Hydroxycarbamide

L’hydroxycarbamide (hydroxyurée) est un médicament antinéoplasique qui inhibe la synthèse de l’ADN en bloquant la ribonucléotide réductase. L’effet est le plus marqué dans les cellules à prolifération rapide, ce qui sous-tend son utilisation cytoréductrice dans les affections myéloprolifératives et la leucémie. Dans la drépanocytose, le bénéfice provient principalement d’une augmentation de l’hémoglobine fœtale (HbF) et d’une diminution du nombre de neutrophiles.

Mécanisme d’action

• Inhibition de la ribonucléotide réductase : provoque une inhibition immédiate de la synthèse de l’ADN sans interférer avec la synthèse de l’ARN ni des protéines. Le RCP indique que tous ses mécanismes ne sont pas entièrement élucidés.
• Hémoglobine fœtale : dans la drépanocytose, l’augmentation de l’HbF gêne la polymérisation de l’hémoglobine S (HbS), empêche la falciformation des globules rouges et réduit ainsi la vaso-occlusion et l’hémolyse. L’HbF prolonge également la durée de vie des globules rouges, augmente l’hémoglobine totale et réduit l’anémie. La production de monoxyde d’azote, qui stimulerait le GMP cyclique et la production d’HbF, a également été décrite.
• Autres effets dans la drépanocytose : moins de neutrophiles, davantage d’eau dans les globules rouges, drépanocytes plus déformables et altération de l’adhésion des globules rouges à l’endothélium. La baisse des neutrophiles était la plus fortement corrélée à la réduction du taux de crises.
• Avec la radiothérapie : des études de laboratoire suggèrent que l’hydroxycarbamide détruit les cellules en phase S, normalement radiorésistantes, maintient les autres cellules en phase G1, où elles sont les plus sensibles aux rayonnements, et entrave la réparation des cellules endommagées par les rayonnements. Le RCP d’Hydrea demande aux prescripteurs de garder à l’esprit cet effet radiosensibilisant.

Pharmacocinétique

• Absorption : rapide après administration orale ; la biodisponibilité orale est presque complète (évaluée en dehors du syndrome drépanocytaire). Dans la drépanocytose, 20 mg/kg donnent des concentrations maximales d’environ 30 mg/l après 0,75 heure chez les enfants et 1,2 heure chez les adultes, avec une exposition sur 24 heures de 124 mg·h/l chez les enfants et les adolescents et de 135 mg·h/l chez les adultes.
• Distribution : se répartit rapidement dans l’organisme, pénètre dans le liquide céphalo-rachidien, le liquide péritonéal et l’ascite, et se concentre dans les leucocytes et les érythrocytes. Le volume de distribution est proche de l’eau corporelle totale (0,57 l/kg à l’état d’équilibre dans la drépanocytose). La liaison aux protéines est inconnue.
• Métabolisme : les voies ne sont pas entièrement caractérisées ; l’urée est un métabolite. In vitro, il n’est pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 du foie humain et n’est pas un substrat de la glycoprotéine P ; des interactions avec leurs substrats ne sont donc pas attendues.
• Élimination : environ 60 % de la dose apparaît dans les urines à l’état d’équilibre chez les adultes atteints de drépanocytose ; la clairance totale est de 9,89 l/h chez les adultes et de 7,25 l/h chez les enfants. La demi-vie dans la drépanocytose est d’environ 6–7 heures, plus longue que dans les autres indications.
• Populations particulières : l’excrétion rénale est une voie principale ; la dose est donc réduite en cas d’insuffisance rénale (voir Administration et posologie).

Hydrea 500 mg gélules (autorisé au niveau national ; libellé du RCP espagnol)

• Syndromes myéloprolifératifs : splénomégalie myéloïde/myélofibrose (myélofibrose idiopathique) ; thrombocytémie essentielle ; et polyglobulie de Vaquez lorsque les saignées seules ne contrôlent pas la maladie.
• Leucémie myéloïde chronique et syndromes apparentés : en phase de prétraitement, lorsqu’une baisse rapide de l’hyperleucocytose est nécessaire, et comme traitement palliatif dans les cas résistants ou chez les patients qui ne tolèrent pas les autres alternatives thérapeutiques.
• Avec la radiothérapie : traitement local du carcinome du col de l’utérus et traitement local du carcinome épidermoïde (à cellules squameuses) primitif de la tête et du cou, à l’exclusion de la lèvre.

