Ácido ibandrónico

El ácido ibandrónico es un bisfosfonato, un compuesto que actúa de forma específica sobre el hueso por su elevada afinidad por el mineral óseo. Al inhibir la actividad de los osteoclastos, reduce la resorción ósea excesiva de la enfermedad maligna, que no está compensada por la formación de hueso nuevo, y de este modo disminuye las complicaciones óseas y, en la hipercalcemia maligna, el calcio sérico.

Mecanismo de acción

• Dirección al hueso: tras entrar en la circulación, el ácido ibandrónico se une rápidamente al hueso o se excreta en la orina.
• Inhibición de los osteoclastos: los bisfosfonatos inhiben la actividad de los osteoclastos, aunque la ficha técnica señala que el mecanismo preciso no está claro. En animales, el ácido ibandrónico evitó la destrucción ósea causada por la pérdida de la función gonadal, los retinoides, los tumores o los extractos de tumores.
• Captación por los osteoclastos y vía del mevalonato: los bisfosfonatos se liberan del hueso durante la resorción y son captados por los osteoclastos, donde alteran las estructuras en anillo (podosomas) que fijan la célula al hueso, de modo que esta se desprende. Los bisfosfonatos nitrogenados como el ácido ibandrónico inhiben además enzimas de la vía del mevalonato (farnesil difosfato sintasa), lo que bloquea la prenilación de pequeñas proteínas de unión a GTP como Rap1 y puede conducir a la apoptosis.
• Hipercalcemia maligna: la inhibición de la destrucción ósea inducida por el tumor se manifiesta como un descenso del calcio sérico y de la excreción urinaria de calcio.
• Mineralización ósea: a dosis muy superiores a las eficaces, el ácido ibandrónico no tuvo efecto sobre la mineralización.

Farmacocinética

• Administración intravenosa: tras una perfusión de 2 horas de 2, 4 y 6 mg, los parámetros farmacocinéticos son proporcionales a la dosis.
• Absorción (oral): muy baja, con una biodisponibilidad de alrededor del 0,6 %, y reducida aún más por los alimentos y por el calcio y otros cationes multivalentes, de ahí las estrictas normas de ayuno.
• Distribución: se une rápidamente al hueso o se excreta en la orina. El volumen de distribución terminal aparente es de al menos 90 l, y se calcula que el 40–50 % de la dosis circulante llega al hueso. La unión a proteínas plasmáticas es de alrededor del 87 % a concentraciones terapéuticas, por lo que son improbables las interacciones por desplazamiento.
• Metabolismo: no hay pruebas de que el ácido ibandrónico se metabolice en animales ni en humanos. No inhibe las principales enzimas hepáticas humanas del citocromo P450.
• Eliminación: la semivida terminal aparente es en general de 10–60 horas, según la dosis y el método de ensayo. Las concentraciones plasmáticas iniciales descienden rápidamente, hasta el 10 % del máximo en 3 horas (intravenoso) u 8 horas (oral). El aclaramiento total es bajo (84–160 ml/min); el aclaramiento renal, de unos 60 ml/min en mujeres posmenopáusicas sanas, representa el 50–60 % del mismo y sigue el aclaramiento de creatinina. No hubo acumulación sistémica con la administración intravenosa cada 4 semanas durante 48 semanas.
• Poblaciones especiales: la farmacocinética es similar en hombres y mujeres, y no se encontraron diferencias clínicamente relevantes entre asiáticos y caucásicos. En la insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina medio de 21,2 ml/min) el AUC ajustado a la dosis aumentó un 110 % en comparación con voluntarios sanos.

Bondronat concentrado para solución para perfusión (viales de 2 mg y 6 mg), en adultos:

• Prevención de acontecimientos óseos (fracturas patológicas, complicaciones óseas que requieran radioterapia o cirugía) en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas.
• Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumores, con o sin metástasis.

Bondronat 50 mg comprimidos recubiertos con película, en adultos:

• Prevención de acontecimientos óseos (fracturas patológicas, complicaciones óseas que requieran radioterapia o cirugía) en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas.

