Hidroxicarbamida

A hidroxicarbamida (hidroxiureia) é um medicamento antineoplásico que inibe a síntese de ADN ao bloquear a ribonucleótido redutase. O efeito é mais marcado nas células de proliferação rápida, o que está na base da sua utilização citorredutora nas doenças mieloproliferativas e na leucemia. Na doença das células falciformes, o benefício resulta principalmente de um aumento da hemoglobina fetal (HbF) e de uma diminuição da contagem de neutrófilos.

Mecanismo de ação

• Inibição da ribonucleótido redutase: provoca uma inibição imediata da síntese de ADN sem interferir com a síntese de ARN ou de proteínas. O RCM refere que nem todos os seus mecanismos são totalmente conhecidos.
• Hemoglobina fetal: na doença das células falciformes, mais HbF interfere com a polimerização da hemoglobina falciforme (HbS), impede a falciformação dos glóbulos vermelhos e reduz assim a vaso-oclusão e a hemólise. A HbF prolonga também a sobrevivência dos glóbulos vermelhos, aumenta a hemoglobina total e reduz a anemia. Também foi descrita a geração de óxido nítrico, que se pensa estimular o GMP cíclico e a produção de HbF.
• Outros efeitos na doença das células falciformes: menos neutrófilos, mais água nos glóbulos vermelhos, células falciformes mais deformáveis e alteração da adesão dos glóbulos vermelhos ao endotélio. A diminuição dos neutrófilos foi a que mais se correlacionou com a redução da taxa de crises.
• Com radioterapia: estudos laboratoriais sugerem que a hidroxicarbamida mata as células em fase S, normalmente radiorresistentes, mantém outras células em G1, onde são mais sensíveis à radiação, e dificulta a reparação das células lesadas pela radiação. O RCM de Hydrea pede aos prescritores que tenham em conta este efeito radiossensibilizante.

Farmacocinética

• Absorção: rápida após administração oral; a biodisponibilidade oral é quase completa (avaliada fora da síndrome de células falciformes). Na doença das células falciformes, 20 mg/kg originam concentrações máximas de cerca de 30 mg/l às 0,75 horas em crianças e às 1,2 horas em adultos, com uma exposição às 24 horas de 124 mg·h/l em crianças e adolescentes e de 135 mg·h/l em adultos.
• Distribuição: distribui-se rapidamente pelo organismo, passa para o líquido cefalorraquidiano, o líquido peritoneal e a ascite e concentra-se nos leucócitos e eritrócitos. O volume de distribuição aproxima-se da água corporal total (0,57 l/kg no estado estacionário na doença das células falciformes). A ligação às proteínas é desconhecida.
• Metabolismo: as vias não estão totalmente caracterizadas; a ureia é um metabolito. In vitro, não é metabolizada pelas enzimas do citocromo P450 do fígado humano e não é substrato da glicoproteína P, pelo que não se esperam interações com os seus substratos.
• Eliminação: cerca de 60% da dose aparece na urina no estado estacionário em adultos com doença das células falciformes; a depuração total é de 9,89 l/h em adultos e de 7,25 l/h em crianças. A semivida na doença das células falciformes é de cerca de 6–7 horas, mais longa do que noutras indicações.
• Populações especiais: a excreção renal é uma via principal, pelo que a dose é reduzida no compromisso renal (ver Administração e posologia).

Hydrea 500 mg cápsulas duras (autorizado a nível nacional; texto do RCM espanhol)

• Síndromes mieloproliferativas: esplenomegalia mieloide/mielofibrose (mielofibrose idiopática); trombocitemia essencial; e policitemia vera quando a flebotomia isolada não controla a doença.
• Leucemia mieloide crónica e síndromes relacionadas: na fase de pré-tratamento, quando é necessária uma descida rápida da leucocitose, e como tratamento paliativo em casos resistentes ou em doentes que não toleram outras alternativas terapêuticas.
• Com radioterapia: tratamento local do carcinoma do colo do útero e tratamento local do carcinoma espinocelular (epidermoide) primário da cabeça e pescoço, excluindo o lábio.

Siklos comprimidos revestidos por película (autorização central)

• Prevenção de crises vaso-oclusivas dolorosas recorrentes, incluindo a síndrome torácica aguda, em adultos, adolescentes e crianças com mais de 2 anos com síndrome de células falciformes sintomática.

Xromi solução oral (autorização central)

• Prevenção das complicações vaso-oclusivas da doença das células falciformes em doentes com mais de 9 meses de idade.