Siklos comprimés pelliculés (autorisation centralisée)

• Prévention des crises vaso-occlusives douloureuses récurrentes, y compris le syndrome thoracique aigu, chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de plus de 2 ans atteints d’un syndrome drépanocytaire symptomatique.

Xromi solution buvable (autorisation centralisée)

• Prévention des complications vaso-occlusives de la drépanocytose chez les patients âgés de plus de 9 mois.

Gélules d’Hydrea

• Hypersensibilité à l’hydroxycarbamide ou à l’un des excipients.
• Dépression médullaire : leucopénie (moins de 2 500 leucocytes/mm³), thrombopénie (moins de 100 000 plaquettes/mm³) ou anémie sévère.
• Antécédents d’ulcères cutanés et/ou d’ulcères vasculitiques associés à l’hydroxycarbamide ou à l’interféron alpha, ou ulcères en cours.
• Grossesse et allaitement (rubrique 4.3 du RCP espagnol ; sa rubrique 4.6 formule la recommandation différemment, voir Précautions particulières).

Comprimés de Siklos

• Hypersensibilité à l’hydroxycarbamide ou à l’un des excipients.
• Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).
• Plages toxiques de myélosuppression telles que définies à la rubrique 4.2 (voir Administration et posologie).
• Allaitement.

Solution buvable de Xromi

• Les mêmes que pour Siklos et, en outre, la grossesse et l’utilisation concomitante de médicaments antirétroviraux pour l’infection par le VIH.

La myélosuppression est la principale toxicité limitant la dose de l’hydroxycarbamide, la neutropénie apparaissant généralement en premier. Les fréquences diffèrent entre le produit destiné aux affections myéloprolifératives et ceux destinés à la drépanocytose ; chaque RCP est donc résumé séparément.

Hydrea (affections myéloprolifératives)

Très fréquents (≥1/10) : dépression médullaire, leucopénie, thrombopénie, anémie et diminution des lymphocytes CD4 ; anorexie ; pancréatite, stomatite, nausées, vomissements, diarrhée et constipation ; éruption maculo-papuleuse, érythème facial et périphérique, ulcération cutanée et dermatomyosite ; élévation de la créatinine, de l’urée et de l’acide urique sanguins ; azoospermie et oligospermie ; fièvre, frissons, malaise et asthénie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : somnolence et neuropathie périphérique ; hépatotoxicité, élévation des enzymes hépatiques, cholestase et hépatite.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : cancer de la peau ; ulcérations vasculitiques.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : gangrène ; syndrome de lyse tumorale ; hallucinations et désorientation ; céphalées, vertiges et convulsions ; réactions pulmonaires aiguës (infiltrats diffus ou fibrose, avec dyspnée) ; dysurie.

Très rares (<1/10 000) : alopécie.

Fréquence indéterminée : anémie hémolytique ; maladie pulmonaire interstitielle, pneumonite, alvéolite (y compris alvéolite allergique) et toux ; hyperpigmentation de la peau et des ongles, érythème, atrophie de la peau et des ongles, desquamation, papules violacées et lupus érythémateux cutané ; lupus érythémateux systémique ; fièvre d’origine médicamenteuse.

