Ибандроновая кислота

Ибандроновая кислота — бисфосфонат, соединение, действующее специфически на кость благодаря высокому сродству к минералу кости. Подавляя активность остеокластов, она уменьшает чрезмерную костную резорбцию при злокачественных заболеваниях, которая не компенсируется образованием новой кости, и тем самым снижает скелетные осложнения, а при гиперкальциемии на фоне злокачественного заболевания — уровень кальция в сыворотке.

Механизм действия

• Направленность на кость: попав в кровоток, ибандроновая кислота быстро связывается с костью или выводится с мочой.
• Угнетение остеокластов: бисфосфонаты подавляют активность остеокластов, хотя в SmPC отмечается, что точный механизм неясен. У животных ибандроновая кислота предотвращала разрушение кости, вызванное потерей функции гонад, ретиноидами, опухолями или экстрактами опухолей.
• Поглощение остеокластами и мевалонатный путь: бисфосфонаты высвобождаются из кости во время резорбции и поглощаются остеокластами, где нарушают кольцевые структуры (подосомы), прикрепляющие клетку к кости, вследствие чего она отделяется. Азотсодержащие бисфосфонаты, такие как ибандроновая кислота, также ингибируют ферменты мевалонатного пути (фарнезилдифосфатсинтазу), что блокирует пренилирование малых ГТФ-связывающих белков, таких как Rap1, и может приводить к апоптозу.
• Гиперкальциемия при злокачественных заболеваниях: подавление вызванного опухолью разрушения кости проявляется снижением кальция в сыворотке и экскреции кальция с мочой.
• Минерализация кости: в дозах, намного превышающих эффективные, ибандроновая кислота не влияла на минерализацию.

Фармакокинетика

• Внутривенное введение: после 2-часовой инфузии 2, 4 и 6 мг фармакокинетические параметры пропорциональны дозе.
• Всасывание (приём внутрь): очень низкое, биодоступность около 0,6 %, и она ещё больше снижается под действием пищи, кальция и других поливалентных катионов, поэтому действуют строгие правила приёма натощак.
• Распределение: быстро связывается с костью или выводится с мочой. Кажущийся терминальный объём распределения составляет не менее 90 л, и, по оценкам, 40–50 % циркулирующей дозы попадает в кость. Связывание с белками плазмы при терапевтических концентрациях составляет около 87 %, поэтому взаимодействия по типу вытеснения маловероятны.
• Метаболизм: данных о метаболизме ибандроновой кислоты у животных или человека нет. Она не ингибирует основные ферменты цитохрома P450 печени человека.
• Выведение: кажущийся терминальный период полувыведения обычно составляет 10–60 часов в зависимости от дозы и метода анализа. Ранние концентрации в плазме быстро снижаются — до 10 % от пиковой в течение 3 часов (внутривенно) или 8 часов (приём внутрь). Общий клиренс низкий (84–160 мл/мин); почечный клиренс, около 60 мл/мин у здоровых женщин в постменопаузе, составляет 50–60 % от него и зависит от клиренса креатинина. Системного накопления при внутривенном введении каждые 4 недели в течение 48 недель не было.
• Особые группы пациентов: фармакокинетика сходна у мужчин и женщин, клинически значимых различий между азиатами и европеоидами не обнаружено. При тяжёлой почечной недостаточности (средний клиренс креатинина 21,2 мл/мин) AUC с поправкой на дозу была выше на 110 % по сравнению со здоровыми добровольцами.

Bondronat, концентрат для приготовления раствора для инфузий (флаконы 2 мг и 6 мг), у взрослых:

• Профилактика скелетных событий (патологические переломы, осложнения со стороны костей, требующие лучевой терапии или хирургического вмешательства) у пациентов с раком молочной железы и метастазами в кости.
• Лечение гиперкальциемии, обусловленной опухолью, с метастазами или без них.

Bondronat, таблетки 50 мг, покрытые плёночной оболочкой, у взрослых:

• Профилактика скелетных событий (патологические переломы, осложнения со стороны костей, требующие лучевой терапии или хирургического вмешательства) у пациентов с раком молочной железы и метастазами в кости.

