Hydroxycarbamid

Hydroxycarbamid (Hydroxyurea) ist ein antineoplastisches Arzneimittel, das die DNA-Synthese durch Blockade der Ribonukleotidreduktase hemmt. Die Wirkung ist in sich schnell vermehrenden Zellen am stärksten ausgeprägt, was seine zytoreduktive Anwendung bei myeloproliferativen Erkrankungen und Leukämie begründet. Bei der Sichelzellkrankheit beruht der Nutzen hauptsächlich auf einem Anstieg des fetalen Hämoglobins (HbF) und einem Rückgang der Neutrophilenzahl.

Wirkmechanismus

• Hemmung der Ribonukleotidreduktase: bewirkt eine sofortige Hemmung der DNA-Synthese, ohne die RNA- oder Proteinsynthese zu beeinträchtigen. Laut Fachinformation sind nicht alle seine Mechanismen vollständig geklärt.
• Fetales Hämoglobin: Bei der Sichelzellkrankheit behindert mehr HbF die Polymerisation des Sichelzellhämoglobins (HbS), verhindert die Sichelung der roten Blutkörperchen und verringert so Vasookklusion und Hämolyse. HbF verlängert außerdem die Überlebenszeit der roten Blutkörperchen, erhöht das Gesamthämoglobin und verringert die Anämie. Auch die Bildung von Stickstoffmonoxid, die vermutlich zyklisches GMP und die HbF-Produktion anregt, wurde beschrieben.
• Weitere Wirkungen bei der Sichelzellkrankheit: weniger Neutrophile, mehr Wasser in den roten Blutkörperchen, besser verformbare Sichelzellen und eine veränderte Adhäsion der roten Blutkörperchen am Endothel. Der Rückgang der Neutrophilen korrelierte am stärksten mit der Verringerung der Krisenrate.
• Mit Strahlentherapie: Laborstudien deuten darauf hin, dass Hydroxycarbamid normalerweise strahlenresistente Zellen in der S-Phase abtötet, andere Zellen in der G1-Phase festhält, in der sie gegenüber Strahlung am empfindlichsten sind, und die Reparatur strahlengeschädigter Zellen behindert. Die Fachinformation von Hydrea fordert Verschreibende auf, diese strahlensensibilisierende Wirkung zu berücksichtigen.

Pharmakokinetik

• Resorption: schnell nach oraler Gabe; die orale Bioverfügbarkeit ist nahezu vollständig (außerhalb des Sichelzellsyndroms beurteilt). Bei der Sichelzellkrankheit ergeben 20 mg/kg Spitzenspiegel von etwa 30 mg/l nach 0,75 Stunden bei Kindern und 1,2 Stunden bei Erwachsenen, mit einer 24-Stunden-Exposition von 124 mg·h/l bei Kindern und Jugendlichen und 135 mg·h/l bei Erwachsenen.
• Verteilung: verteilt sich schnell im Körper, gelangt in den Liquor, die Peritonealflüssigkeit und den Aszites und reichert sich in Leukozyten und Erythrozyten an. Das Verteilungsvolumen entspricht annähernd dem Gesamtkörperwasser (0,57 l/kg im Steady State bei der Sichelzellkrankheit). Die Proteinbindung ist unbekannt.
• Metabolismus: Die Stoffwechselwege sind nicht vollständig charakterisiert; Harnstoff ist ein Metabolit. In vitro wird es nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme der menschlichen Leber metabolisiert und ist kein Substrat des P-Glykoproteins, daher werden keine Wechselwirkungen mit deren Substraten erwartet.
• Elimination: Etwa 60 % der Dosis erscheinen im Steady State bei Erwachsenen mit Sichelzellkrankheit im Urin; die Gesamtclearance beträgt 9,89 l/h bei Erwachsenen und 7,25 l/h bei Kindern. Die Halbwertszeit bei der Sichelzellkrankheit beträgt etwa 6–7 Stunden und ist damit länger als bei anderen Anwendungsgebieten.
• Besondere Patientengruppen: Die renale Ausscheidung ist ein Hauptweg, daher wird die Dosis bei Nierenfunktionsstörung reduziert (siehe Verabreichung und Dosierung).