L’alopécie et la plupart des modifications de la peau et des ongles sont apparues après plusieurs années de traitement d’entretien quotidien au long cours. La gangrène et les ulcérations vasculitiques ont été rapportées plus souvent chez les patients qui avaient reçu de l’interféron. Chez les patients infectés par le VIH recevant de l’hydroxycarbamide avec des médicaments antirétroviraux, en particulier la didanosine associée à la stavudine, des pancréatites fatales et non fatales, une hépatotoxicité et une neuropathie périphérique sévère sont survenues. Une fièvre d’origine médicamenteuse supérieure à 39 °C, parfois accompagnée de symptômes gastro-intestinaux, pulmonaires, musculosquelettiques, hépatobiliaires, cutanés ou cardiovasculaires et nécessitant une hospitalisation, débutait généralement dans les 6 semaines, disparaissait à l’arrêt du traitement et réapparaissait dans les 24 heures suivant une nouvelle exposition. Avec la radiothérapie, le RCP présente un tableau distinct de réactions similaires, plusieurs à des fréquences plus élevées (cancer de la peau, hallucinations, convulsions et fibrose pulmonaire sont fréquents ; alopécie, atrophie cutanée, mucite et douleur gastrique sont très fréquentes) ; la mucite et la douleur gastrique dues à la radiothérapie peuvent être augmentées.

Siklos (syndrome drépanocytaire)

Très fréquents (≥1/10) : dépression médullaire (neutropénie inférieure à 1,5 × 10⁹/l, réticulocytopénie inférieure à 80 × 10⁹/l) et macrocytose ; oligospermie et azoospermie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : thrombopénie (inférieure à 80 × 10⁹/l) ; anémie (hémoglobine inférieure à 4,5 g/dl) ; céphalées ; réactions cutanées (pigmentation buccale, unguéale et cutanée) et mucite buccale.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : vertiges ; nausées ; éruption cutanée, mélanonychie et alopécie.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : élévation des enzymes hépatiques ; ulcères de jambe.

Très rares (<1/10 000) : lupus érythémateux systémique et cutané.

Fréquence indéterminée : leucémie et, chez les patients âgés, cancer de la peau ; insuffisance en cellules souches limbiques ; saignements ; troubles gastro-intestinaux, vomissements, ulcère gastro-intestinal et hypomagnésémie sévère ; sécheresse cutanée ; aménorrhée ; fièvre ; prise de poids.

Xromi (drépanocytose)

Très fréquents (≥1/10) : dépression médullaire (neutropénie inférieure à 1 500/µl, réticulocytopénie inférieure à 80 000/µl) et macrocytose ; oligospermie et azoospermie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : thrombopénie (inférieure à 80 000/µl) ; anémie (hémoglobine inférieure à 4,5 g/dl) ; céphalées et vertiges ; nausées et constipation ; ulcère cutané, hyperpigmentation buccale, unguéale et cutanée, sécheresse cutanée et alopécie.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : stomatite, diarrhée et vomissements ; élévation des enzymes hépatiques et hépatotoxicité ; éruption cutanée.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : ulcères de jambe.

Très rares (<1/10 000) : lupus érythémateux systémique et cutané.

Fréquence indéterminée : leucémie et, chez les patients âgés, cancers de la peau ; prise de poids et carence en vitamine D ; insuffisance en cellules souches limbiques ; saignements ; troubles gastro-intestinaux, ulcère gastro-intestinal et hypomagnésémie sévère ; aménorrhée ; fièvre.

Dans la drépanocytose, la numération sanguine se rétablit généralement dans les deux semaines suivant l’arrêt du traitement. Les modifications cutanées ont tendance à apparaître après plusieurs années de traitement d’entretien quotidien. La leucémie et le cancer de la peau sont des risques graves de l’utilisation au long cours, bien que leur fréquence ne soit pas connue.

Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée avec l’hydroxycarbamide.