Остеопороз: Bonviva, таблетки 150 мг, покрытые плёночной оболочкой, и дженерики 150 мг, разрешённые на национальном уровне

• Лечение остеопороза у женщин в постменопаузе с повышенным риском переломов. Показано снижение риска переломов позвонков; эффективность в отношении переломов шейки бедра не установлена.

Bondronat, концентрат для приготовления раствора для инфузий

• Гиперчувствительность к ибандроновой кислоте или к любому из вспомогательных веществ.
• Гипокальциемия.

Таблетки (Bondronat 50 мг, Bonviva и дженерики 150 мг)

• Гиперчувствительность к ибандроновой кислоте или к любому из вспомогательных веществ.
• Гипокальциемия.
• Аномалии пищевода, замедляющие его опорожнение, такие как стриктура или ахалазия.
• Невозможность стоять или сидеть в вертикальном положении не менее 60 минут.

Наиболее серьёзные реакции — анафилактическая реакция/шок, атипичные переломы бедренной кости, остеонекроз челюсти и воспаление глаза. При использовании внутривенной формы по поводу гиперкальциемии, обусловленной опухолью, наиболее частым эффектом является повышение температуры тела, реже наблюдается снижение кальция в сыворотке ниже нормы; при профилактике скелетных событий чаще всего отмечается астения, затем повышение температуры тела и головная боль.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекция; нарушение функции паращитовидной железы; гипокальциемия; головная боль, головокружение и нарушение вкуса; катаракта; блокада ножки пучка Гиса; фарингит; диарея, рвота, диспепсия, боль в желудочно-кишечном тракте и заболевание зубов; кожные нарушения и экхимоз; остеоартрит, миалгия, артралгия, заболевание суставов и боль в костях; лихорадка, гриппоподобное состояние, периферические отёки, астения и жажда; повышение ГГТ и креатинина.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): цистит, вагинит и кандидоз полости рта; доброкачественное новообразование кожи; анемия и дискразия крови; гипофосфатемия; нарушение сна, тревога и лабильность аффекта; цереброваскулярное нарушение, поражение корешков нервов, амнезия, мигрень, невралгия, гипертонус, гиперестезия, периоральная парестезия и паросмия; глухота; ишемия миокарда, сердечно-сосудистые нарушения и сердцебиение; отёк лёгких и стридор; гастроэнтерит, гастрит, изъязвление слизистой рта, дисфагия и хейлит; желчнокаменная болезнь; сыпь и алопеция; задержка мочи и киста почки; боль в области таза; гипотермия; повышение щелочной фосфатазы и снижение массы тела; травма и боль в месте инъекции.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): воспаление глаза (увеит, эписклерит, склерит); атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости.

Очень редкие (<1/10 000): гиперчувствительность, бронхоспазм, ангионевротический отёк и анафилактическая реакция/шок; синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема и буллёзный дерматит; остеонекроз челюсти и наружного слухового прохода.

Частота неизвестна: обострение астмы; атипичные переломы длинных костей, кроме бедренной.

Анафилактические реакции, включая случаи со смертельным исходом, отмечались при внутривенном применении. Гриппоподобные симптомы (лихорадка, озноб, боль в костях и мышцах) обычно проходили в течение нескольких часов или дней без лечения. У некоторых пациентов воспаление глаза не разрешалось до отмены ибандроновой кислоты.

Таблетки для приёма внутрь при остеопорозе: при применении Bonviva наиболее частыми реакциями являются артралгия и гриппоподобные симптомы, как правило, при первой дозе, кратковременные и от лёгких до умеренных; серьёзные реакции — те, что указаны выше, а также раздражение желудочно-кишечного тракта. В испанском SmPC таблеток 150 мг к частым отнесены головная боль, эзофагит, гастрит, рефлюкс, диспепсия, диарея, боль в животе, тошнота, сыпь, артралгия, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечные судороги и скованность, а также гриппоподобное состояние; к нечастым — головокружение, эзофагит с язвами или стриктурами, дисфагия, рвота, метеоризм, боль в спине, утомляемость и гипокальциемия; к редким — реакции гиперчувствительности, дуоденит, ангионевротический отёк, отёк лица и крапивница. Для таблетки 50 мг в SmPC Bondronat приведена отдельная таблица.

