Гидроксикарбамид

Гидроксикарбамид (гидроксимочевина) — противоопухолевый препарат, подавляющий синтез ДНК путём блокады рибонуклеотидредуктазы. Эффект наиболее выражен в быстро пролиферирующих клетках, что лежит в основе его циторедуктивного применения при миелопролиферативных заболеваниях и лейкозе. При серповидноклеточной анемии польза связана главным образом с ростом фетального гемоглобина (HbF) и снижением числа нейтрофилов.

Механизм действия

• Ингибирование рибонуклеотидредуктазы: вызывает немедленное подавление синтеза ДНК, не влияя на синтез РНК и белка. В SmPC отмечено, что не все механизмы его действия полностью изучены.
• Фетальный гемоглобин: при серповидноклеточной анемии повышенный уровень HbF препятствует полимеризации серповидного гемоглобина (HbS), мешает серповидной деформации эритроцитов и тем самым уменьшает вазоокклюзию и гемолиз. HbF также продлевает жизнь эритроцитов, повышает общий гемоглобин и уменьшает анемию. Описано также образование оксида азота, который, как считается, стимулирует циклический ГМФ и выработку HbF.
• Другие эффекты при серповидноклеточной анемии: меньше нейтрофилов, больше воды в эритроцитах, более эластичные серповидные эритроциты и изменённая адгезия эритроцитов к эндотелию. Снижение числа нейтрофилов сильнее всего коррелировало с уменьшением частоты кризов.
• С лучевой терапией: лабораторные исследования позволяют предположить, что гидроксикарбамид убивает клетки в S-фазе, обычно устойчивые к излучению, удерживает другие клетки в фазе G1, где они наиболее чувствительны к излучению, и затрудняет репарацию клеток, повреждённых излучением. В SmPC Hydrea врачам, назначающим препарат, предлагается учитывать этот радиосенсибилизирующий эффект.

Фармакокинетика

• Всасывание: быстрое после приёма внутрь; пероральная биодоступность почти полная (оценена вне серповидноклеточного синдрома). При серповидноклеточной анемии доза 20 мг/кг даёт пиковые концентрации около 30 мг/л через 0,75 часа у детей и 1,2 часа у взрослых; экспозиция за 24 часа составляет 124 мг·ч/л у детей и подростков и 135 мг·ч/л у взрослых.
• Распределение: быстро распространяется по организму, проникает в спинномозговую жидкость, перитонеальную жидкость и асцит и накапливается в лейкоцитах и эритроцитах. Объём распределения приближается к общему объёму воды в организме (0,57 л/кг в равновесном состоянии при серповидноклеточной анемии). Связывание с белками неизвестно.
• Метаболизм: пути метаболизма охарактеризованы не полностью; одним из метаболитов является мочевина. In vitro он не метаболизируется ферментами цитохрома P450 печени человека и не является субстратом P-гликопротеина, поэтому взаимодействия с их субстратами не ожидаются.
• Выведение: около 60 % дозы выводится с мочой в равновесном состоянии у взрослых с серповидноклеточной анемией; общий клиренс составляет 9,89 л/ч у взрослых и 7,25 л/ч у детей. Период полувыведения при серповидноклеточной анемии составляет около 6–7 часов, что дольше, чем при других показаниях.
• Особые группы пациентов: почечная экскреция — один из основных путей выведения, поэтому при почечной недостаточности дозу снижают (см. Применение и дозировка).

Hydrea, твёрдые капсулы по 500 мг (разрешён на национальном уровне; формулировки испанского SmPC)

• Миелопролиферативные синдромы: миелоидная спленомегалия/миелофиброз (идиопатический миелофиброз); эссенциальная тромбоцитемия; и истинная полицитемия, когда одно лишь кровопускание не позволяет контролировать заболевание.
• Хронический миелоидный лейкоз и родственные синдромы: на этапе предварительной подготовки, когда необходимо быстрое снижение лейкоцитоза, и как паллиативное лечение в резистентных случаях или у пациентов, не переносящих другие терапевтические альтернативы.
• С лучевой терапией: местное лечение рака шейки матки и местное лечение первичного плоскоклеточного (эпидермоидного) рака головы и шеи, за исключением губы.