• Médicaments antirétroviraux pour le VIH : des pancréatites et une hépatotoxicité potentiellement fatales ainsi qu’une neuropathie périphérique sévère ont été rapportées, en particulier avec la didanosine associée à la stavudine ; avec la didanosine, la stavudine et l’indinavir, la baisse médiane des cellules CD4 était d’environ 100/mm³. Le RCP d’Hydrea conseille d’éviter l’association avec la didanosine et la stavudine, et Xromi est contre-indiqué avec les antirétroviraux pour le VIH.
• Autres médicaments myélosuppresseurs et radiothérapie : augmentent la dépression médullaire, les troubles gastro-intestinaux et la mucite, et peuvent aggraver l’érythème radique. La dose peut devoir être ajustée.
• Interféron alpha : des ulcères cutanés, des ulcères vasculitiques et une gangrène peuvent apparaître ou s’aggraver lorsque l’hydroxycarbamide est administré avec lui ou après lui.
• Vaccins vivants : peuvent augmenter la réplication et les effets indésirables du virus vaccinal et provoquer une infection sévère ou fatale, et les réponses en anticorps aux vaccins peuvent être diminuées. Il faut les éviter ; le RCP de Siklos ne les autorise que si le bénéfice l’emporte clairement sur le risque.
• Cytarabine : in vitro, l’hydroxycarbamide a nettement augmenté son activité. Il n’a pas été établi si cela entraîne une toxicité clinique synergique ou nécessite une modification de la dose de cytarabine.
• Médicaments uricosuriques : l’hydroxycarbamide peut augmenter l’acide urique sérique ; leur dose peut donc devoir être ajustée.
• Capteurs de glycémie et analyses de laboratoire : certains capteurs de mesure continue du glucose peuvent donner des valeurs faussement élevées, avec un risque d’hypoglycémie si l’insuline est dosée d’après les valeurs du capteur ; les dosages de l’urée, de l’acide urique et de l’acide lactique peuvent également être faussement augmentés.
• Liquides : boire abondamment pour maintenir le débit urinaire et la fonction rénale.

L’hydroxycarbamide se prend par voie orale et est dosé en fonction du poids corporel ; pour Hydrea, on utilise le plus faible du poids réel et du poids idéal. Siklos doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge du syndrome drépanocytaire, et le traitement par Xromi est supervisé par un médecin ou un autre professionnel de santé expérimenté dans la drépanocytose. Les doses ci-dessous suivent chaque RCP.

Gélules d’Hydrea

• Myélofibrose : 5–15 mg/kg par 24 heures.
• Thrombocytémie essentielle : dose initiale de 25–50 mg/kg par 24 heures, puis dose d’entretien de 10–20 mg/kg par 24 heures, ajustée pour contrôler la numération sanguine. Poursuivre tant que les numérations plaquettaires et/ou leucocytaires restent contrôlées et qu’il n’y a ni résistance ni intolérance.
• Polyglobulie de Vaquez : dose initiale de 15–20 mg/kg par 24 heures, puis dose d’entretien de 10 mg/kg par 24 heures ; la plupart des patients ont besoin en moyenne de 500–1 000 mg par jour. Une numération formule sanguine complète toutes les 6–8 semaines est recommandée.
• Leucémie myéloïde chronique : dose initiale de 30–60 mg/kg par 24 heures, puis dose d’entretien de 15–30 mg/kg par 24 heures.
• Avec la radiothérapie (carcinome du col de l’utérus, ou de la tête et du cou) : 80 mg/kg en une dose unique tous les trois jours, débutée au moins 7 jours avant la radiothérapie, poursuivie pendant celle-ci et indéfiniment après. Ce schéma intermittent présente l’avantage d’une toxicité moindre. La radiothérapie est administrée à la dose maximale adaptée au patient, et la dose de rayonnement n’a normalement pas besoin d’être ajustée.
• Durée et arrêt : six semaines constituent la période d’essai pour juger de l’effet antinéoplasique ; poursuivre indéfiniment en cas de réponse clinique significative. Interrompre si les leucocytes passent sous 2 500/mm³ ou les plaquettes sous 100 000/mm³ ; refaire les numérations après trois jours et reprendre dès qu’elles sont normales. D’autres médicaments myélosuppresseurs peuvent nécessiter un ajustement de la dose, et la prudence est conseillée après une radiothérapie ou une chimiothérapie étendue récente.
• Mode d’administration : avaler la gélule ; si ce n’est pas possible, le contenu peut être dispersé dans un verre d’eau et pris immédiatement (certains excipients insolubles flottent à la surface). Les précautions de manipulation figurent à la rubrique 6.6 du RCP.
• Populations particulières : les patients âgés peuvent être plus sensibles et avoir besoin d’une dose plus faible. En cas d’insuffisance rénale, la dose doit être réduite, avec une surveillance sanguine étroite, car l’élimination est principalement rénale. En cas d’insuffisance hépatique, aucun ajustement spécifique n’est étayé, mais les paramètres sanguins sont étroitement surveillés. La sécurité et l’efficacité chez l’enfant n’ont pas été établies.