Hydrea 500 mg Hartkapseln (national zugelassen; Wortlaut der spanischen Fachinformation)

• Myeloproliferative Syndrome: myeloische Splenomegalie/Myelofibrose (idiopathische Myelofibrose); essenzielle Thrombozythämie; und Polycythaemia vera, wenn Aderlässe allein die Erkrankung nicht kontrollieren.
• Chronische myeloische Leukämie und verwandte Syndrome: in der Vorbehandlungsphase, wenn ein rascher Rückgang der Leukozytose erforderlich ist, sowie als palliative Behandlung in resistenten Fällen oder bei Patienten, die andere therapeutische Alternativen nicht vertragen.
• Mit Strahlentherapie: lokale Behandlung des Karzinoms der Cervix uteri und lokale Behandlung des primären Plattenepithelkarzinoms (epidermoiden Karzinoms) im Kopf-Hals-Bereich, mit Ausnahme der Lippe.

Siklos Filmtabletten (zentrale Zulassung)

• Vorbeugung wiederkehrender schmerzhafter vasookklusiver Krisen, einschließlich des akuten Thorax-Syndroms, bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern über 2 Jahre mit symptomatischem Sichelzellsyndrom.

Xromi Lösung zum Einnehmen (zentrale Zulassung)

• Vorbeugung vasookklusiver Komplikationen der Sichelzellkrankheit bei Patienten im Alter von über 9 Monaten.

Hydrea-Kapseln

• Überempfindlichkeit gegen Hydroxycarbamid oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Knochenmarkdepression: Leukopenie (unter 2.500 Leukozyten/mm³), Thrombozytopenie (unter 100.000 Thrombozyten/mm³) oder schwere Anämie.
• Hautulzera und/oder vaskulitische Ulzera in der Vorgeschichte oder aktuell im Zusammenhang mit Hydroxycarbamid oder Interferon alfa.
• Schwangerschaft und Stillzeit (Abschnitt 4.3 der spanischen Fachinformation; deren Abschnitt 4.6 formuliert die Empfehlung anders, siehe Besondere Hinweise).

Siklos-Tabletten

• Überempfindlichkeit gegen Hydroxycarbamid oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) und schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min).
• Toxische Bereiche der Myelosuppression gemäß Abschnitt 4.2 (siehe Verabreichung und Dosierung).
• Stillzeit.

Xromi-Lösung zum Einnehmen

• Dieselben wie bei Siklos und zusätzlich Schwangerschaft sowie die gleichzeitige Anwendung antiretroviraler Arzneimittel gegen die HIV-Erkrankung.

Die Knochenmarksuppression ist die wichtigste dosisbegrenzende Toxizität von Hydroxycarbamid, wobei meist zuerst eine Neutropenie auftritt. Die Häufigkeiten unterscheiden sich zwischen dem Produkt für myeloproliferative Erkrankungen und den Produkten für die Sichelzellkrankheit, daher wird jede Fachinformation gesondert zusammengefasst.

Hydrea (myeloproliferative Erkrankungen)

Sehr häufig (≥1/10): Knochenmarkdepression, Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie und verminderte CD4-Lymphozyten; Anorexie; Pankreatitis, Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Verstopfung; makulopapulöses Exanthem, Erythem im Gesicht und an den Extremitäten, Hautulzeration und Dermatomyositis; erhöhte Blutwerte für Kreatinin, Harnstoff und Harnsäure; Azoospermie und Oligospermie; Fieber, Schüttelfrost, Unwohlsein und Asthenie.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Somnolenz und periphere Neuropathie; Hepatotoxizität, erhöhte Leberenzyme, Cholestase und Hepatitis.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Hautkrebs; vaskulitische Ulzerationen.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Gangrän; Tumorlysesyndrom; Halluzinationen und Desorientiertheit; Kopfschmerzen, Schwindel und Krampfanfälle; akute pulmonale Reaktionen (diffuse Infiltrate oder Fibrose, mit Dyspnoe); Dysurie.