• Аминогликозиды: следует соблюдать осторожность, так как оба могут длительно снижать уровень кальция в сыворотке. Следует также обращать внимание на возможную одновременную гипомагниемию.
• Метаболические взаимодействия считаются маловероятными: ибандроновая кислота не ингибирует и не индуцирует основные ферменты цитохрома P450 печени, выводится только почками и не подвергается биотрансформации.
• Пища, кальций и другие катионы (таблетки): пища снижает биодоступность при приёме внутрь, а кальцийсодержащие продукты, включая молоко, и другие поливалентные катионы (алюминий, магний, железо) нарушают всасывание. Препараты кальция, антациды и другие лекарственные средства для приёма внутрь, содержащие такие катионы, вероятно, влияют на всасывание, поэтому другие препараты для приёма внутрь не принимают в период от не менее чем 6 часов до и до 1 часа после таблетки 150 мг. Таблетку запивают только чистой водой.
• Нестероидные противовоспалительные препараты (таблетки): следует соблюдать осторожность, так как и они, и пероральные бисфосфонаты раздражают желудочно-кишечный тракт.

Лечение Bondronat начинают только врачи, имеющие опыт лечения онкологических заболеваний. Пациентам выдают листок-вкладыш и памятку пациента.

Bondronat, концентрат для инфузий

• Профилактика скелетных событий (рак молочной железы с метастазами в кости): 6 мг внутривенно каждые 3–4 недели, добавляют к 100 мл изотонического раствора натрия хлорида или 100 мл 5 % раствора декстрозы и вводят в виде инфузии не менее 15 минут. 15-минутная инфузия допустима только при нормальной функции почек или лёгком нарушении функции почек; данных о клиренсе креатинина ниже 50 мл/мин нет.
• Гиперкальциемия, обусловленная опухолью: сначала проводят регидратацию 0,9 % раствором натрия хлорида. Доза зависит от тяжести и типа опухоли: у большинства пациентов с тяжёлой гиперкальциемией достаточной разовой дозой является 4 мг, а при умеренной гиперкальциемии (скорректированный на альбумин кальций сыворотки ниже 3 ммоль/л) эффективна доза 2 мг. Доза 6 мг не давала дополнительной пользы. Пациентам с остеолитическими метастазами в кости обычно требуются более низкие дозы, чем пациентам с гуморальной гиперкальциемией. Дозу добавляют к 500 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы и вводят в виде инфузии в течение 2 часов. Кальций сыворотки обычно возвращается к норме в течение 7 дней; медиана времени до рецидива составила 18–19 дней при дозах 2 мг и 4 мг и 26 дней при дозе 6 мг. При рецидивирующей гиперкальциемии или недостаточной эффективности можно рассмотреть повторное лечение.
• Способ введения: только внутривенно, однократного применения, прозрачный раствор без частиц. Следует избегать внутриартериального или паравенозного введения, которое может повредить ткани.

Нарушение функции почек (скелетные события, внутривенно)

• Клиренс креатинина от 50 до менее 80 мл/мин: 6 мг в 100 мл в течение 15 минут (без коррекции).
• Клиренс креатинина от 30 до менее 50 мл/мин: 4 мг в 500 мл в течение 1 часа.
• Клиренс креатинина ниже 30 мл/мин: 2 мг в 500 мл в течение 1 часа.
• Каждую дозу вводят каждые 3–4 недели в 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы. 15-минутная инфузия не изучалась у онкологических пациентов с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин. При нарушении функции печени (в разделе 4.4 отмечено, что клинических данных при тяжёлой печёночной недостаточности нет) и в возрасте старше 65 лет коррекция не требуется. Безопасность и эффективность у лиц младше 18 лет не установлены.