Comprimés de Siklos

• Dose : débuter à 15 mg/kg une fois par jour ; la dose habituelle est de 15–30 mg/kg par jour. Tant que le patient répond sur le plan clinique ou hématologique (par exemple HbF ou VGM plus élevés, nombre de neutrophiles plus bas), la dose est maintenue. En l’absence de réponse, augmenter par paliers de 2,5–5 mg/kg par jour ; 35 mg/kg par jour peuvent être justifiés dans des circonstances exceptionnelles sous surveillance hématologique étroite. En l’absence de réponse à 35 mg/kg par jour sur trois à six mois, envisager l’arrêt définitif.
• Numérations sanguines toxiques : arrêter temporairement si les neutrophiles passent sous 1 500/mm³, les plaquettes sous 80 000/mm³ ou l’hémoglobine sous 4,5 g/dl, ou si les réticulocytes passent sous 80 000/mm³ lorsque l’hémoglobine est inférieure à 9 g/dl. Le rétablissement prend généralement environ deux semaines ; reprendre à une dose plus faible et ré-augmenter sous surveillance étroite. Une dose ayant causé une toxicité hématologique ne doit pas être réessayée plus de deux fois.
• Mode de prise : une fois par jour, de préférence le matin avant le petit-déjeuner, avec un verre d’eau ou une très petite quantité de nourriture. Le comprimé de 100 mg peut être divisé en deux et celui de 1 000 mg en quatre. Les patients qui ne peuvent pas avaler les comprimés peuvent les désagréger dans un peu d’eau dans une cuillère à café juste avant l’emploi ; une goutte de sirop ou un peu de nourriture peut masquer le goût amer.
• Populations particulières : en cas de clairance de la créatinine jusqu’à 60 ml/min, réduire la dose initiale de 50 % et surveiller étroitement le sang ; ne pas utiliser en dessous de 30 ml/min. Aucun ajustement spécifique n’est étayé en cas d’insuffisance hépatique (surveillance étroite ; contre-indiqué si elle est sévère). Pour les enfants de moins de 2 ans, aucune recommandation posologique ne peut être faite. La durée du traitement est à la discrétion du médecin prescripteur.

Solution buvable de Xromi

• Dose : la dose initiale habituelle est de 15 mg/kg par jour, la dose d’entretien habituelle de 20–25 mg/kg par jour et la dose maximale de 35 mg/kg par jour.
• Surveillance : numération formule sanguine complète avec formule leucocytaire et numération des réticulocytes tous les mois pendant les 2 premiers mois. Viser un nombre absolu de neutrophiles de 1 500–4 000/µl tout en maintenant les plaquettes au-dessus de 80 000/µl. En cas de neutropénie ou de thrombopénie, suspendre la dose, contrôler la numération chaque semaine et reprendre à une dose inférieure de 5 mg/kg par jour une fois la numération rétablie.
• Augmentation de la dose (lorsqu’elle est cliniquement justifiée) : augmenter de 5 mg/kg par jour toutes les 8 semaines jusqu’à l’obtention d’une myélosuppression légère, jusqu’à 35 mg/kg par jour, en contrôlant la numération au moins toutes les 4 semaines. Une fois la dose maximale tolérée trouvée, contrôler la numération tous les 2–3 mois.
• Réponse : une réponse clinique peut prendre 3–6 mois ; un essai de 6 mois à la dose maximale tolérée est donc nécessaire avant d’arrêter pour échec du traitement. L’absence d’augmentation du VGM ou de l’HbF n’est pas à elle seule une raison d’arrêter si le patient répond cliniquement.
• Populations particulières : les patients âgés peuvent être plus sensibles à la myélosuppression et avoir besoin d’une dose plus faible. Pour l’insuffisance rénale et hépatique, les enfants et le dispositif de dosage, voir le RCP de Xromi.