Sehr selten (<1/10.000): Alopezie.

Nicht bekannt: hämolytische Anämie; interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis, Alveolitis (einschließlich allergischer Alveolitis) und Husten; Hyperpigmentierung von Haut und Nägeln, Erythem, Atrophie von Haut und Nägeln, Schuppung, livide Papeln und kutaner Lupus erythematodes; systemischer Lupus erythematodes; arzneimittelbedingtes Fieber.

Alopezie und die meisten Haut- und Nagelveränderungen traten nach mehreren Jahren einer täglichen Langzeit-Erhaltungstherapie auf. Gangrän und vaskulitische Ulzerationen wurden häufiger bei Patienten berichtet, die Interferon erhalten hatten. Bei HIV-infizierten Patienten, die Hydroxycarbamid zusammen mit antiretroviralen Arzneimitteln, insbesondere Didanosin plus Stavudin, erhielten, traten tödliche und nicht tödliche Pankreatitis, Hepatotoxizität und schwere periphere Neuropathie auf. Arzneimittelbedingtes Fieber über 39 °C, manchmal mit gastrointestinalen, pulmonalen, muskuloskelettalen, hepatobiliären, kutanen oder kardiovaskulären Symptomen und mit der Notwendigkeit einer Krankenhausaufnahme, begann meist innerhalb von 6 Wochen, klang nach dem Absetzen ab und kehrte innerhalb von 24 Stunden nach erneuter Exposition zurück. Bei Anwendung mit Strahlentherapie enthält die Fachinformation eine gesonderte Tabelle ähnlicher Reaktionen, mehrere davon mit höheren Häufigkeiten (Hautkrebs, Halluzinationen, Krampfanfälle und Lungenfibrose sind häufig; Alopezie, Hautatrophie, Mukositis und Magenschmerzen sind sehr häufig); Mukositis und Magenschmerzen durch die Strahlentherapie können verstärkt sein.

Siklos (Sichelzellsyndrom)

Sehr häufig (≥1/10): Knochenmarkdepression (Neutropenie unter 1,5 × 10⁹/l, Retikulozytopenie unter 80 × 10⁹/l) und Makrozytose; Oligospermie und Azoospermie.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Thrombozytopenie (unter 80 × 10⁹/l); Anämie (Hämoglobin unter 4,5 g/dl); Kopfschmerzen; Hautreaktionen (Pigmentierung von Mundschleimhaut, Nägeln und Haut) und orale Mukositis.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Schwindel; Übelkeit; Hautausschlag, Melanonychie und Alopezie.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): erhöhte Leberenzyme; Beingeschwüre.

Sehr selten (<1/10.000): systemischer und kutaner Lupus erythematodes.

Nicht bekannt: Leukämie und, bei älteren Patienten, Hautkrebs; Limbusstammzellinsuffizienz; Blutungen; Magen-Darm-Beschwerden, Erbrechen, gastrointestinale Ulzera und schwere Hypomagnesiämie; trockene Haut; Amenorrhö; Fieber; Gewichtszunahme.

Xromi (Sichelzellkrankheit)

Sehr häufig (≥1/10): Knochenmarkdepression (Neutropenie unter 1.500/µl, Retikulozytopenie unter 80.000/µl) und Makrozytose; Oligospermie und Azoospermie.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Thrombozytopenie (unter 80.000/µl); Anämie (Hämoglobin unter 4,5 g/dl); Kopfschmerzen und Schwindel; Übelkeit und Verstopfung; Hautulkus, Hyperpigmentierung von Mundschleimhaut, Nägeln und Haut, trockene Haut und Alopezie.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Stomatitis, Diarrhö und Erbrechen; erhöhte Leberenzyme und Hepatotoxizität; Hautausschlag.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Beingeschwüre.

Sehr selten (<1/10.000): systemischer und kutaner Lupus erythematodes.

Nicht bekannt: Leukämie und, bei älteren Patienten, Hautkrebs; Gewichtszunahme und Vitamin-D-Mangel; Limbusstammzellinsuffizienz; Blutungen; Magen-Darm-Beschwerden, gastrointestinale Ulzera und schwere Hypomagnesiämie; Amenorrhö; Fieber.