Cápsulas de Hydrea

• Hipersensibilidade à hidroxicarbamida ou a qualquer um dos excipientes.
• Depressão da medula óssea: leucopenia (abaixo de 2500 leucócitos/mm³), trombocitopenia (abaixo de 100 000 plaquetas/mm³) ou anemia grave.
• Antecedentes de úlceras cutâneas e/ou úlceras vasculíticas associadas à hidroxicarbamida ou ao interferão alfa, ou a sua presença atual.
• Gravidez e amamentação (secção 4.3 do RCM espanhol; a sua secção 4.6 formula o aconselhamento de forma diferente, ver Advertências e precauções especiais).

Comprimidos de Siklos

• Hipersensibilidade à hidroxicarbamida ou a qualquer um dos excipientes.
• Compromisso hepático grave (classe C de Child-Pugh) e compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min).
• Intervalos tóxicos de mielossupressão conforme definidos na secção 4.2 (ver Administração e posologia).
• Amamentação.

Solução oral de Xromi

• O mesmo que para Siklos e, adicionalmente, a gravidez e a utilização concomitante de medicamentos antirretrovíricos para a doença por VIH.

A supressão da medula óssea é a principal toxicidade limitante da dose da hidroxicarbamida, surgindo geralmente primeiro a neutropenia. As frequências diferem entre o produto para as doenças mieloproliferativas e os produtos para a doença das células falciformes, pelo que cada RCM é resumido separadamente.

Hydrea (doenças mieloproliferativas)

Muito frequentes (≥1/10): depressão da medula óssea, leucopenia, trombocitopenia, anemia e diminuição dos linfócitos CD4; anorexia; pancreatite, estomatite, náuseas, vómitos, diarreia e obstipação; erupção cutânea maculopapular, eritema facial e periférico, ulceração cutânea e dermatomiosite; aumento da creatinina, da ureia e do ácido úrico no sangue; azoospermia e oligospermia; febre, arrepios, mal-estar e astenia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sonolência e neuropatia periférica; hepatotoxicidade, aumento das enzimas hepáticas, colestase e hepatite.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): cancro da pele; ulcerações vasculíticas.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): gangrena; síndrome de lise tumoral; alucinações e desorientação; cefaleias, tonturas e convulsões; reações pulmonares agudas (infiltrados difusos ou fibrose, com dispneia); disúria.

Muito raros (<1/10 000): alopecia.

Desconhecido: anemia hemolítica; doença pulmonar intersticial, pneumonite, alveolite (incluindo alveolite alérgica) e tosse; hiperpigmentação da pele e das unhas, eritema, atrofia da pele e das unhas, descamação, pápulas violáceas e lúpus eritematoso cutâneo; lúpus eritematoso sistémico; febre induzida por medicamentos.

A alopecia e a maioria das alterações da pele e das unhas surgiram após vários anos de tratamento de manutenção diário a longo prazo. A gangrena e as ulcerações vasculíticas foram notificadas com mais frequência em doentes que tinham recebido interferão. Em doentes infetados pelo VIH tratados com hidroxicarbamida juntamente com medicamentos antirretrovíricos, especialmente didanosina mais estavudina, ocorreram pancreatite fatal e não fatal, hepatotoxicidade e neuropatia periférica grave. A febre induzida por medicamentos acima de 39 °C, por vezes com sintomas gastrointestinais, pulmonares, musculoesqueléticos, hepatobiliares, cutâneos ou cardiovasculares e que exigia internamento hospitalar, começava geralmente nas primeiras 6 semanas, resolvia-se após a suspensão e reaparecia nas 24 horas seguintes à reexposição. Com radioterapia, o RCM apresenta uma tabela separada de reações semelhantes, várias com frequências mais elevadas (cancro da pele, alucinações, convulsões e fibrose pulmonar são frequentes; alopecia, atrofia cutânea, mucosite e dor gástrica são muito frequentes); a mucosite e a dor gástrica causadas pela radioterapia podem estar aumentadas.

Siklos (síndrome de células falciformes)

Muito frequentes (≥1/10): depressão da medula óssea (neutropenia abaixo de 1,5 × 10⁹/l, reticulocitopenia abaixo de 80 × 10⁹/l) e macrocitose; oligospermia e azoospermia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): trombocitopenia (abaixo de 80 × 10⁹/l); anemia (hemoglobina abaixo de 4,5 g/dl); cefaleias; reações cutâneas (pigmentação oral, ungueal e cutânea) e mucosite oral.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): tonturas; náuseas; erupção cutânea, melanoníquia e alopecia.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): aumento das enzimas hepáticas; úlceras nas pernas.