Osteoporosis: Bonviva 150 mg comprimidos recubiertos con película y genéricos de 150 mg autorizados a nivel nacional

• Tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con riesgo aumentado de fractura. Se ha demostrado una reducción del riesgo de fracturas vertebrales; no se ha establecido la eficacia en las fracturas de cuello de fémur.

Bondronat concentrado para solución para perfusión

• Hipersensibilidad al ácido ibandrónico o a alguno de los excipientes.
• Hipocalcemia.

Comprimidos (Bondronat 50 mg, Bonviva y genéricos de 150 mg)

• Hipersensibilidad al ácido ibandrónico o a alguno de los excipientes.
• Hipocalcemia.
• Anomalías del esófago que retrasan el vaciamiento esofágico, como estenosis o acalasia.
• Incapacidad para permanecer de pie o sentado en posición erguida durante al menos 60 minutos.

Las reacciones más graves son la reacción/shock anafiláctico, las fracturas femorales atípicas, la osteonecrosis mandibular y la inflamación ocular. Cuando la forma intravenosa se utiliza para la hipercalcemia inducida por tumores, el aumento de la temperatura corporal es el efecto más frecuente y el descenso del calcio sérico por debajo de lo normal es menos frecuente; en la prevención de acontecimientos óseos, la astenia es lo más frecuente, seguida del aumento de la temperatura corporal y la cefalea.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección; trastorno paratiroideo; hipocalcemia; cefalea, mareo y alteración del gusto; cataratas; bloqueo de rama; faringitis; diarrea, vómitos, dispepsia, dolor gastrointestinal y trastorno dental; trastorno cutáneo y equimosis; osteoartritis, mialgia, artralgia, trastorno articular y dolor óseo; pirexia, enfermedad de tipo gripal, edema periférico, astenia y sed; gamma-GT y creatinina elevadas.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): cistitis, vaginitis y candidiasis oral; neoplasia cutánea benigna; anemia y discrasia sanguínea; hipofosfatemia; trastorno del sueño, ansiedad y labilidad afectiva; trastorno cerebrovascular, lesión de raíz nerviosa, amnesia, migraña, neuralgia, hipertonía, hiperestesia, parestesia circumoral y parosmia; sordera; isquemia miocárdica, trastorno cardiovascular y palpitaciones; edema pulmonar y estridor; gastroenteritis, gastritis, úlcera bucal, disfagia y queilitis; colelitiasis; erupción cutánea y alopecia; retención urinaria y quiste renal; dolor pélvico; hipotermia; fosfatasa alcalina elevada y pérdida de peso; lesión y dolor en el lugar de inyección.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): inflamación ocular (uveítis, epiescleritis, escleritis); fracturas femorales subtrocantéreas y diafisarias atípicas.

Muy raros (<1/10.000): hipersensibilidad, broncoespasmo, angioedema y reacción/shock anafiláctico; síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme y dermatitis ampollosa; osteonecrosis mandibular y del conducto auditivo externo.

Frecuencia no conocida: exacerbación del asma; fracturas atípicas de huesos largos distintos del fémur.

Se han notificado reacciones anafilácticas, incluidos casos mortales, con el uso intravenoso. Los síntomas gripales (fiebre, escalofríos, dolor óseo y muscular) se resolvieron por lo general en horas o días sin tratamiento. En algunos pacientes la inflamación ocular no se resolvió hasta que se suspendió el ácido ibandrónico.

Comprimidos orales para la osteoporosis: con Bonviva las reacciones más frecuentes son la artralgia y los síntomas de tipo gripal, típicamente con la primera dosis, de corta duración y de intensidad leve a moderada; las graves son las indicadas anteriormente más la irritación gastrointestinal. La ficha técnica española de los comprimidos de 150 mg enumera como frecuentes cefalea, esofagitis, gastritis, reflujo, dispepsia, diarrea, dolor abdominal, náuseas, erupción cutánea, artralgia, mialgia, dolor musculoesquelético, calambres y rigidez musculares, y enfermedad de tipo gripal; como poco frecuentes mareo, esofagitis con úlceras o estenosis, disfagia, vómitos, flatulencia, dolor de espalda, fatiga e hipocalcemia; y como raras reacciones de hipersensibilidad, duodenitis, angioedema, edema facial y urticaria. El comprimido de 50 mg tiene su propia tabla en la ficha técnica de Bondronat.