Bei der Sichelzellkrankheit erholt sich das Blutbild meist innerhalb von zwei Wochen nach dem Absetzen der Behandlung. Hautveränderungen treten tendenziell nach mehrjähriger täglicher Erhaltungstherapie auf. Leukämie und Hautkrebs sind ernste Risiken der Langzeitanwendung, auch wenn ihre Häufigkeit nicht bekannt ist.

Mit Hydroxycarbamid wurden keine spezifischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

• Antiretrovirale Arzneimittel gegen HIV: Potenziell tödliche Pankreatitis und Hepatotoxizität sowie schwere periphere Neuropathie wurden berichtet, insbesondere bei Didanosin plus Stavudin; mit Didanosin, Stavudin und Indinavir lag der mediane Abfall der CD4-Zellen bei etwa 100/mm³. Die Fachinformation von Hydrea rät, die Kombination mit Didanosin und Stavudin zu vermeiden, und Xromi ist mit antiretroviralen Arzneimitteln gegen HIV kontraindiziert.
• Andere myelosuppressive Arzneimittel und Strahlentherapie: verstärken Knochenmarkdepression, gastrointestinale Beschwerden und Mukositis und können ein Strahlenerythem verschlimmern. Die Dosis muss möglicherweise angepasst werden.
• Interferon alfa: Hautulzera, vaskulitische Ulzera und Gangrän können auftreten oder sich verschlimmern, wenn Hydroxycarbamid zusammen mit oder nach Interferon alfa gegeben wird.
• Lebendimpfstoffe: können die Replikation des Impfvirus und die Nebenwirkungen des Impfstoffs verstärken und schwere oder tödliche Infektionen verursachen; außerdem kann die Antikörperantwort auf Impfstoffe vermindert sein. Sie sind zu vermeiden; die Fachinformation von Siklos erlaubt sie nur, wenn der Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt.
• Cytarabin: In vitro steigerte Hydroxycarbamid dessen Aktivität deutlich. Ob dies eine synergistische klinische Toxizität verursacht oder eine Dosisänderung von Cytarabin erfordert, ist nicht gesichert.
• Urikosurika: Hydroxycarbamid kann die Serumharnsäure erhöhen, daher muss deren Dosis möglicherweise angepasst werden.
• Glukosesensoren und Laboruntersuchungen: Einige Sensoren zur kontinuierlichen Glukosemessung können fälschlich zu hohe Werte anzeigen, was bei einer Insulindosierung nach Sensorwerten das Risiko einer Hypoglykämie birgt; auch Harnstoff-, Harnsäure- und Milchsäuretests können fälschlich erhöht ausfallen.
• Flüssigkeit: viel trinken, um den Harnfluss und die Nierenfunktion aufrechtzuerhalten.

Hydroxycarbamid wird eingenommen und nach Körpergewicht dosiert; bei Hydrea wird das niedrigere von tatsächlichem und idealem Gewicht verwendet. Siklos muss von einer Ärztin oder einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung des Sichelzellsyndroms eingeleitet werden, und die Behandlung mit Xromi wird von einer Ärztin oder einem Arzt oder einer anderen Fachperson des Gesundheitswesens mit Erfahrung bei Sichelzellkrankheit überwacht. Die nachstehenden Dosen folgen der jeweiligen Fachinformation.