Muito raros (<1/10 000): lúpus eritematoso sistémico e cutâneo.

Desconhecido: leucemia e, em doentes idosos, cancro da pele; insuficiência de células estaminais do limbo; hemorragia; perturbações gastrointestinais, vómitos, úlcera gastrointestinal e hipomagnesemia grave; pele seca; amenorreia; febre; aumento de peso.

Xromi (doença das células falciformes)

Muito frequentes (≥1/10): depressão da medula óssea (neutropenia abaixo de 1500/µl, reticulocitopenia abaixo de 80 000/µl) e macrocitose; oligospermia e azoospermia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): trombocitopenia (abaixo de 80 000/µl); anemia (hemoglobina abaixo de 4,5 g/dl); cefaleias e tonturas; náuseas e obstipação; úlcera cutânea, hiperpigmentação oral, ungueal e cutânea, pele seca e alopecia.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): estomatite, diarreia e vómitos; aumento das enzimas hepáticas e hepatotoxicidade; erupção cutânea.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): úlceras nas pernas.

Muito raros (<1/10 000): lúpus eritematoso sistémico e cutâneo.

Desconhecido: leucemia e, em doentes idosos, cancros da pele; aumento de peso e deficiência de vitamina D; insuficiência de células estaminais do limbo; hemorragia; perturbações gastrointestinais, úlcera gastrointestinal e hipomagnesemia grave; amenorreia; febre.

Na doença das células falciformes, o hemograma recupera habitualmente nas duas semanas seguintes à suspensão do tratamento. As alterações cutâneas tendem a surgir após vários anos de terapêutica de manutenção diária. A leucemia e o cancro da pele são riscos graves da utilização a longo prazo, embora a sua frequência seja desconhecida.

Não foram realizados estudos de interação específicos com a hidroxicarbamida.

• Medicamentos antirretrovíricos para o VIH: foram notificadas pancreatite e hepatotoxicidade potencialmente fatais e neuropatia periférica grave, particularmente com didanosina mais estavudina; com didanosina, estavudina e indinavir, a descida mediana das células CD4 foi de cerca de 100/mm³. O RCM de Hydrea aconselha a evitar a associação com didanosina e estavudina, e Xromi está contraindicado com antirretrovíricos para o VIH.
• Outros medicamentos mielossupressores e radioterapia: aumentam a depressão da medula óssea, a perturbação gastrointestinal e a mucosite, e podem agravar o eritema por radiação. Pode ser necessário ajustar a dose.
• Interferão alfa: úlceras cutâneas, úlceras vasculíticas e gangrena podem surgir ou agravar-se quando a hidroxicarbamida é administrada com ele ou após ele.
• Vacinas vivas: podem aumentar a replicação e os efeitos adversos do vírus da vacina e causar infeção grave ou fatal, e as respostas de anticorpos às vacinas podem estar reduzidas. Devem ser evitadas; o RCM de Siklos só as permite se o benefício superar claramente o risco.
• Citarabina: in vitro, a hidroxicarbamida aumentou acentuadamente a sua atividade. Não foi estabelecido se isto causa toxicidade clínica sinérgica ou exige uma alteração da dose de citarabina.
• Medicamentos uricosúricos: a hidroxicarbamida pode aumentar o ácido úrico sérico, pelo que a sua dose pode necessitar de ajuste.
• Sensores de glucose e testes laboratoriais: alguns sensores de monitorização contínua da glucose podem indicar valores falsamente elevados, com risco de hipoglicemia se a insulina for doseada a partir dos valores do sensor; os doseamentos de ureia, ácido úrico e ácido láctico também podem estar falsamente aumentados.
• Líquidos: beber muitos líquidos para manter o fluxo urinário e a função renal.

A hidroxicarbamida é tomada por via oral e doseada de acordo com o peso corporal; para Hydrea, utiliza-se o menor entre o peso real e o peso ideal. Siklos deve ser iniciado por um médico com experiência no tratamento da síndrome de células falciformes, e o tratamento com Xromi é supervisionado por um médico ou outro profissional de saúde com experiência na doença das células falciformes. As doses abaixo seguem cada RCM.