• Aminoglucósidos: precaución, porque ambos pueden reducir el calcio sérico durante periodos prolongados. También debe prestarse atención a una posible hipomagnesemia simultánea.
• Las interacciones metabólicas se consideran improbables: el ácido ibandrónico no inhibe ni induce las principales enzimas hepáticas del citocromo P450, se elimina únicamente por excreción renal y no sufre biotransformación.
• Alimentos, calcio y otros cationes (comprimidos): los alimentos reducen la biodisponibilidad oral, y los productos que contienen calcio, incluida la leche, y otros cationes multivalentes (aluminio, magnesio, hierro) interfieren con la absorción. Es probable que los suplementos de calcio, los antiácidos y otros medicamentos orales que contienen dichos cationes interfieran, por lo que no se toma ningún otro medicamento oral desde al menos 6 horas antes hasta 1 hora después del comprimido de 150 mg. Con el comprimido solo se toma agua sin más.
• Antiinflamatorios no esteroideos (comprimidos): precaución, porque tanto ellos como los bisfosfonatos orales irritan el tubo digestivo.

El tratamiento con Bondronat solo lo inician médicos con experiencia en el tratamiento del cáncer. A los pacientes se les entregan el prospecto y la tarjeta recordatoria del paciente.

Concentrado de Bondronat para perfusión

• Prevención de acontecimientos óseos (cáncer de mama con metástasis óseas): 6 mg por vía intravenosa cada 3–4 semanas, añadidos a 100 ml de cloruro de sodio isotónico o a 100 ml de dextrosa al 5 % e infundidos durante al menos 15 minutos. La perfusión de 15 minutos es solo para la función renal normal o la insuficiencia renal leve; no hay datos para un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min.
• Hipercalcemia inducida por tumores: rehidratar primero con cloruro de sodio al 0,9 %. La dosis depende de la gravedad y del tipo de tumor: en la mayoría de los pacientes con hipercalcemia grave, 4 mg es una dosis única adecuada, y en la hipercalcemia moderada (calcio sérico corregido por albúmina inferior a 3 mmol/l) 2 mg es eficaz. 6 mg no aportó ningún beneficio adicional. Los pacientes con metástasis óseas osteolíticas necesitan en general dosis más bajas que los que tienen hipercalcemia humoral. La dosis se añade a 500 ml de cloruro de sodio isotónico o de dextrosa al 5 % y se infunde durante 2 horas. El calcio sérico suele volver a la normalidad en 7 días; la mediana del tiempo hasta la recaída fue de 18–19 días con 2 mg y 4 mg y de 26 días con 6 mg. Puede considerarse repetir el tratamiento en caso de hipercalcemia recurrente o eficacia insuficiente.
• Método: solo por vía intravenosa, de un solo uso, solución transparente sin partículas. Debe evitarse la administración intraarterial o paravenosa, que podría dañar los tejidos.

Insuficiencia renal (acontecimientos óseos, vía intravenosa)

• Aclaramiento de creatinina de 50 a menos de 80 ml/min: 6 mg en 100 ml durante 15 minutos (sin ajuste).
• Aclaramiento de creatinina de 30 a menos de 50 ml/min: 4 mg en 500 ml durante 1 hora.
• Aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min: 2 mg en 500 ml durante 1 hora.
• Cada dosis se administra cada 3–4 semanas en cloruro de sodio al 0,9 % o glucosa al 5 %. No se ha estudiado una perfusión de 15 minutos en pacientes con cáncer con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min. La insuficiencia hepática (la sección 4.4 indica que no hay datos clínicos en la insuficiencia hepática grave) y la edad superior a 65 años no requieren ajuste. No se han establecido la seguridad ni la eficacia por debajo de los 18 años.

