Idrossicarbamide

L’idrossicarbamide (idrossiurea) è un medicinale antineoplastico che inibisce la sintesi del DNA bloccando la ribonucleotide reduttasi. L’effetto è più marcato nelle cellule a rapida proliferazione, il che è alla base del suo uso citoriduttivo nelle malattie mieloproliferative e nella leucemia. Nell’anemia falciforme il beneficio deriva principalmente dall’aumento dell’emoglobina fetale (HbF) e dalla riduzione della conta dei neutrofili.

Meccanismo d’azione

• Inibizione della ribonucleotide reduttasi: causa un’inibizione immediata della sintesi del DNA senza interferire con la sintesi dell’RNA o delle proteine. Il RCP precisa che non tutti i suoi meccanismi sono completamente noti.
• Emoglobina fetale: nell’anemia falciforme, un aumento dell’HbF interferisce con la polimerizzazione dell’emoglobina falciforme (HbS), ostacola la falcizzazione dei globuli rossi e riduce così la vaso-occlusione e l’emolisi. L’HbF prolunga inoltre la sopravvivenza dei globuli rossi, aumenta l’emoglobina totale e riduce l’anemia. È stata descritta anche la produzione di ossido nitrico, che si ritiene stimoli il GMP ciclico e la produzione di HbF.
• Altri effetti nell’anemia falciforme: meno neutrofili, più acqua nei globuli rossi, globuli rossi falciformi più deformabili e alterata adesione dei globuli rossi all’endotelio. La riduzione dei neutrofili è risultata la più strettamente correlata alla riduzione della frequenza delle crisi.
• Con la radioterapia: studi di laboratorio suggeriscono che l’idrossicarbamide uccide le cellule in fase S, normalmente radioresistenti, trattiene le altre cellule in fase G1, dove sono più sensibili alle radiazioni, e ostacola la riparazione delle cellule danneggiate dalle radiazioni. Il RCP di Hydrea chiede ai prescrittori di tenere presente questo effetto radiosensibilizzante.

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapido dopo somministrazione orale; la biodisponibilità orale è quasi completa (valutata al di fuori della sindrome falciforme). Nell’anemia falciforme, 20 mg/kg producono picchi di circa 30 mg/l dopo 0,75 ore nei bambini e 1,2 ore negli adulti, con un’esposizione nelle 24 ore di 124 mg·h/l nei bambini e negli adolescenti e di 135 mg·h/l negli adulti.
• Distribuzione: si distribuisce rapidamente nell’organismo, penetra nel liquido cerebrospinale, nel liquido peritoneale e nell’ascite e si concentra nei leucociti e negli eritrociti. Il volume di distribuzione è prossimo all’acqua corporea totale (0,57 l/kg allo stato stazionario nell’anemia falciforme). Il legame con le proteine non è noto.
• Metabolismo: le vie non sono completamente caratterizzate; l’urea è un metabolita. In vitro non è metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450 del fegato umano e non è un substrato della glicoproteina P, pertanto non sono attese interazioni con i loro substrati.
• Eliminazione: circa il 60% della dose compare nelle urine allo stato stazionario negli adulti con anemia falciforme; la clearance totale è di 9,89 l/h negli adulti e di 7,25 l/h nei bambini. L’emivita nell’anemia falciforme è di circa 6–7 ore, più lunga rispetto ad altre indicazioni.
• Popolazioni speciali: l’escrezione renale è una via principale, pertanto la dose viene ridotta nella compromissione renale (vedere Somministrazione e posologia).

Hydrea 500 mg capsule rigide (autorizzato a livello nazionale; testo del RCP spagnolo)

• Sindromi mieloproliferative: splenomegalia mieloide/mielofibrosi (mielofibrosi idiopatica); trombocitemia essenziale; e policitemia vera quando i soli salassi non controllano la malattia.
• Leucemia mieloide cronica e sindromi correlate: nella fase di pretrattamento, quando è necessaria una rapida riduzione della leucocitosi, e come trattamento palliativo nei casi resistenti o nei pazienti che non tollerano altre alternative terapeutiche.
• Con la radioterapia: trattamento locale del carcinoma della cervice uterina e trattamento locale del carcinoma squamocellulare (epidermoide) primario della testa e del collo, con esclusione del labbro.

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• Prevenzione delle crisi vaso-occlusive dolorose ricorrenti, compresa la sindrome toracica acuta, in adulti, adolescenti e bambini di età superiore a 2 anni con sindrome falciforme sintomatica.