Hydrea-Kapseln

• Myelofibrose: 5–15 mg/kg pro 24 Stunden.
• Essenzielle Thrombozythämie: initial 25–50 mg/kg pro 24 Stunden, dann Erhaltungsdosis 10–20 mg/kg pro 24 Stunden, angepasst zur Kontrolle des Blutbilds. Fortsetzung, solange die Thrombozyten- und/oder Leukozytenzahlen kontrolliert bleiben und keine Resistenz oder Unverträglichkeit besteht.
• Polycythaemia vera: initial 15–20 mg/kg pro 24 Stunden, dann Erhaltungsdosis 10 mg/kg pro 24 Stunden; die meisten Patienten benötigen durchschnittlich 500–1.000 mg täglich. Ein großes Blutbild alle 6–8 Wochen wird empfohlen.
• Chronische myeloische Leukämie: initial 30–60 mg/kg pro 24 Stunden, dann Erhaltungsdosis 15–30 mg/kg pro 24 Stunden.
• Mit Strahlentherapie (Zervixkarzinom oder Karzinom im Kopf-Hals-Bereich): 80 mg/kg als Einzeldosis jeden dritten Tag, beginnend mindestens 7 Tage vor der Strahlentherapie, während dieser fortgesetzt und danach auf unbestimmte Zeit. Dieses intermittierende Schema hat den Vorteil einer geringeren Toxizität. Die Strahlentherapie wird in der für den Patienten angemessenen Höchstdosis gegeben, und die Strahlendosis muss normalerweise nicht angepasst werden.
• Dauer und Absetzen: Sechs Wochen sind der Testzeitraum zur Beurteilung der antineoplastischen Wirkung; bei deutlichem klinischem Ansprechen auf unbestimmte Zeit fortsetzen. Unterbrechen, wenn die Leukozyten unter 2.500/mm³ oder die Thrombozyten unter 100.000/mm³ fallen; die Blutwerte nach drei Tagen erneut bestimmen und die Behandlung wieder aufnehmen, sobald sie normal sind. Andere myelosuppressive Arzneimittel können eine Dosisanpassung erfordern, und nach kürzlich erfolgter ausgedehnter Strahlentherapie oder Chemotherapie ist Vorsicht geboten.
• Art der Anwendung: Die Kapsel schlucken; ist das nicht möglich, kann der Inhalt in einem Glas Wasser dispergiert und sofort eingenommen werden (einige unlösliche sonstige Bestandteile schwimmen an der Oberfläche). Hinweise zur Handhabung finden sich in Abschnitt 6.6 der Fachinformation.
• Besondere Patientengruppen: Ältere Patienten reagieren möglicherweise empfindlicher und benötigen gegebenenfalls eine niedrigere Dosis. Bei Nierenfunktionsstörung sollte die Dosis unter engmaschiger Blutkontrolle reduziert werden, da die Elimination hauptsächlich renal erfolgt. Für Leberfunktionsstörung ist keine spezifische Anpassung belegt, die Blutparameter werden jedoch engmaschig überwacht. Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern sind nicht erwiesen.

Siklos-Tabletten

• Dosis: Beginn mit 15 mg/kg einmal täglich; die übliche Dosis beträgt 15–30 mg/kg pro Tag. Solange der Patient klinisch oder hämatologisch anspricht (zum Beispiel höheres HbF oder MCV, niedrigere Neutrophilenzahl), wird die Dosis beibehalten. Bei fehlendem Ansprechen erfolgt die Steigerung in Schritten von 2,5–5 mg/kg pro Tag; 35 mg/kg pro Tag können unter engmaschiger hämatologischer Überwachung in Ausnahmefällen gerechtfertigt sein. Wenn über drei bis sechs Monate kein Ansprechen auf 35 mg/kg pro Tag erfolgt, ist ein endgültiges Absetzen in Betracht zu ziehen.
• Toxische Blutwerte: vorübergehend absetzen, wenn die Neutrophilen unter 1.500/mm³, die Thrombozyten unter 80.000/mm³ oder das Hämoglobin unter 4,5 g/dl fallen oder die Retikulozyten unter 80.000/mm³ liegen, wenn das Hämoglobin unter 9 g/dl liegt. Die Erholung dauert meist etwa zwei Wochen; mit einer niedrigeren Dosis wieder beginnen und unter engmaschiger Überwachung erneut steigern. Eine Dosis, die eine hämatologische Toxizität verursacht hat, sollte nicht öfter als zweimal versucht werden.
• Einnahme: einmal täglich, vorzugsweise morgens vor dem Frühstück, mit einem Glas Wasser oder einer sehr kleinen Menge Nahrung. Die 100-mg-Tablette kann in Hälften und die 1.000-mg-Tablette in Viertel geteilt werden. Patienten, die Tabletten nicht schlucken können, können sie unmittelbar vor der Einnahme in einem Teelöffel mit wenig Wasser zerfallen lassen; ein Tropfen Sirup oder etwas Nahrung kann den bitteren Geschmack überdecken.
• Besondere Patientengruppen: Bei einer Kreatinin-Clearance bis 60 ml/min die Anfangsdosis um 50 % verringern und das Blut engmaschig überwachen; unter 30 ml/min nicht anwenden. Bei Leberfunktionsstörung ist keine spezifische Anpassung belegt (engmaschige Überwachung; bei schwerer Ausprägung kontraindiziert). Für Kinder unter 2 Jahren kann keine Dosisempfehlung gegeben werden. Die Behandlungsdauer legt die verschreibende Ärztin oder der verschreibende Arzt fest.