Bondronat, таблетки 50 мг

• Доза: одна таблетка 50 мг в день. При умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина от 30 до менее 50 мл/мин) — одна таблетка через день; при тяжёлом нарушении (ниже 30 мл/мин) — одна таблетка один раз в неделю; коррекция не требуется при лёгком нарушении, нарушении функции печени и у пожилых.
• Как принимать: после ночного голодания не менее 6 часов и до первого приёма пищи или напитка в течение дня; предварительно избегать других лекарственных средств и добавок (включая кальций) и не принимать пищу ещё не менее 30 минут после приёма. Проглатывать целиком, запивая полным стаканом (180–240 мл) чистой воды, сидя или стоя в вертикальном положении, и не ложиться в течение 60 минут. Не разжёвывать, не рассасывать и не измельчать таблетку из-за риска изъязвления ротоглотки. Избегать воды с высоким содержанием кальция.

Bonviva, таблетки 150 мг (остеопороз)

• Доза: одна таблетка 150 мг один раз в месяц, предпочтительно в одну и ту же дату, после ночного голодания не менее 6 часов и за 1 час до первого приёма пищи или напитка (кроме воды) или любого другого лекарственного средства или добавки для приёма внутрь, включая кальций.
• Пропущенная доза: принять одну таблетку утром после того, как о ней вспомнили, если только следующая доза не должна быть принята в течение 7 дней; в этом случае дождаться следующей дозы. Никогда не принимать две таблетки в течение одной недели.
• Прочее: проглатывать целиком, запивая 180–240 мл воды, в вертикальном положении, и не ложиться в течение 1 часа. Назначать кальций и/или витамин D, если его поступление с пищей недостаточно, и периодически пересматривать необходимость лечения, особенно после 5 и более лет. Не рекомендуется при клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин; в остальных случаях, при нарушении функции печени и у пожилых коррекция не требуется. Значимого применения у детей младше 18 лет нет.

Гипокальциемия и минеральный обмен

Гипокальциемию и другие нарушения костного и минерального обмена необходимо эффективно лечить до начала терапии метастатического поражения костей. Достаточное поступление кальция и витамина D важно для всех пациентов, при недостаточном питании — с добавками. Функцию почек, а также кальций, фосфат и магний в сыворотке следует контролировать в соответствии с клинической необходимостью.

Анафилактические реакции

При внутривенном введении ибандроновой кислоты отмечались анафилактическая реакция/шок, включая случаи со смертельным исходом. Во время внутривенного введения должны быть легко доступны медицинская помощь и наблюдение; при развитии анафилактической или другой тяжёлой аллергической реакции инъекцию следует немедленно прекратить и начать лечение. Следует соблюдать осторожность у пациентов с установленной гиперчувствительностью к другим бисфосфонатам.

Остеонекроз челюсти

После выхода на рынок остеонекроз челюсти очень редко отмечался у пациентов, получавших Bondronat по онкологическим показаниям.

• Откладывать начало лечения или нового курса у пациентов с незаживившими открытыми повреждениями мягких тканей полости рта.
• Пациентам с факторами риска перед лечением рекомендуются стоматологическое обследование с профилактической стоматологией и индивидуальная оценка соотношения пользы и риска: мощная, парентеральная терапия, подавляющая костную резорбцию, и терапия с высокой кумулятивной дозой; онкологическое заболевание, анемия, коагулопатия, инфекция или курение; кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза или лучевая терапия области головы и шеи; плохая гигиена полости рта, заболевание пародонта, плохо подогнанные зубные протезы, заболевание зубов или инвазивные стоматологические процедуры.
• Пациентам следует поддерживать хорошую гигиену полости рта, проходить плановые стоматологические осмотры и сообщать о симптомах со стороны полости рта, таких как расшатывание зубов, боль, отёк, незаживающие язвы или выделения. Инвазивные стоматологические процедуры во время лечения требуют тщательного обдумывания, и их следует избегать вблизи момента введения.
• При его развитии стоматолог или челюстно-лицевой хирург, имеющий опыт работы с этим состоянием, должен помочь в планировании тактики, и следует рассмотреть временное прерывание лечения.