Comprimidos de Bondronat 50 mg

• Dosis: un comprimido de 50 mg al día. En la insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a menos de 50 ml/min) un comprimido cada dos días; en la insuficiencia grave (inferior a 30 ml/min) un comprimido una vez a la semana; sin ajuste en la insuficiencia leve, la insuficiencia hepática ni en los ancianos.
• Cómo tomarlo: tras un ayuno nocturno de al menos 6 horas y antes del primer alimento o bebida del día; evitar antes otros medicamentos y suplementos (incluido el calcio) y mantener el ayuno durante al menos 30 minutos después. Tragar entero con un vaso lleno (180–240 ml) de agua sin más, sentado o de pie en posición erguida, y no acostarse durante 60 minutos. No masticar, chupar ni triturar el comprimido, por el riesgo de ulceración orofaríngea. Evitar el agua con un alto contenido de calcio.

Comprimidos de Bonviva 150 mg (osteoporosis)

• Dosis: un comprimido de 150 mg una vez al mes, preferiblemente en la misma fecha, tras un ayuno nocturno de al menos 6 horas y 1 hora antes del primer alimento o bebida (distinta del agua) o de cualquier otro medicamento oral o suplemento, incluido el calcio.
• Dosis olvidada: tomar un comprimido la mañana siguiente a recordarlo, salvo que la siguiente dosis corresponda en los 7 días siguientes; en ese caso, esperar a la siguiente dosis. No tomar nunca dos comprimidos en la misma semana.
• Otros puntos: tragar entero con 180–240 ml de agua, en posición erguida, y no acostarse durante 1 hora. Administrar calcio y/o vitamina D si la ingesta con la dieta es insuficiente y reevaluar periódicamente la necesidad del tratamiento, en particular tras 5 o más años. No se recomienda con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min; sin ajuste en los demás casos, en la insuficiencia hepática ni en los ancianos. No existe un uso relevante en niños menores de 18 años.

Hipocalcemia y metabolismo mineral

La hipocalcemia y otras alteraciones del metabolismo óseo y mineral deben tratarse eficazmente antes de iniciar el tratamiento de la enfermedad ósea metastásica. Es importante una ingesta adecuada de calcio y vitamina D en todos los pacientes, con suplementos si la dieta es insuficiente. Deben vigilarse la función renal y el calcio, el fosfato y el magnesio séricos según proceda clínicamente.

Reacciones anafilácticas

Se han notificado reacciones/shock anafiláctico, incluidos casos mortales, con el ácido ibandrónico intravenoso. Durante la administración intravenosa debe disponerse fácilmente de apoyo y vigilancia médicos; si se produce una reacción anafiláctica u otra reacción alérgica grave, debe interrumpirse inmediatamente la inyección e iniciarse el tratamiento. Debe tenerse precaución en pacientes con hipersensibilidad conocida a otros bisfosfonatos.

Osteonecrosis mandibular

Tras la comercialización se ha notificado osteonecrosis mandibular muy raramente en pacientes que recibían Bondronat por indicaciones oncológicas.

• Retrasar el inicio del tratamiento, o de un nuevo ciclo, en pacientes con lesiones abiertas de tejidos blandos en la boca sin cicatrizar.
• Se recomienda una exploración dental con odontología preventiva y una evaluación individual del beneficio-riesgo antes del tratamiento en pacientes con factores de riesgo: tratamiento potente, parenteral y de alta dosis acumulada contra la resorción ósea; cáncer, anemia, coagulopatía, infección o tabaquismo; corticosteroides, quimioterapia, inhibidores de la angiogénesis o radioterapia de cabeza y cuello; mala higiene bucal, enfermedad periodontal, prótesis dentales mal ajustadas, enfermedad dental o procedimientos dentales invasivos.
• Los pacientes deben mantener una buena higiene bucal, acudir a revisiones dentales de rutina y comunicar síntomas bucales como dientes flojos, dolor, hinchazón, llagas que no cicatrizan o secreción. Los procedimientos dentales invasivos durante el tratamiento requieren una consideración cuidadosa y deben evitarse cerca de una administración.
• Si se desarrolla, un dentista o cirujano oral con experiencia en esta afección debe ayudar a planificar su manejo, y debe considerarse una interrupción temporal del tratamiento.