Myélosuppression et surveillance hématologique

Le traitement nécessite une surveillance clinique étroite, avec contrôle de la numération sanguine et des fonctions hépatique et rénale avant et régulièrement pendant le traitement.

• Hydrea : ne pas débuter si la fonction médullaire est déprimée, et corriger d’abord une anémie sévère. La leucopénie est le signe principal et le plus fréquent, la thrombopénie et l’anémie l’étant moins ; le risque est plus élevé après une radiothérapie ou des médicaments cytotoxiques antérieurs. La rubrique 4.4 demande une numération de l’hémoglobine, des leucocytes et des plaquettes au moins une fois par semaine. L’anémie peut être traitée sans arrêter le traitement, et le rétablissement après l’arrêt est rapide.
• Siklos : numération sanguine tous les mois pendant les deux premiers mois et tant que la dose va jusqu’à 35 mg/kg par jour, puis tous les 2 mois chez les patients stables à des doses plus faibles. La neutropénie est généralement le premier signe ; la thrombopénie et l’anémie sont rarement observées sans elle. Arrêter si la fonction médullaire est nettement déprimée.

Ulcères cutanés, vascularite et gangrène

• Hydrea : dans les affections myéloprolifératives, des ulcères cutanés, y compris des ulcérations vasculitiques, et une gangrène sont survenus, le plus souvent aux pieds et aux jambes et plus fréquemment en cas de maladie artérielle ou veineuse. Ils apparaissent généralement après plus d’un an de traitement continu et touchent environ 9 % des patients ; la gangrène est beaucoup moins fréquente. En cas d’apparition d’ulcères, l’hydroxycarbamide est arrêté et un autre traitement cytoréducteur est utilisé. L’interféron alpha augmente le risque (les ulcères, souvent aux doigts, peuvent évoluer vers la gangrène), et les deux médicaments sont arrêtés si les signes progressent. Le diabète, l’hypertension et une maladie vasculaire ou vasculitique antérieure sont des facteurs de risque.
• Siklos : utiliser avec prudence chez les patients présentant des ulcères de jambe, complication fréquente de la drépanocytose qui a également été rapportée avec l’hydroxycarbamide. Arrêter ou réduire la dose en cas d’apparition d’ulcérations vasculitiques cutanées.

Cancers secondaires et protection de la peau

L’hydroxycarbamide est génotoxique dans un large éventail de systèmes d’essai et est présumé cancérogène. Une leucémie secondaire a été rapportée après une utilisation au long cours dans les affections myéloprolifératives (on ignore si le médicament ou la maladie en est responsable), ainsi qu’un cancer de la peau. Les patients doivent protéger leur peau du soleil, l’examiner pendant et après le traitement et être surveillés à la recherche de cancers secondaires lors du suivi. Le RCP d’Hydrea conseille d’envisager un autre traitement si un cancer de la peau ou une dysplasie épithéliale est découvert, le suivi dermatologique se poursuivant ensuite.

Poumon, sang et autres mises en garde

• Maladie pulmonaire interstitielle (fibrose pulmonaire, infiltration, pneumonite, alvéolite) : rapportée chez des patients traités pour des néoplasmes myéloprolifératifs, elle peut être fatale. La fièvre, la toux, la dyspnée ou d’autres symptômes respiratoires nécessitent une exploration rapide ; l’arrêt de l’hydroxycarbamide et l’administration de corticoïdes semblent résoudre les événements.
• Anémie hémolytique : rapportée dans la maladie myéloproliférative. Une anémie persistante doit conduire à rechercher une hémolyse, et l’hydroxycarbamide est arrêté si celle-ci est confirmée.
• Macrocytose : peut masquer une carence en acide folique ou en vitamine B12. Le taux d’acide folique doit être contrôlé régulièrement avec Hydrea, et le RCP de Siklos recommande de l’acide folique à titre prophylactique.
• Liquides : maintenir l’apport hydrique et assurer une diurèse abondante, surtout au début.
• Radiothérapie : une radiothérapie antérieure peut déclencher une poussée d’érythème radique. Les symptômes gastriques sévères lors du traitement combiné répondent généralement à l’interruption de l’hydroxycarbamide ; la mucite est prise en charge par des anesthésiques topiques et des analgésiques oraux, avec interruption temporaire si elle est sévère et report de la radiothérapie si elle est extrêmement sévère.
• Insuffisance en cellules souches limbiques : les patients présentant une baisse de la vision, une photophobie, une rougeur ou une douleur oculaire doivent consulter un ophtalmologiste, et l’arrêt doit être envisagé si elle est confirmée (Siklos).
• Utilisation sûre : les patients ou les aidants doivent être capables de suivre les instructions d’administration, de surveillance et de soins (Siklos).