Siklos, таблетки, покрытые оболочкой (централизованное разрешение)

• Профилактика повторяющихся болезненных вазоокклюзионных кризов, включая острый грудной синдром, у взрослых, подростков и детей старше 2 лет с симптоматическим серповидноклеточным синдромом.

Xromi, раствор для приёма внутрь (централизованное разрешение)

• Профилактика вазоокклюзионных осложнений серповидноклеточной анемии у пациентов старше 9 месяцев.

Капсулы Hydrea

• Гиперчувствительность к гидроксикарбамиду или к любому из вспомогательных веществ.
• Угнетение костного мозга: лейкопения (ниже 2 500 лейкоцитов/мм³), тромбоцитопения (ниже 100 000 тромбоцитов/мм³) или тяжёлая анемия.
• Язвы кожи и/или васкулитные язвы, связанные с гидроксикарбамидом или интерфероном альфа, в анамнезе или в настоящее время.
• Беременность и грудное вскармливание (раздел 4.3 испанского SmPC; в его разделе 4.6 рекомендация сформулирована иначе, см. Особые указания).

Таблетки Siklos

• Гиперчувствительность к гидроксикарбамиду или к любому из вспомогательных веществ.
• Тяжёлая печёночная недостаточность (класс C по шкале Чайлд-Пью) и тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин).
• Токсические диапазоны миелосупрессии, определённые в разделе 4.2 (см. Применение и дозировка).
• Грудное вскармливание.

Раствор Xromi для приёма внутрь

• То же, что для Siklos, и, кроме того, беременность и одновременный приём антиретровирусных лекарственных препаратов при ВИЧ-инфекции.

Угнетение костного мозга — основная дозолимитирующая токсичность гидроксикарбамида, причём нейтропения обычно возникает первой. Частота различается у препарата для миелопролиферативных заболеваний и препаратов для серповидноклеточной анемии, поэтому SmPC каждого из них описан отдельно.

Hydrea (миелопролиферативные заболевания)

Очень частые (≥1/10): угнетение костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия и снижение числа лимфоцитов CD4; анорексия; панкреатит, стоматит, тошнота, рвота, диарея и запор; макулопапулёзная сыпь, эритема лица и периферическая эритема, изъязвление кожи и дерматомиозит; повышение креатинина, мочевины и мочевой кислоты в крови; азооспермия и олигоспермия; лихорадка, озноб, недомогание и астения.

Частые (≥1/100 до <1/10): сонливость и периферическая нейропатия; гепатотоксичность, повышение активности печёночных ферментов, холестаз и гепатит.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): рак кожи; васкулитные изъязвления.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): гангрена; синдром лизиса опухоли; галлюцинации и дезориентация; головная боль, головокружение и судороги; острые лёгочные реакции (диффузные инфильтраты или фиброз с одышкой); дизурия.

Очень редкие (<1/10 000): алопеция.

Частота неизвестна: гемолитическая анемия; интерстициальное заболевание лёгких, пневмонит, альвеолит (включая аллергический альвеолит) и кашель; гиперпигментация кожи и ногтей, эритема, атрофия кожи и ногтей, шелушение, фиолетовые папулы и кожная красная волчанка; системная красная волчанка; лекарственная лихорадка.