Cápsulas de Hydrea

• Mielofibrose: 5–15 mg/kg por 24 horas.
• Trombocitemia essencial: inicial 25–50 mg/kg por 24 horas, depois manutenção de 10–20 mg/kg por 24 horas, ajustada para controlar o hemograma. Continuar enquanto as contagens de plaquetas e/ou de leucócitos se mantiverem controladas e não houver resistência nem intolerância.
• Policitemia vera: inicial 15–20 mg/kg por 24 horas, depois manutenção de 10 mg/kg por 24 horas; a maioria dos doentes necessita, em média, de 500–1000 mg por dia. Recomenda-se um hemograma completo a cada 6–8 semanas.
• Leucemia mieloide crónica: inicial 30–60 mg/kg por 24 horas, depois manutenção de 15–30 mg/kg por 24 horas.
• Com radioterapia (carcinoma do colo do útero ou da cabeça e pescoço): 80 mg/kg em dose única a cada três dias, iniciada pelo menos 7 dias antes da radioterapia, continuada durante esta e indefinidamente depois. Este esquema intermitente tem a vantagem de uma menor toxicidade. A radioterapia é administrada na dose máxima adequada ao doente, e a dose de radiação normalmente não necessita de ajuste.
• Duração e suspensão: seis semanas é o período de ensaio para avaliar o efeito antineoplásico; continuar indefinidamente se existir uma resposta clínica significativa. Interromper se os leucócitos descerem abaixo de 2500/mm³ ou as plaquetas abaixo de 100 000/mm³; repetir as contagens após três dias e reiniciar quando forem normais. Outros medicamentos mielossupressores podem exigir um ajuste da dose, e recomenda-se precaução após radioterapia ou quimioterapia extensa recente.
• Modo de administração: engolir a cápsula; se tal não for possível, o conteúdo pode ser disperso num copo de água e tomado de imediato (alguns excipientes insolúveis flutuam à superfície). As precauções de manuseamento encontram-se na secção 6.6 do RCM.
• Populações especiais: os doentes idosos podem ser mais sensíveis e necessitar de uma dose mais baixa. No compromisso renal, a dose deve ser reduzida, com vigilância hematológica rigorosa, porque a eliminação é principalmente renal. No compromisso hepático, não é suportado qualquer ajuste específico, mas os parâmetros sanguíneos são monitorizados de perto. A segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas.

Comprimidos de Siklos

• Dose: iniciar com 15 mg/kg uma vez por dia; a dose habitual é de 15–30 mg/kg por dia. Enquanto o doente responder clínica ou hematologicamente (por exemplo, HbF ou VCM mais elevados, contagem de neutrófilos mais baixa), mantém-se a dose. Se não houver resposta, aumentar em passos de 2,5–5 mg/kg por dia; 35 mg/kg por dia podem ser justificados em circunstâncias excecionais, sob monitorização hematológica rigorosa. Se não houver resposta a 35 mg/kg por dia ao longo de três a seis meses, considerar a suspensão definitiva.
• Hemogramas tóxicos: suspender temporariamente se os neutrófilos descerem abaixo de 1500/mm³, as plaquetas abaixo de 80 000/mm³ ou a hemoglobina abaixo de 4,5 g/dl, ou os reticulócitos abaixo de 80 000/mm³ quando a hemoglobina for inferior a 9 g/dl. A recuperação demora geralmente cerca de duas semanas; reiniciar com uma dose mais baixa e voltar a aumentar sob monitorização rigorosa. Uma dose que tenha causado toxicidade hematológica não deve ser tentada mais de duas vezes.
• Como tomar: uma vez por dia, de preferência de manhã antes do pequeno-almoço, com um copo de água ou uma quantidade muito pequena de alimento. O comprimido de 100 mg pode ser dividido em metades e o de 1000 mg em quartos. Os doentes que não conseguem engolir comprimidos podem desagregá-los num pouco de água numa colher de chá imediatamente antes da utilização; uma gota de xarope ou um pouco de alimento pode mascarar o sabor amargo.
• Populações especiais: com uma depuração da creatinina até 60 ml/min, reduzir a dose inicial em 50% e monitorizar o sangue de perto; não utilizar abaixo de 30 ml/min. Não é suportado qualquer ajuste específico no compromisso hepático (monitorização rigorosa; contraindicado se grave). Para crianças com menos de 2 anos não é possível fazer qualquer recomendação posológica. A duração do tratamento cabe ao médico prescritor decidir.