Xromi-Lösung zum Einnehmen

• Dosis: Die übliche Anfangsdosis beträgt 15 mg/kg pro Tag, die übliche Erhaltungsdosis 20–25 mg/kg pro Tag und die Höchstdosis 35 mg/kg pro Tag.
• Überwachung: großes Blutbild mit Differenzialblutbild und Retikulozytenzahl in den ersten 2 Monaten monatlich. Angestrebt wird eine absolute Neutrophilenzahl von 1.500–4.000/µl bei Thrombozyten über 80.000/µl. Treten Neutropenie oder Thrombozytopenie auf, wird die Dosis ausgesetzt, das Blutbild wöchentlich kontrolliert und nach Erholung mit einer um 5 mg/kg pro Tag niedrigeren Dosis wieder begonnen.
• Dosissteigerung (wenn klinisch gerechtfertigt): Steigerung um 5 mg/kg pro Tag alle 8 Wochen, bis eine leichte Myelosuppression erreicht ist, bis zu 35 mg/kg pro Tag, mit Blutbildkontrollen mindestens alle 4 Wochen. Sobald die maximal verträgliche Dosis gefunden ist, wird das Blutbild alle 2–3 Monate kontrolliert.
• Ansprechen: Ein klinisches Ansprechen kann 3–6 Monate dauern, daher ist ein 6-monatiger Versuch mit der maximal verträglichen Dosis erforderlich, bevor wegen Therapieversagens abgesetzt wird. Ein fehlender Anstieg von MCV oder HbF ist für sich allein kein Grund zum Absetzen, wenn der Patient klinisch anspricht.
• Besondere Patientengruppen: Ältere Patienten reagieren möglicherweise empfindlicher auf Myelosuppression und benötigen gegebenenfalls eine niedrigere Dosis. Zu Nieren- und Leberfunktionsstörung, Kindern und dem Dosiergerät siehe die Fachinformation von Xromi.

Knochenmarksuppression und Blutbildkontrolle

Die Behandlung erfordert eine engmaschige klinische Überwachung, wobei Blutbild sowie Leber- und Nierenfunktion vor und regelmäßig während der Behandlung kontrolliert werden.

• Hydrea: nicht beginnen, wenn die Knochenmarkfunktion eingeschränkt ist, und zuvor eine schwere Anämie korrigieren. Leukopenie ist das wichtigste und häufigste Anzeichen, Thrombozytopenie und Anämie treten seltener auf; das Risiko ist nach vorangegangener Strahlentherapie oder zytotoxischen Arzneimitteln höher. Abschnitt 4.4 verlangt Hämoglobin-, Leukozyten- und Thrombozytenwerte mindestens einmal wöchentlich. Eine Anämie kann ohne Absetzen behandelt werden, und die Erholung nach dem Absetzen erfolgt rasch.
• Siklos: Blutbild in den ersten zwei Monaten und solange die Dosis bis zu 35 mg/kg pro Tag beträgt monatlich, danach alle 2 Monate bei Patienten, die auf niedrigeren Dosen stabil sind. Neutropenie ist meist das erste Anzeichen; Thrombozytopenie und Anämie werden selten ohne sie beobachtet. Absetzen, wenn die Knochenmarkfunktion deutlich eingeschränkt ist.