Алопеция и большинство изменений кожи и ногтей появились после нескольких лет длительной ежедневной поддерживающей терапии. Гангрена и васкулитные изъязвления чаще отмечались у пациентов, получавших интерферон. У ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших гидроксикарбамид вместе с антиретровирусными препаратами, особенно с диданозином и ставудином, возникали смертельные и несмертельные случаи панкреатита, гепатотоксичность и тяжёлая периферическая нейропатия. Лекарственная лихорадка выше 39 °C, иногда с желудочно-кишечными, лёгочными, скелетно-мышечными, гепатобилиарными, кожными или сердечно-сосудистыми симптомами и требовавшая госпитализации, обычно начиналась в течение 6 недель, проходила после отмены и возвращалась в течение 24 часов после повторного воздействия. При применении с лучевой терапией в SmPC приведена отдельная таблица сходных реакций, часть из которых встречается с более высокой частотой (рак кожи, галлюцинации, судороги и лёгочный фиброз — частые; алопеция, атрофия кожи, мукозит и боль в желудке — очень частые); мукозит и боль в желудке, вызванные лучевой терапией, могут усиливаться.

Siklos (серповидноклеточный синдром)

Очень частые (≥1/10): угнетение костного мозга (нейтропения ниже 1,5 × 10⁹/л, ретикулоцитопения ниже 80 × 10⁹/л) и макроцитоз; олигоспермия и азооспермия.

Частые (≥1/100 до <1/10): тромбоцитопения (ниже 80 × 10⁹/л); анемия (гемоглобин ниже 4,5 г/дл); головная боль; кожные реакции (пигментация слизистой оболочки рта, ногтей и кожи) и оральный мукозит.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): головокружение; тошнота; сыпь, меланонихия и алопеция.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): повышение активности печёночных ферментов; язвы на ногах.

Очень редкие (<1/10 000): системная и кожная красная волчанка.

Частота неизвестна: лейкоз и, у пожилых пациентов, рак кожи; недостаточность лимбальных стволовых клеток; кровотечение; желудочно-кишечные расстройства, рвота, язва желудочно-кишечного тракта и тяжёлая гипомагниемия; сухость кожи; аменорея; лихорадка; увеличение массы тела.

Xromi (серповидноклеточная анемия)

Очень частые (≥1/10): угнетение костного мозга (нейтропения ниже 1 500/мкл, ретикулоцитопения ниже 80 000/мкл) и макроцитоз; олигоспермия и азооспермия.

Частые (≥1/100 до <1/10): тромбоцитопения (ниже 80 000/мкл); анемия (гемоглобин ниже 4,5 г/дл); головная боль и головокружение; тошнота и запор; язва кожи, гиперпигментация слизистой оболочки рта, ногтей и кожи, сухость кожи и алопеция.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): стоматит, диарея и рвота; повышение активности печёночных ферментов и гепатотоксичность; сыпь.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): язвы на ногах.

Очень редкие (<1/10 000): системная и кожная красная волчанка.

Частота неизвестна: лейкоз и, у пожилых пациентов, рак кожи; увеличение массы тела и дефицит витамина D; недостаточность лимбальных стволовых клеток; кровотечение; желудочно-кишечные расстройства, язва желудочно-кишечного тракта и тяжёлая гипомагниемия; аменорея; лихорадка.

При серповидноклеточной анемии показатели крови обычно восстанавливаются в течение двух недель после прекращения лечения. Изменения кожи, как правило, появляются после нескольких лет ежедневной поддерживающей терапии. Лейкоз и рак кожи — серьёзные риски длительного применения, хотя их частота неизвестна.

Специальных исследований взаимодействия с гидроксикарбамидом не проводилось.