Solução oral de Xromi

• Dose: a dose inicial habitual é de 15 mg/kg por dia, a dose de manutenção habitual de 20–25 mg/kg por dia e a máxima de 35 mg/kg por dia.
• Monitorização: hemograma completo com contagem diferencial de leucócitos e contagem de reticulócitos mensalmente durante os primeiros 2 meses. Visar uma contagem absoluta de neutrófilos de 1500–4000/µl, mantendo as plaquetas acima de 80 000/µl. Se ocorrer neutropenia ou trombocitopenia, suspender a dose, verificar as contagens semanalmente e reiniciar com 5 mg/kg por dia a menos quando recuperarem.
• Escalonamento da dose (quando clinicamente justificado): aumentar 5 mg/kg por dia a cada 8 semanas até se atingir uma mielossupressão ligeira, até 35 mg/kg por dia, verificando as contagens pelo menos a cada 4 semanas. Uma vez encontrada a dose máxima tolerada, verificar as contagens a cada 2–3 meses.
• Resposta: uma resposta clínica pode demorar 3–6 meses, pelo que é necessário um ensaio de 6 meses com a dose máxima tolerada antes de suspender por falência do tratamento. A ausência de aumento do VCM ou da HbF não é, por si só, motivo para suspender se o doente responder clinicamente.
• Populações especiais: os doentes idosos podem ser mais sensíveis à mielossupressão e necessitar de uma dose mais baixa. Para o compromisso renal e hepático, as crianças e o dispositivo de dosagem, ver o RCM de Xromi.

Supressão da medula óssea e monitorização hematológica

O tratamento requer uma vigilância clínica rigorosa, com hemogramas e função hepática e renal verificados antes e regularmente durante o tratamento.

• Hydrea: não iniciar se a função da medula óssea estiver deprimida e corrigir primeiro a anemia grave. A leucopenia é o sinal principal e mais frequente, com trombocitopenia e anemia menos vezes; o risco é mais elevado após radioterapia ou medicamentos citotóxicos anteriores. A secção 4.4 pede contagens de hemoglobina, leucócitos e plaquetas pelo menos uma vez por semana. A anemia pode ser tratada sem suspender, e a recuperação após a suspensão é rápida.
• Siklos: hemograma mensal durante os dois primeiros meses e enquanto a dose for até 35 mg/kg por dia, depois a cada 2 meses nos doentes estáveis com doses mais baixas. A neutropenia é geralmente o primeiro sinal; a trombocitopenia e a anemia raramente são observadas sem ela. Suspender se a função da medula óssea estiver acentuadamente deprimida.

Úlceras cutâneas, vasculite e gangrena

• Hydrea: nas doenças mieloproliferativas, ocorreram úlceras cutâneas, incluindo ulceração vasculítica, e gangrena, sobretudo nos pés e nas pernas e com mais frequência na presença de doença arterial ou venosa. Surgem habitualmente após mais de um ano de tratamento contínuo e afetam cerca de 9% dos doentes; a gangrena é muito menos frequente. Se se desenvolverem úlceras, a hidroxicarbamida é suspensa e utiliza-se outro tratamento citorredutor. O interferão alfa aumenta o risco (as úlceras, frequentemente nos dedos, podem evoluir para gangrena), e ambos os medicamentos são suspensos se os sinais progredirem. A diabetes, a hipertensão e a doença vascular ou vasculítica prévia são fatores de risco.
• Siklos: utilizar com precaução em doentes com úlceras nas pernas, uma complicação frequente da doença das células falciformes que também foi notificada com a hidroxicarbamida. Suspender ou reduzir a dose se se desenvolver ulceração vasculítica cutânea.

Cancros secundários e proteção da pele

A hidroxicarbamida é genotóxica numa ampla gama de sistemas de ensaio e presume-se que seja um carcinogéneo. Foi notificada leucemia secundária após utilização a longo prazo nas doenças mieloproliferativas (desconhece-se se o responsável é o medicamento ou a doença), bem como cancro da pele. Os doentes devem proteger a pele do sol, inspecioná-la durante e após o tratamento e ser vigiados quanto a cancros secundários no seguimento. O RCM de Hydrea aconselha a considerar outro tratamento se for detetado cancro da pele ou displasia epitelial, continuando o seguimento dermatológico depois.