Hautulzera, Vaskulitis und Gangrän

• Hydrea: Bei myeloproliferativen Erkrankungen sind Hautulzera einschließlich vaskulitischer Ulzeration und Gangrän aufgetreten, meist an Füßen und Beinen und häufiger bei arterieller oder venöser Erkrankung. Sie treten meist nach mehr als einem Jahr kontinuierlicher Behandlung auf und betreffen etwa 9 % der Patienten; Gangrän ist deutlich seltener. Entwickeln sich Ulzera, wird Hydroxycarbamid abgesetzt und eine andere zytoreduktive Behandlung angewendet. Interferon alfa erhöht das Risiko (Ulzera, oft an den Fingern, können in Gangrän übergehen), und beide Arzneimittel werden abgesetzt, wenn die Anzeichen fortschreiten. Diabetes, Bluthochdruck sowie frühere vaskuläre oder vaskulitische Erkrankungen sind Risikofaktoren.
• Siklos: bei Patienten mit Beingeschwüren, einer häufigen Komplikation der Sichelzellkrankheit, die auch unter Hydroxycarbamid berichtet wurde, mit Vorsicht anwenden. Bei Entwicklung kutaner vaskulitischer Ulzeration absetzen oder die Dosis reduzieren.

Sekundäre Krebserkrankungen und Hautschutz

Hydroxycarbamid ist in einer Vielzahl von Testsystemen genotoxisch und gilt als vermutlich krebserzeugend. Sekundäre Leukämie wurde nach Langzeitanwendung bei myeloproliferativen Erkrankungen berichtet (es ist unbekannt, ob das Arzneimittel oder die Erkrankung dafür verantwortlich ist), ebenso Hautkrebs. Patienten sollten ihre Haut vor der Sonne schützen, sie während und nach der Behandlung untersuchen und bei Nachsorgeuntersuchungen auf sekundäre Krebserkrankungen kontrolliert werden. Die Fachinformation von Hydrea rät, bei Hautkrebs oder epithelialer Dysplasie eine andere Behandlung zu erwägen, wobei die dermatologische Nachsorge danach fortgesetzt wird.

Lunge, Blut und weitere Warnhinweise

• Interstitielle Lungenerkrankung (Lungenfibrose, Infiltration, Pneumonitis, Alveolitis) wurde bei Patienten berichtet, die wegen myeloproliferativer Neoplasien behandelt wurden, und kann tödlich verlaufen. Fieber, Husten, Dyspnoe oder andere Atemwegssymptome erfordern eine umgehende Abklärung; das Absetzen von Hydroxycarbamid und die Gabe von Kortikosteroiden scheinen die Ereignisse zum Abklingen zu bringen.
• Hämolytische Anämie wurde bei myeloproliferativer Erkrankung berichtet. Eine anhaltende Anämie sollte zu Untersuchungen auf Hämolyse führen, und Hydroxycarbamid wird abgesetzt, wenn diese bestätigt wird.
• Makrozytose kann einen Folsäure- oder Vitamin-B12-Mangel verdecken. Unter Hydrea sollten die Folsäurespiegel regelmäßig kontrolliert werden, und die Fachinformation von Siklos empfiehlt eine prophylaktische Folsäuregabe.
• Flüssigkeit: die Flüssigkeitszufuhr aufrechterhalten und für reichlich Urin sorgen, besonders zu Beginn.
• Strahlentherapie: Eine frühere Strahlentherapie kann ein Aufflammen des Strahlenerythems auslösen. Schwere Magenbeschwerden bei kombinierter Behandlung sprechen meist auf eine Unterbrechung von Hydroxycarbamid an; Mukositis wird mit topischen Anästhetika und oralen Analgetika behandelt, bei schwerer Ausprägung mit vorübergehender Unterbrechung und bei extrem schwerer Ausprägung mit Verschiebung der Strahlentherapie.
• Limbusstammzellinsuffizienz: Patienten mit vermindertem Sehvermögen, Photophobie, Rötung oder Augenschmerzen sollten eine Augenärztin oder einen Augenarzt aufsuchen, und bei Bestätigung sollte ein Absetzen erwogen werden (Siklos).
• Sichere Anwendung: Patienten oder Betreuende müssen in der Lage sein, die Anweisungen zur Verabreichung, Überwachung und Pflege zu befolgen (Siklos).