• Антиретровирусные препараты при ВИЧ: сообщалось о потенциально смертельных панкреатите и гепатотоксичности и о тяжёлой периферической нейропатии, особенно при приёме диданозина со ставудином; при применении диданозина, ставудина и индинавира медианное снижение числа клеток CD4 составило около 100/мм³. В SmPC Hydrea рекомендуется избегать сочетания с диданозином и ставудином, а Xromi противопоказан с антиретровирусными препаратами при ВИЧ.
• Другие миелосупрессивные препараты и лучевая терапия: усиливают угнетение костного мозга, желудочно-кишечные расстройства и мукозит и могут усугублять лучевую эритему. Может потребоваться коррекция дозы.
• Интерферон альфа: язвы кожи, васкулитные язвы и гангрена могут появиться или усилиться, если гидроксикарбамид назначают одновременно с ним или после него.
• Живые вакцины: могут усиливать репликацию вакцинного вируса и его нежелательные эффекты и вызывать тяжёлую или смертельную инфекцию; кроме того, антительный ответ на вакцины может быть снижен. Их следует избегать; SmPC Siklos допускает их только в том случае, если польза явно превышает риск.
• Цитарабин: in vitro гидроксикарбамид заметно усиливал его активность. Приводит ли это к синергической клинической токсичности или требует изменения дозы цитарабина, не установлено.
• Урикозурические препараты: гидроксикарбамид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке, поэтому их дозу, возможно, придётся скорректировать.
• Датчики глюкозы и лабораторные анализы: некоторые датчики непрерывного мониторинга глюкозы могут давать ложно завышенные показания, что создаёт риск гипогликемии, если дозу инсулина рассчитывают по показаниям датчика; результаты определения мочевины, мочевой кислоты и молочной кислоты также могут быть ложно завышены.
• Жидкость: пить достаточное количество жидкости, чтобы поддерживать выделение мочи и функцию почек.

Гидроксикарбамид принимают внутрь, дозу рассчитывают по массе тела; для Hydrea используют меньшую из фактической и идеальной массы. Лечение Siklos должен начинать врач, имеющий опыт ведения серповидноклеточного синдрома, а лечение Xromi проходит под наблюдением врача или другого медицинского работника, имеющего опыт работы с серповидноклеточной анемией. Приведённые ниже дозы соответствуют SmPC каждого препарата.

Капсулы Hydrea

• Миелофиброз: 5–15 мг/кг за 24 часа.
• Эссенциальная тромбоцитемия: начальная доза 25–50 мг/кг за 24 часа, затем поддерживающая 10–20 мг/кг за 24 часа с коррекцией для контроля показателей крови. Продолжать, пока число тромбоцитов и/или лейкоцитов остаётся под контролем и нет резистентности или непереносимости.
• Истинная полицитемия: начальная доза 15–20 мг/кг за 24 часа, затем поддерживающая 10 мг/кг за 24 часа; большинству пациентов в среднем требуется 500–1 000 мг в сутки. Рекомендуется выполнять общий анализ крови каждые 6–8 недель.
• Хронический миелоидный лейкоз: начальная доза 30–60 мг/кг за 24 часа, затем поддерживающая 15–30 мг/кг за 24 часа.
• С лучевой терапией (рак шейки матки или рак головы и шеи): 80 мг/кг однократно каждый третий день, начиная не менее чем за 7 дней до лучевой терапии, продолжая во время неё и бессрочно после неё. У этой прерывистой схемы есть преимущество — меньшая токсичность. Лучевую терапию проводят в максимальной дозе, подходящей для пациента, и дозу облучения обычно корректировать не нужно.
• Длительность и прекращение: шесть недель — пробный период для оценки противоопухолевого эффекта; при значимом клиническом ответе продолжать бессрочно. Прерывать лечение, если лейкоциты снижаются ниже 2 500/мм³ или тромбоциты ниже 100 000/мм³; повторить анализы через три дня и возобновить лечение, когда показатели нормализуются. Другие миелосупрессивные препараты могут потребовать коррекции дозы, а после недавней обширной лучевой терапии или химиотерапии рекомендуется осторожность.
• Способ применения: капсулу глотают; если это невозможно, содержимое можно развести в стакане воды и сразу выпить (некоторые нерастворимые вспомогательные вещества плавают на поверхности). Меры предосторожности при обращении указаны в разделе 6.6 SmPC.
• Особые группы пациентов: пожилые пациенты могут быть более чувствительными и нуждаться в меньшей дозе. При почечной недостаточности дозу следует снижать под тщательным контролем показателей крови, поскольку выведение осуществляется главным образом почками. При печёночной недостаточности специальная коррекция не подтверждена, но показатели крови тщательно контролируют. Безопасность и эффективность у детей не установлены.