Pulmão, sangue e outras advertências

• Doença pulmonar intersticial (fibrose pulmonar, infiltração, pneumonite, alveolite): foi notificada em doentes tratados por neoplasias mieloproliferativas e pode ser fatal. Febre, tosse, dispneia ou outros sintomas respiratórios exigem investigação imediata; a suspensão da hidroxicarbamida e a administração de corticosteroides parecem resolver os acontecimentos.
• Anemia hemolítica: foi notificada na doença mieloproliferativa. Uma anemia persistente deve motivar testes de hemólise, e a hidroxicarbamida é suspensa se esta for confirmada.
• Macrocitose: pode mascarar uma deficiência de ácido fólico ou de vitamina B12. Os níveis de ácido fólico devem ser verificados regularmente com Hydrea, e o RCM de Siklos recomenda ácido fólico profilático.
• Líquidos: manter a ingestão de líquidos e garantir bastante urina, especialmente no início.
• Radioterapia: a radioterapia anterior pode desencadear um surto de eritema por radiação. Os sintomas gástricos graves com o tratamento combinado respondem geralmente à interrupção da hidroxicarbamida; a mucosite é tratada com anestésicos tópicos e analgésicos orais, com interrupção temporária se grave e adiamento da radioterapia se extremamente grave.
• Insuficiência de células estaminais do limbo: os doentes com visão reduzida, fotofobia, vermelhidão ou dor ocular devem consultar um oftalmologista, e deve considerar-se a suspensão se for confirmada (Siklos).
• Utilização segura: os doentes ou cuidadores devem ser capazes de seguir as indicações de administração, monitorização e cuidados (Siklos).

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Hydrea: a hidroxicarbamida pode causar danos fetais e é um potente teratogénio em animais (malformações na descendência de coelho e de rato com cerca de um terço e o dobro da dose máxima humana). As mulheres com potencial para engravidar devem evitar a gravidez e informar imediatamente o seu médico se esta ocorrer; uma doente tratada durante a gravidez deve ser informada do potencial dano para o feto. Passa para o leite materno, e a secção 4.6 refere que se deve escolher entre suspender Hydrea e suspender a amamentação, enquanto a secção 4.3 lista a gravidez e a amamentação como contraindicações, pelo que o RCM deve ser consultado. Nos homens pode ocorrer azoospermia ou oligospermia, por vezes reversível, e eles devem ser informados sobre a preservação de esperma. Os homens devem utilizar contraceção fiável durante o tratamento e durante pelo menos 3 meses depois, e as mulheres com potencial para engravidar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 6 meses depois.
• Siklos: não recomendado durante a gravidez, e recomenda-se vivamente contraceção eficaz em mulheres com potencial para engravidar. Os doentes de ambos os sexos que pretendam conceber devem, se possível, suspender o tratamento 3 a 6 meses antes, ponderando o risco face à passagem para um programa de transfusões. A amamentação deve ser interrompida. A fertilidade masculina pode ser afetada (a oligospermia e a azoospermia reversíveis são muito frequentes).
• Xromi: contraindicado durante a gravidez e a amamentação; ver o seu RCM para aconselhamento sobre contraceção e fertilidade.

Excipientes

Cada cápsula de Hydrea contém lactose (40,1 mg): os doentes com intolerância hereditária à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-la. Cada cápsula contém também 11,7 mg de sódio, 0,6% da ingestão diária máxima de sódio de 2 g recomendada pela OMS para adultos.

Efeito na condução

Siklos tem uma influência reduzida na capacidade de conduzir e utilizar máquinas; os doentes que sintam tonturas não devem conduzir nem utilizar máquinas. Os RCM de Hydrea e de Xromi apresentam as suas próprias declarações.

• Cápsulas de Hydrea: não conservar acima de 25 °C; manter na embalagem de origem.
• Comprimidos de Siklos: conservar abaixo de 30 °C. Os comprimidos partidos não utilizados voltam para o frasco (fecho resistente à abertura por crianças, unidade exsicante) e são utilizados no prazo de três meses.
• Solução oral de Xromi: conservar no frigorífico a 2–8 °C. Sendo um produto refrigerado, requer manuseamento em cadeia de frio no transporte e no armazenamento.

• Cápsulas de Hydrea: 3 anos.
• Comprimidos de Siklos: 3 anos; comprimidos partidos não utilizados no prazo de três meses.
• Solução oral de Xromi: 2 anos por abrir e 12 semanas após a primeira abertura.

Apenas mediante receita médica (Rx). Siklos está sujeito a receita médica restrita (Anexo II B) e é iniciado por um médico com experiência no tratamento da síndrome de células falciformes; Xromi é supervisionado por um médico ou outro profissional de saúde com experiência na doença das células falciformes. As cápsulas, os comprimidos e a solução oral são tomados em casa, pelo que são fornecidos, mediante receita, ao doente ou à clínica que o trata; a solução oral de Xromi é entregue em condições de cadeia de frio (2–8 °C).