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Hydrea: Hydroxycarbamid kann den Fötus schädigen und ist bei Tieren ein starkes Teratogen (Fehlbildungen bei Nachkommen von Kaninchen und Mäusen bei etwa einem Drittel bzw. dem Doppelten der maximalen Dosis beim Menschen). Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine Schwangerschaft vermeiden und ihre Ärztin oder ihren Arzt sofort informieren, wenn sie eintritt; eine während der Schwangerschaft behandelte Patientin muss über die mögliche Schädigung des Fötus informiert werden. Es geht in die Muttermilch über, und Abschnitt 4.6 besagt, dass zwischen dem Absetzen von Hydrea und dem Abstillen zu wählen ist, während Abschnitt 4.3 Schwangerschaft und Stillzeit als Gegenanzeigen aufführt, sodass die Fachinformation zu Rate gezogen werden sollte. Bei Männern kann eine Azoospermie oder Oligospermie auftreten, die manchmal reversibel ist, und sie sollten über die Spermienkonservierung informiert werden. Männer sollten während der Behandlung und mindestens 3 Monate danach zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden, und Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung und mindestens 6 Monate danach eine wirksame Empfängnisverhütung.
• Siklos: In der Schwangerschaft nicht empfohlen, und bei Frauen im gebärfähigen Alter wird eine wirksame Empfängnisverhütung dringend empfohlen. Patientinnen und Patienten mit Kinderwunsch sollten die Behandlung, wenn möglich, 3 bis 6 Monate zuvor beenden und dabei das Risiko gegen einen Wechsel auf ein Transfusionsprogramm abwägen. Das Stillen muss beendet werden. Die männliche Fertilität kann beeinträchtigt werden (reversible Oligospermie und Azoospermie sind sehr häufig).
• Xromi: in der Schwangerschaft und während der Stillzeit kontraindiziert; Hinweise zu Empfängnisverhütung und Fertilität siehe Fachinformation.

Sonstige Bestandteile

Jede Hydrea-Kapsel enthält Lactose (40,1 mg): Patienten mit hereditärer Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen. Jede Kapsel enthält außerdem 11,7 mg Natrium, das entspricht 0,6 % der von der WHO für Erwachsene empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Siklos hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen; Patienten, denen schwindelig ist, sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen. Die Fachinformationen von Hydrea und Xromi enthalten eigene Angaben.

• Hydrea-Kapseln: nicht über 25 °C lagern; in der Originalverpackung aufbewahren.
• Siklos-Tabletten: unter 30 °C lagern. Nicht verwendete geteilte Tabletten kommen zurück in die Flasche (kindergesicherter Verschluss, Trockenmitteleinheit) und werden innerhalb von drei Monaten verbraucht.
• Xromi-Lösung zum Einnehmen: im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Als gekühltes Produkt erfordert es beim Transport und bei der Lagerung eine Handhabung in der Kühlkette.

• Hydrea-Kapseln: 3 Jahre.
• Siklos-Tabletten: 3 Jahre; nicht verwendete geteilte Tabletten innerhalb von drei Monaten.
• Xromi-Lösung zum Einnehmen: 2 Jahre ungeöffnet und 12 Wochen nach dem ersten Öffnen.

Verschreibungspflichtig (Rx). Siklos unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung (Anhang II B) und wird von einer Ärztin oder einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung des Sichelzellsyndroms eingeleitet; Xromi wird von einer Ärztin oder einem Arzt oder einer anderen Fachperson des Gesundheitswesens mit Erfahrung bei Sichelzellkrankheit überwacht. Die Kapseln, Tabletten und die Lösung zum Einnehmen werden zu Hause eingenommen, daher werden sie auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert; Xromi-Lösung zum Einnehmen wird unter Kühlkettenbedingungen (2–8 °C) geliefert.