Таблетки Siklos

• Доза: начинать с 15 мг/кг один раз в сутки; обычная доза — 15–30 мг/кг в сутки. Пока у пациента сохраняется клинический или гематологический ответ (например, более высокий HbF или MCV, меньшее число нейтрофилов), дозу сохраняют. При отсутствии ответа дозу повышают шагами по 2,5–5 мг/кг в сутки; 35 мг/кг в сутки могут быть оправданы в исключительных случаях под тщательным гематологическим контролем. Если ответа на 35 мг/кг в сутки нет в течение трёх–шести месяцев, следует рассмотреть окончательное прекращение лечения.
• Токсические показатели крови: временно прекратить приём, если нейтрофилы снижаются ниже 1 500/мм³, тромбоциты ниже 80 000/мм³ или гемоглобин ниже 4,5 г/дл, либо ретикулоциты ниже 80 000/мм³ при гемоглобине ниже 9 г/дл. Восстановление обычно занимает около двух недель; возобновить приём в более низкой дозе и снова повышать её под тщательным контролем. Дозу, вызвавшую гематологическую токсичность, не следует пробовать более двух раз.
• Как принимать: один раз в сутки, предпочтительно утром до завтрака, запивая стаканом воды или с очень небольшим количеством пищи. Таблетку 100 мг можно разделить на половины, а таблетку 1 000 мг — на четвертинки. Пациенты, которые не могут проглотить таблетки, могут растворить их в небольшом количестве воды в чайной ложке непосредственно перед приёмом; капля сиропа или немного пищи могут скрыть горький вкус.
• Особые группы пациентов: при клиренсе креатинина до 60 мл/мин начальную дозу уменьшают на 50 % и тщательно контролируют показатели крови; при значениях ниже 30 мл/мин не применять. Специальная коррекция при печёночной недостаточности не подтверждена (тщательный контроль; при тяжёлой — противопоказан). Для детей младше 2 лет рекомендации по дозе дать нельзя. Продолжительность лечения определяет назначающий врач.

Раствор Xromi для приёма внутрь

• Доза: обычная начальная доза — 15 мг/кг в сутки, обычная поддерживающая доза — 20–25 мг/кг в сутки, максимальная — 35 мг/кг в сутки.
• Контроль: общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и подсчётом ретикулоцитов ежемесячно в течение первых 2 месяцев. Целевое абсолютное число нейтрофилов — 1 500–4 000/мкл при тромбоцитах выше 80 000/мкл. При нейтропении или тромбоцитопении дозу пропускают, проверяют показатели крови еженедельно и возобновляют лечение с дозой на 5 мг/кг в сутки ниже после их восстановления.
• Повышение дозы (при клинической необходимости): повышать на 5 мг/кг в сутки каждые 8 недель до достижения лёгкой миелосупрессии, вплоть до 35 мг/кг в сутки, проверяя показатели крови не реже чем каждые 4 недели. После определения максимальной переносимой дозы показатели крови проверяют каждые 2–3 месяца.
• Ответ: клинический ответ может развиваться 3–6 месяцев, поэтому перед прекращением лечения из-за его неэффективности необходима 6-месячная проба на максимальной переносимой дозе. Отсутствие повышения MCV или HbF само по себе не является основанием для прекращения лечения, если у пациента есть клинический ответ.
• Особые группы пациентов: пожилые пациенты могут быть более чувствительны к миелосупрессии и нуждаться в меньшей дозе. Сведения о почечной и печёночной недостаточности, детях и устройстве для дозирования см. в SmPC Xromi.