Остеонекроз наружного слухового прохода и атипичные переломы

• Остеонекроз наружного слухового прохода отмечался при применении бисфосфонатов, главным образом после длительной терапии; возможными факторами риска являются применение стероидов, химиотерапия, инфекция и травма. Его следует иметь в виду у пациентов с симптомами со стороны уха, включая хронические инфекции уха.
• Атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости возникают при минимальной травме или без неё, преимущественно при длительном лечении остеопороза, и нередко бывают двусторонними; боль в бедре или паху может предшествовать им за недели или месяцы. Пациентам следует сообщать о боли в бедре, тазобедренном суставе или паху; необходимо обследовать на неполный перелом бедренной кости, осмотреть другую бедренную кость и рассмотреть отмену бисфосфоната до оценки. Атипичные переломы других длинных костей, таких как локтевая и большеберцовая, также отмечались.

Почки, печень и сердце

• Клинические исследования не выявили ухудшения функции почек при длительном применении Bondronat; следует контролировать функцию почек, кальций, фосфат и магний по клиническим показаниям.
• Рекомендации по дозе при тяжёлой печёночной недостаточности дать нельзя из-за отсутствия клинических данных.
• Следует избегать гипергидратации у пациентов с риском сердечной недостаточности.

Таблетки для приёма внутрь: пищевод и желудок

Пероральные бисфосфонаты могут раздражать слизистую верхних отделов желудочно-кишечного тракта, поэтому таблетки 150 мг применяют с осторожностью при активных заболеваниях верхних отделов желудочно-кишечного тракта (например, пищевод Барретта, дисфагия, другие заболевания пищевода, гастрит, дуоденит или язвы). Отмечались эзофагит, язвы и эрозии пищевода, иногда настолько тяжёлые, что требовалась госпитализация; риск, по-видимому, выше, если не соблюдаются указания по дозированию или лечение продолжают после появления симптомов. Пациентам следует прекратить приём таблеток и обратиться за медицинской консультацией при затруднении или боли при глотании, загрудинной боли, новой или усиливающейся изжоге. Отмечались также язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: адекватных данных у беременных женщин нет, а исследования на животных показали репродуктивную токсичность, поэтому Bondronat не следует применять во время беременности.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли ибандроновая кислота в грудное молоко (низкие уровни обнаружены у лактирующих крыс), поэтому Bondronat не следует применять во время грудного вскармливания.
• Фертильность: данных у человека нет; фертильность у крыс снижалась при пероральном введении и при высоких внутривенных суточных дозах.

Вспомогательные вещества и управление транспортными средствами

Таблетка 50 мг содержит лактозу (88,1 мг); концентрат практически не содержит натрия. Ожидается, что Bondronat не оказывает влияния или оказывает пренебрежимо малое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

• Концентрат для инфузий: особых условий хранения до разведения не требуется. После разведения хранить при 2–8 °C и использовать немедленно; если раствор не используется сразу, время и условия хранения в процессе использования — ответственность пользователя, и обычно они не должны превышать 24 часов при 2–8 °C, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях. Поставляется в одном стеклянном флаконе типа I объёмом 2 мл с бромбутиловой резиновой пробкой в упаковке.
• Таблетки: таблетки Bondronat 50 мг хранят в оригинальной упаковке для защиты от влаги; Bonviva и дженерики 150 мг особых условий хранения не требуют.
• Для невскрытых препаратов холодовая цепь не нужна.

5 лет для концентрата и таблеток. После разведения — 24 часа при 2–8 °C.

Только по рецепту (Rx). Лечение Bondronat начинают врачи, имеющие опыт лечения онкологических заболеваний. Концентрат вводят внутривенной инфузией при наличии медицинской поддержки, поэтому его поставляют в больницу или клинику, где его вводят. Таблетки (Bondronat 50 мг; Bonviva и дженерики 150 мг) принимают дома, и их поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.