprimé de 150 mg. Seule de l’eau plate est prise avec le comprimé.
• Anti-inflammatoires non stéroïdiens (comprimés) : prudence, car ces médicaments comme les bisphosphonates oraux irritent le tractus gastro-intestinal.

Le traitement par Bondronat est instauré uniquement par des médecins expérimentés dans le traitement du cancer. Les patients reçoivent la notice et la carte de rappel du patient.

Bondronat solution à diluer pour perfusion

• Prévention des événements osseux (cancer du sein avec métastases osseuses) : 6 mg par voie intraveineuse toutes les 3–4 semaines, ajoutés à 100 ml de chlorure de sodium isotonique ou à 100 ml de dextrose à 5 % et perfusés pendant au moins 15 minutes. La perfusion de 15 minutes ne concerne que la fonction rénale normale ou l’insuffisance rénale légère ; il n’existe aucune donnée pour une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min.
• Hypercalcémie d’origine tumorale : réhydrater d’abord avec du chlorure de sodium à 0,9 %. La dose dépend de la sévérité et du type de tumeur : chez la plupart des patients atteints d’hypercalcémie sévère, 4 mg est une dose unique adéquate, et dans l’hypercalcémie modérée (calcium sérique corrigé de l’albumine inférieur à 3 mmol/l) 2 mg est efficace. 6 mg n’a apporté aucun bénéfice supplémentaire. Les patients présentant des métastases osseuses ostéolytiques ont généralement besoin de doses plus faibles que ceux atteints d’hypercalcémie humorale. La dose est ajoutée à 500 ml de chlorure de sodium isotonique ou de dextrose à 5 % et perfusée pendant 2 heures. Le calcium sérique revient généralement à la normale en 7 jours ; le délai médian de rechute a été de 18–19 jours avec 2 mg et 4 mg et de 26 jours avec 6 mg. Un nouveau traitement peut être envisagé en cas d’hypercalcémie récidivante ou d’efficacité insuffisante.
• Méthode : voie intraveineuse uniquement, usage unique, solution limpide sans particules. Éviter l’administration intra-artérielle ou paraveineuse, qui pourrait endommager les tissus.

Insuffisance rénale (événements osseux, voie intraveineuse)

• Clairance de la créatinine de 50 à moins de 80 ml/min : 6 mg dans 100 ml en 15 minutes (pas d’ajustement).
• Clairance de la créatinine de 30 à moins de 50 ml/min : 4 mg dans 500 ml en 1 heure.
• Clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min : 2 mg dans 500 ml en 1 heure.
• Chaque dose est administrée toutes les 3–4 semaines dans du chlorure de sodium à 0,9 % ou du glucose à 5 %. Une perfusion de 15 minutes n’a pas été étudiée chez les patients cancéreux ayant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min. L’insuffisance hépatique (la rubrique 4.4 indique qu’il n’existe pas de données cliniques dans l’insuffisance hépatique sévère) et l’âge supérieur à 65 ans ne nécessitent pas d’ajustement. La sécurité et l’efficacité avant 18 ans n’ont pas été établies.

Bondronat 50 mg comprimés

• Dose : un comprimé de 50 mg par jour. Dans l’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à moins de 50 ml/min), un comprimé un jour sur deux ; dans l’insuffisance sévère (inférieure à 30 ml/min), un comprimé une fois par semaine ; pas d’ajustement dans l’insuffisance légère, l’insuffisance hépatique ou chez le sujet âgé.
• Mode de prise : après un jeûne nocturne d’au moins 6 heures et avant le premier aliment ou la première boisson de la journée ; éviter auparavant d’autres médicaments et suppléments (y compris le calcium) et rester à jeun pendant au moins 30 minutes après. Avaler entier avec un grand verre (180–240 ml) d’eau plate, en position assise ou debout, et ne pas s’allonger pendant 60 minutes. Ne pas croquer, sucer ni écraser le comprimé, en raison du risque d’ulcération oropharyngée. Éviter l’eau à forte teneur en calcium.

Bonviva 150 mg comprimés (ostéoporose)

• Dose : un comprimé de 150 mg une fois par mois, de préférence à la même date, après un jeûne nocturne d’au moins 6 heures et 1 heure avant le premier aliment ou la première boisson (autre que l’eau) ou tout autre médicament ou supplément oral, y compris le calcium.
• Dose oubliée : prendre un comprimé le matin suivant l’oubli, sauf si la prochaine dose est prévue dans les 7 jours ; dans ce cas, attendre la prochaine dose. Ne jamais prendre deux comprimés la même semaine.
• Autres points : avaler entier avec 180–240 ml d’eau, en position verticale, et ne pas s’allonger pendant 1 heure. Donner du calcium et/ou de la vitamine D si l’apport alimentaire est insuffisant, et réévaluer périodiquement la nécessité du traitement, en particulier après 5 ans ou plus. Non recommandé en dessous d’une clairance de la créatinine de 30 ml/min ; pas d’ajustement dans les autres cas, dans l’insuffisance hépatique ou chez le sujet âgé. Il n’y a pas d’utilisation pertinente chez les enfants de moins de 18 ans.

Hypocalcémie et métabolisme minéral

L’hypocalcémie et les autres troubles du métabolisme osseux et minéral doivent être traités efficacement avant de débuter le traitement d’une atteinte osseuse métastatique. Un apport suffisant en calcium et en vitamine D est important pour tous les patients, avec des suppléments si l’alimentation est insuffisante. La fonction rénale, le calcium, le phosphate et le magnésium sériques doivent être surveillés selon les besoins cliniques.