Угнетение костного мозга и контроль показателей крови

Лечение требует тщательного клинического наблюдения: показатели крови, функцию печени и почек проверяют до начала и регулярно в ходе лечения.

• Hydrea: не начинать лечение при угнетении функции костного мозга; сначала скорректировать тяжёлую анемию. Лейкопения — основной и самый частый признак, тромбоцитопения и анемия встречаются реже; риск выше после предшествующей лучевой терапии или цитотоксических препаратов. В разделе 4.4 требуется определять гемоглобин, лейкоциты и тромбоциты не реже одного раза в неделю. Анемию можно лечить без отмены препарата, а восстановление после прекращения приёма происходит быстро.
• Siklos: анализ крови ежемесячно в течение первых двух месяцев и пока доза достигает 35 мг/кг в сутки, затем каждые 2 месяца у пациентов, стабильных на более низких дозах. Нейтропения обычно возникает первой; тромбоцитопения и анемия редко наблюдаются без неё. Прекратить приём, если функция костного мозга заметно угнетена.

Язвы кожи, васкулит и гангрена

• Hydrea: при миелопролиферативных заболеваниях возникали язвы кожи, включая васкулитные изъязвления, и гангрена, чаще на стопах и голенях и чаще при заболеваниях артерий или вен. Обычно они появляются после более чем года непрерывного лечения и затрагивают примерно 9 % пациентов; гангрена встречается значительно реже. При появлении язв гидроксикарбамид отменяют и применяют другое циторедуктивное лечение. Интерферон альфа повышает риск (язвы, часто на пальцах, могут перейти в гангрену), и оба препарата отменяют, если признаки прогрессируют. Факторами риска являются сахарный диабет, артериальная гипертензия и перенесённое сосудистое или васкулитное заболевание.
• Siklos: применять с осторожностью у пациентов с язвами на ногах — частым осложнением серповидноклеточной анемии, о котором сообщалось и при приёме гидроксикарбамида. При развитии кожных васкулитных изъязвлений прекратить приём или уменьшить дозу.

Вторичные опухоли и защита кожи

Гидроксикарбамид обладает генотоксичностью в широком спектре тест-систем и предположительно является канцерогеном. Сообщалось о вторичном лейкозе после длительного применения при миелопролиферативных заболеваниях (неизвестно, что является причиной — препарат или заболевание) и о раке кожи. Пациентам следует защищать кожу от солнца, осматривать её во время и после лечения, а при последующем наблюдении их обследуют на вторичные опухоли. В SmPC Hydrea рекомендуется рассмотреть другое лечение при обнаружении рака кожи или эпителиальной дисплазии, при этом дерматологическое наблюдение продолжается и после этого.

Лёгкие, кровь и другие предупреждения

• Интерстициальное заболевание лёгких (лёгочный фиброз, инфильтрация, пневмонит, альвеолит) отмечалось у пациентов, получавших лечение по поводу миелопролиферативных новообразований, и может быть смертельным. Лихорадка, кашель, одышка или другие респираторные симптомы требуют быстрого обследования; прекращение приёма гидроксикарбамида и назначение кортикостероидов, по-видимому, приводят к разрешению этих явлений.
• Гемолитическая анемия отмечалась при миелопролиферативном заболевании. Стойкая анемия должна побуждать к обследованию на гемолиз, а гидроксикарбамид отменяют в случае его подтверждения.
• Макроцитоз может маскировать дефицит фолиевой кислоты или витамина B12. При лечении Hydrea следует регулярно проверять уровень фолиевой кислоты, а SmPC Siklos рекомендует профилактический приём фолиевой кислоты.
• Жидкость: поддерживать потребление жидкости и обеспечивать обильное мочеотделение, особенно в начале лечения.
• Лучевая терапия: предшествующая лучевая терапия может вызвать вспышку лучевой эритемы. Тяжёлые желудочные симптомы при комбинированном лечении обычно проходят при прерывании приёма гидроксикарбамида; мукозит лечат местными анестетиками и пероральными анальгетиками, при тяжёлом течении временно прерывают лечение, а при крайне тяжёлом откладывают лучевую терапию.
• Недостаточность лимбальных стволовых клеток: пациентам со сниженным зрением, светобоязнью, покраснением или болью в глазах следует обратиться к офтальмологу, а при подтверждении диагноза следует рассмотреть прекращение лечения (Siklos).
• Безопасное применение: пациенты или лица, осуществляющие уход, должны быть в состоянии выполнять указания по применению, контролю и уходу (Siklos).