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• Prevenzione delle complicanze vaso-occlusive dell’anemia falciforme in pazienti di età superiore a 9 mesi.

Capsule di Hydrea

• Ipersensibilità all’idrossicarbamide o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Depressione del midollo osseo: leucopenia (meno di 2.500 leucociti/mm³), trombocitopenia (meno di 100.000 piastrine/mm³) o anemia grave.
• Anamnesi di ulcere cutanee e/o ulcere vasculitiche associate a idrossicarbamide o interferone alfa, o ulcere in atto.
• Gravidanza e allattamento (paragrafo 4.3 del RCP spagnolo; il suo paragrafo 4.6 formula l’indicazione in modo diverso, vedere Avvertenze speciali).

Compresse di Siklos

• Ipersensibilità all’idrossicarbamide o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Grave compromissione epatica (classe C di Child-Pugh) e grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).
• Intervalli tossici di mielosoppressione come definiti al paragrafo 4.2 (vedere Somministrazione e posologia).
• Allattamento.

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• Le stesse di Siklos e, inoltre, la gravidanza e l’uso concomitante di medicinali antiretrovirali per l’infezione da HIV.

La soppressione del midollo osseo è la principale tossicità dose-limitante dell’idrossicarbamide, con la neutropenia che di solito compare per prima. Le frequenze differiscono tra il prodotto per le malattie mieloproliferative e i prodotti per l’anemia falciforme, pertanto ciascun RCP è riassunto separatamente.

Hydrea (malattie mieloproliferative)

Molto comuni (≥1/10): depressione del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia, anemia e riduzione dei linfociti CD4; anoressia; pancreatite, stomatite, nausea, vomito, diarrea e stipsi; eruzione maculopapulare, eritema facciale e periferico, ulcerazione cutanea e dermatomiosite; aumento di creatinina, urea e acido urico nel sangue; azoospermia e oligospermia; febbre, brividi, malessere e astenia.

Comuni (≥1/100, <1/10): sonnolenza e neuropatia periferica; epatotossicità, aumento degli enzimi epatici, colestasi ed epatite.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): cancro della pelle; ulcerazioni vasculitiche.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): gangrena; sindrome da lisi tumorale; allucinazioni e disorientamento; cefalea, capogiro e convulsioni; reazioni polmonari acute (infiltrati diffusi o fibrosi, con dispnea); disuria.

Molto rari (<1/10.000): alopecia.

Non nota: anemia emolitica; malattia polmonare interstiziale, pneumonite, alveolite (compresa l’alveolite allergica) e tosse; iperpigmentazione della cute e delle unghie, eritema, atrofia della cute e delle unghie, desquamazione, papule violacee e lupus eritematoso cutaneo; lupus eritematoso sistemico; febbre indotta dal farmaco.

L’alopecia e la maggior parte delle alterazioni della cute e delle unghie sono comparse dopo diversi anni di trattamento di mantenimento giornaliero a lungo termine. Gangrena e ulcerazioni vasculitiche sono state segnalate più spesso nei pazienti che avevano ricevuto interferone. Nei pazienti infetti da HIV trattati con idrossicarbamide insieme a medicinali antiretrovirali, in particolare didanosina più stavudina, si sono verificate pancreatite fatale e non fatale, epatotossicità e grave neuropatia periferica. La febbre indotta dal farmaco superiore a 39 °C, talvolta con sintomi gastrointestinali, polmonari, muscoloscheletrici, epatobiliari, cutanei o cardiovascolari e tale da richiedere il ricovero ospedaliero, iniziava di solito entro 6 settimane, si risolveva dopo la sospensione e ricompariva entro 24 ore dalla nuova esposizione. Con la radioterapia il RCP riporta una tabella separata di reazioni simili, diverse con frequenze più elevate (cancro della pelle, allucinazioni, convulsioni e fibrosi polmonare sono comuni; alopecia, atrofia cutanea, mucosite e dolore gastrico sono molto comuni); la mucosite e il dolore gastrico dovuti alla radioterapia possono aumentare.

Siklos (sindrome falciforme)

Molto comuni (≥1/10): depressione del midollo osseo (neutropenia inferiore a 1,5 × 10⁹/l, reticolocitopenia inferiore a 80 × 10⁹/l) e macrocitosi; oligospermia e azoospermia.