Réactions anaphylactiques

Des réactions/chocs anaphylactiques, y compris d’issue fatale, ont été rapportés avec l’acide ibandronique intraveineux. Un soutien et une surveillance médicaux doivent être facilement disponibles pendant l’administration intraveineuse ; en cas de réaction anaphylactique ou d’une autre réaction allergique sévère, arrêter immédiatement l’injection et instaurer un traitement. Utiliser avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité connue à d’autres bisphosphonates.

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée très rarement après la commercialisation chez des patients recevant Bondronat pour des indications oncologiques.

• Retarder le début du traitement, ou d’une nouvelle cure, chez les patients présentant des lésions ouvertes des tissus mous de la bouche non cicatrisées.
• Un examen dentaire avec soins dentaires préventifs et une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque sont recommandés avant le traitement chez les patients présentant des facteurs de risque : traitement puissant, parentéral et à forte dose cumulée de la résorption osseuse ; cancer, anémie, coagulopathie, infection ou tabagisme ; corticoïdes, chimiothérapie, inhibiteurs de l’angiogenèse ou radiothérapie de la tête et du cou ; mauvaise hygiène bucco-dentaire, maladie parodontale, prothèses dentaires mal adaptées, maladie dentaire ou actes dentaires invasifs.
• Les patients doivent maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, se rendre aux contrôles dentaires de routine et signaler les symptômes buccaux tels que dents mobiles, douleur, gonflement, plaies qui ne cicatrisent pas ou écoulement. Les actes dentaires invasifs pendant le traitement nécessitent une réflexion attentive et doivent être évités à proximité d’une administration.
• Si elle se développe, un dentiste ou un chirurgien buccal expérimenté dans cette affection doit aider à planifier la prise en charge, et une interruption temporaire du traitement doit être envisagée.

Ostéonécrose du conduit auditif externe et fractures atypiques

• Une ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, principalement après un traitement prolongé ; l’utilisation de corticoïdes, la chimiothérapie, l’infection et un traumatisme sont des facteurs de risque possibles. L’envisager chez les patients présentant des symptômes auriculaires, y compris des infections chroniques de l’oreille.
• Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires surviennent après un traumatisme minime ou nul, le plus souvent lors d’un traitement prolongé de l’ostéoporose, et sont souvent bilatérales ; une douleur à la cuisse ou à l’aine peut les précéder de plusieurs semaines à plusieurs mois. Les patients doivent signaler toute douleur à la cuisse, à la hanche ou à l’aine ; rechercher une fracture fémorale incomplète, examiner l’autre fémur et envisager l’arrêt du bisphosphonate dans l’attente de l’évaluation. Des fractures atypiques d’autres os longs, tels que le cubitus et le tibia, ont également été rapportées.

Rein, foie et cœur

• Les études cliniques n’ont montré aucune détérioration de la fonction rénale avec Bondronat à long terme ; surveiller la fonction rénale, le calcium, le phosphate et le magnésium selon les indications cliniques.
• Aucune recommandation posologique ne peut être donnée dans l’insuffisance hépatique sévère, faute de données cliniques.
• Éviter l’hyperhydratation chez les patients à risque d’insuffisance cardiaque.

Comprimés oraux : œsophage et estomac

Les bisphosphonates oraux peuvent irriter la muqueuse du tractus gastro-intestinal supérieur ; les comprimés de 150 mg sont donc utilisés avec prudence en cas de maladie active du tractus gastro-intestinal supérieur (par exemple œsophage de Barrett, dysphagie, autre maladie de l’œsophage, gastrite, duodénite ou ulcères). Des œsophagites, des ulcères et des érosions de l’œsophage ont été rapportés, parfois suffisamment sévères pour nécessiter une hospitalisation ; le risque semble plus élevé lorsque les instructions de dosage ne sont pas respectées ou que le traitement est poursuivi après l’apparition de symptômes. Les patients doivent arrêter les comprimés et demander un avis médical s’ils présentent une difficulté ou une douleur à la déglutition, une douleur rétrosternale, ou des brûlures d’estomac nouvelles ou qui s’aggravent. Des ulcères gastriques et duodénaux ont également été rapportés.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe pas de données adéquates chez la femme enceinte et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction ; Bondronat ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse.
• Allaitement : on ne sait pas si l’acide ibandronique passe dans le lait maternel (de faibles taux ont été trouvés chez la ratte allaitante) ; Bondronat ne doit donc pas être utilisé pendant l’allaitement.
• Fertilité : il n’existe pas de données chez l’homme ; la fertilité était réduite chez le rat, par voie orale et à fortes doses quotidiennes intraveineuses.

Excipients et conduite

Le comprimé de 50 mg contient du lactose (88,1 mg) ; la solution à diluer est essentiellement sans sodium. Bondronat devrait n’avoir aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

• Solution à diluer pour perfusion : pas de précautions particulières de conservation avant dilution. Après dilution, conserver à 2–8 °C et utiliser immédiatement ; si elle n’est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne dépasseraient normalement pas 24 heures à 2–8 °C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Présentée en un flacon en verre de type I de 2 ml avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle par boîte.
• Comprimés : les comprimés de Bondronat 50 mg sont conservés dans l’emballage d’origine pour les protéger de l’humidité ; Bonviva et les génériques de 150 mg ne nécessitent aucune condition particulière de conservation.
• Aucune chaîne du froid n’est nécessaire pour les produits non ouverts.

5 ans pour la solution à diluer et les comprimés. Après dilution, 24 heures à 2–8 °C.

Sur prescription médicale uniquement (Rx). Bondronat est instauré par des médecins expérimentés dans le traitement du cancer. La solution à diluer est administrée par perfusion intraveineuse avec un soutien médical disponible ; elle est donc livrée à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre. Les comprimés (Bondronat 50 mg ; Bonviva et les génériques de 150 mg) sont pris à domicile et fournis au patient ou à la clinique qui le traite, sur prescription.