Osteonecrosis del conducto auditivo externo y fracturas atípicas

• Se ha notificado osteonecrosis del conducto auditivo externo con bisfosfonatos, principalmente tras tratamientos prolongados; el uso de esteroides, la quimioterapia, la infección y el traumatismo son posibles factores de riesgo. Debe considerarse en pacientes con síntomas óticos, incluidas las infecciones crónicas de oído.
• Las fracturas femorales subtrocantéreas y diafisarias atípicas se producen tras un traumatismo mínimo o sin él, sobre todo en el tratamiento prolongado de la osteoporosis, y son a menudo bilaterales; el dolor en el muslo o en la ingle puede precederlas semanas o meses. Los pacientes deben comunicar el dolor en el muslo, la cadera o la ingle; evaluar si hay una fractura femoral incompleta, explorar el otro fémur y considerar suspender el bisfosfonato hasta la evaluación. También se han notificado fracturas atípicas de otros huesos largos, como el cúbito y la tibia.

Riñón, hígado y corazón

• Los estudios clínicos no mostraron un deterioro de la función renal con Bondronat a largo plazo; vigilar la función renal, el calcio, el fosfato y el magnesio según esté clínicamente indicado.
• No pueden darse recomendaciones de dosis en la insuficiencia hepática grave por falta de datos clínicos.
• Evitar la sobrehidratación en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca.

Comprimidos orales: esófago y estómago

Los bisfosfonatos orales pueden irritar la mucosa del tracto gastrointestinal superior, por lo que los comprimidos de 150 mg se utilizan con precaución en la enfermedad gastrointestinal superior activa (por ejemplo, esófago de Barrett, disfagia, otras enfermedades esofágicas, gastritis, duodenitis o úlceras). Se han notificado esofagitis, úlceras esofágicas y erosiones, en ocasiones lo bastante graves como para requerir atención hospitalaria; el riesgo parece mayor cuando no se siguen las instrucciones de dosificación o se continúa el tratamiento tras la aparición de síntomas. Los pacientes deben suspender los comprimidos y buscar consejo médico si presentan dificultad o dolor al tragar, dolor retroesternal, o acidez nueva o que empeora. También se han notificado úlceras gástricas y duodenales.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no hay datos adecuados en mujeres embarazadas y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción, por lo que Bondronat no debe utilizarse durante el embarazo.
• Lactancia: se desconoce si el ácido ibandrónico pasa a la leche humana (se encontraron niveles bajos en ratas lactantes), por lo que Bondronat no debe utilizarse durante la lactancia.
• Fertilidad: no hay datos en humanos; la fertilidad se redujo en ratas, por vía oral y con dosis intravenosas diarias altas.

Excipientes y conducción

El comprimido de 50 mg contiene lactosa (88,1 mg); el concentrado está esencialmente exento de sodio. Se espera que Bondronat no tenga influencia o la tenga insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

• Concentrado para perfusión: sin condiciones especiales de conservación antes de la dilución. Tras la dilución, conservar a 2–8 °C y utilizar inmediatamente; si no se utiliza de inmediato, los tiempos y las condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario y normalmente no superarían las 24 horas a 2–8 °C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. Se presenta en un vial de vidrio de tipo I de 2 ml con tapón de goma de bromobutilo por envase.
• Comprimidos: los comprimidos de Bondronat 50 mg se conservan en el envase original para protegerlos de la humedad; Bonviva y los genéricos de 150 mg no requieren condiciones especiales de conservación.
• No se necesita cadena de frío para los productos sin abrir.

5 años para el concentrado y los comprimidos. Tras la dilución, 24 horas a 2–8 °C.

Solo con receta médica (Rx). Bondronat lo inician médicos con experiencia en el tratamiento del cáncer. El concentrado se administra mediante perfusión intravenosa con apoyo médico disponible, por lo que se suministra al hospital o la clínica que lo administra. Los comprimidos (Bondronat 50 mg; Bonviva y los genéricos de 150 mg) se toman en casa y se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta médica.