Grossesse, allaitement et fertilité

• Hydrea : l’hydroxycarbamide peut nuire au fœtus et est un puissant tératogène chez l’animal (malformations chez la descendance du lapin et de la souris à environ un tiers et deux fois la dose maximale chez l’homme). Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse et prévenir immédiatement leur médecin si elle survient ; une patiente traitée pendant la grossesse doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. Il passe dans le lait maternel, et la rubrique 4.6 indique de choisir entre l’arrêt d’Hydrea et l’arrêt de l’allaitement, tandis que la rubrique 4.3 liste la grossesse et l’allaitement comme contre-indications ; il convient donc de consulter le RCP. Une azoospermie ou une oligospermie, parfois réversible, peut survenir chez l’homme, qui doit être informé de la préservation du sperme. Les hommes doivent utiliser une contraception fiable pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après, et les femmes en âge de procréer une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après.
• Siklos : déconseillé pendant la grossesse, et une contraception efficace est fortement recommandée chez les femmes en âge de procréer. Les patients des deux sexes qui souhaitent concevoir devraient, si possible, arrêter 3 à 6 mois auparavant, en pesant le risque par rapport à un passage à un programme transfusionnel. L’allaitement doit être arrêté. La fertilité masculine peut être affectée (l’oligospermie et l’azoospermie réversibles sont très fréquentes).
• Xromi : contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement ; voir son RCP pour les conseils sur la contraception et la fertilité.

Excipients

Chaque gélule d’Hydrea contient du lactose (40,1 mg) : les patients présentant une intolérance héréditaire au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas la prendre. Chaque gélule contient également 11,7 mg de sodium, soit 0,6 % de l’apport quotidien maximal en sodium de 2 g recommandé par l’OMS pour les adultes.

Effet sur la conduite

Siklos a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines ; les patients qui ressentent des vertiges ne doivent pas conduire ni utiliser de machines. Les RCP d’Hydrea et de Xromi donnent leurs propres indications.

• Gélules d’Hydrea : ne pas conserver au-dessus de 25 °C ; conserver dans l’emballage d’origine.
• Comprimés de Siklos : conserver en dessous de 30 °C. Les comprimés cassés non utilisés sont remis dans le flacon (fermeture de sécurité pour enfants, unité de dessiccation) et utilisés dans les trois mois.
• Solution buvable de Xromi : conserver au réfrigérateur à 2–8 °C. Étant un produit réfrigéré, il nécessite une manipulation en chaîne du froid lors du transport et du stockage.

• Gélules d’Hydrea : 3 ans.
• Comprimés de Siklos : 3 ans ; comprimés cassés non utilisés dans les trois mois.
• Solution buvable de Xromi : 2 ans avant ouverture, et 12 semaines après la première ouverture.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Siklos est soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B) et est initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge du syndrome drépanocytaire ; Xromi est supervisé par un médecin ou un autre professionnel de santé expérimenté dans la drépanocytose. Les gélules, les comprimés et la solution buvable sont pris à domicile ; ils sont donc fournis, sur ordonnance, au patient ou à la clinique qui le traite ; la solution buvable de Xromi est livrée en chaîne du froid (2–8 °C).