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Hydrea: гидроксикарбамид может причинить вред плоду и является мощным тератогеном у животных (пороки развития у потомства кроликов и мышей при дозах, составляющих около одной трети и двукратную величину максимальной дозы для человека). Женщинам детородного возраста следует избегать беременности и немедленно сообщить врачу, если она наступила; пациентку, получавшую лечение во время беременности, необходимо предупредить о возможном вреде для плода. Препарат проникает в грудное молоко; в разделе 4.6 сказано, что нужно выбрать между прекращением приёма Hydrea и прекращением грудного вскармливания, тогда как в разделе 4.3 беременность и грудное вскармливание указаны как противопоказания, поэтому следует обратиться к SmPC. У мужчин возможны азооспермия или олигоспермия, иногда обратимые; им следует сообщить о возможности сохранения спермы. Мужчинам следует применять надёжную контрацепцию во время лечения и не менее 3 месяцев после него, а женщинам детородного возраста — эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 6 месяцев после него.
• Siklos: не рекомендуется во время беременности, а женщинам детородного возраста настоятельно рекомендуется эффективная контрацепция. Пациентам обоего пола, желающим зачать ребёнка, по возможности следует прекратить приём за 3–6 месяцев до этого, сопоставляя риск с переходом на программу трансфузий. Грудное вскармливание необходимо прекратить. Возможно нарушение мужской фертильности (обратимые олигоспермия и азооспермия встречаются очень часто).
• Xromi: противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания; рекомендации по контрацепции и фертильности см. в его SmPC.

Вспомогательные вещества

Каждая капсула Hydrea содержит лактозу (40,1 мг): пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, полным дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией её принимать не следует. Каждая капсула также содержит 11,7 мг натрия, что составляет 0,6 % от максимальной суточной нормы потребления натрия 2 г для взрослых, рекомендованной ВОЗ.

Влияние на вождение

Siklos оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами; пациентам, у которых кружится голова, не следует водить автомобиль и работать с механизмами. В SmPC Hydrea и Xromi приведены собственные положения.

• Капсулы Hydrea: не хранить при температуре выше 25 °C; хранить в оригинальной упаковке.
• Таблетки Siklos: хранить при температуре ниже 30 °C. Неиспользованные разломанные таблетки возвращают во флакон (укупорка с защитой от детей, влагопоглотитель) и используют в течение трёх месяцев.
• Раствор Xromi для приёма внутрь: хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C. Как охлаждаемый препарат он требует соблюдения холодовой цепи при транспортировке и хранении.

• Капсулы Hydrea: 3 года.
• Таблетки Siklos: 3 года; неиспользованные разломанные таблетки — в течение трёх месяцев.
• Раствор Xromi для приёма внутрь: 2 года в невскрытом виде и 12 недель после первого вскрытия.

Только по рецепту (Rx). Siklos подлежит ограниченному медицинскому назначению (Приложение II B), лечение начинает врач, имеющий опыт ведения серповидноклеточного синдрома; лечение Xromi проходит под наблюдением врача или другого медицинского работника, имеющего опыт работы с серповидноклеточной анемией. Капсулы, таблетки и раствор для приёма внутрь принимают дома, поэтому их поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту; раствор Xromi для приёма внутрь доставляется с соблюдением холодовой цепи (2–8 °C).