Comuni (≥1/100, <1/10): trombocitopenia (inferiore a 80 × 10⁹/l); anemia (emoglobina inferiore a 4,5 g/dl); cefalea; reazioni cutanee (pigmentazione orale, ungueale e cutanea) e mucosite orale.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): capogiro; nausea; eruzione cutanea, melanonichia e alopecia.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): aumento degli enzimi epatici; ulcere alle gambe.

Molto rari (<1/10.000): lupus eritematoso sistemico e cutaneo.

Non nota: leucemia e, nei pazienti anziani, cancro della pelle; deficit di cellule staminali limbari; sanguinamento; disturbi gastrointestinali, vomito, ulcera gastrointestinale e grave ipomagnesiemia; cute secca; amenorrea; febbre; aumento di peso.

Xromi (anemia falciforme)

Molto comuni (≥1/10): depressione del midollo osseo (neutropenia inferiore a 1.500/µl, reticolocitopenia inferiore a 80.000/µl) e macrocitosi; oligospermia e azoospermia.

Comuni (≥1/100, <1/10): trombocitopenia (inferiore a 80.000/µl); anemia (emoglobina inferiore a 4,5 g/dl); cefalea e capogiro; nausea e stipsi; ulcera cutanea, iperpigmentazione orale, ungueale e cutanea, cute secca e alopecia.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): stomatite, diarrea e vomito; aumento degli enzimi epatici ed epatotossicità; eruzione cutanea.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): ulcere alle gambe.

Molto rari (<1/10.000): lupus eritematoso sistemico e cutaneo.

Non nota: leucemia e, nei pazienti anziani, cancri della pelle; aumento di peso e carenza di vitamina D; deficit di cellule staminali limbari; sanguinamento; disturbi gastrointestinali, ulcera gastrointestinale e grave ipomagnesiemia; amenorrea; febbre.

Nell’anemia falciforme l’emocromo di solito si normalizza entro due settimane dalla sospensione del trattamento. Le alterazioni cutanee tendono a comparire dopo diversi anni di terapia di mantenimento giornaliera. La leucemia e il cancro della pelle sono rischi gravi dell’uso a lungo termine, sebbene la loro frequenza non sia nota.

Non sono stati condotti studi specifici di interazione con l’idrossicarbamide.

• Medicinali antiretrovirali per l’HIV: sono state segnalate pancreatite ed epatotossicità potenzialmente fatali e grave neuropatia periferica, in particolare con didanosina più stavudina; con didanosina, stavudina e indinavir la riduzione mediana delle cellule CD4 è stata di circa 100/mm³. Il RCP di Hydrea consiglia di evitare l’associazione con didanosina e stavudina, e Xromi è controindicato con gli antiretrovirali per l’HIV.
• Altri medicinali mielosoppressivi e radioterapia: aumentano la depressione del midollo osseo, i disturbi gastrointestinali e la mucosite e possono aggravare l’eritema da radiazioni. Potrebbe essere necessario modificare la dose.
• Interferone alfa: ulcere cutanee, ulcere vasculitiche e gangrena possono comparire o peggiorare quando l’idrossicarbamide viene somministrata con esso o dopo di esso.
• Vaccini vivi: possono aumentare la replicazione e gli effetti indesiderati del virus vaccinale e causare un’infezione grave o fatale, e le risposte anticorpali ai vaccini possono essere ridotte. Vanno evitati; il RCP di Siklos li consente solo se il beneficio supera chiaramente il rischio.
• Citarabina: in vitro, l’idrossicarbamide ne ha aumentato marcatamente l’attività. Non è stato stabilito se ciò causi una tossicità clinica sinergica o richieda una modifica della dose di citarabina.
• Medicinali uricosurici: l’idrossicarbamide può aumentare l’acido urico sierico, pertanto la loro dose potrebbe dover essere modificata.
• Sensori del glucosio ed esami di laboratorio: alcuni sensori per il monitoraggio continuo del glucosio possono fornire letture falsamente elevate, con rischio di ipoglicemia se l’insulina viene dosata sulla base dei valori del sensore; anche i dosaggi di urea, acido urico e acido lattico possono risultare falsamente aumentati.
• Liquidi: bere molti liquidi per mantenere il flusso urinario e la funzione renale.

L’idrossicarbamide si assume per via orale ed è dosata in base al peso corporeo; per Hydrea si utilizza il più basso tra il peso effettivo e il peso ideale. Siklos deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione della sindrome falciforme, e il trattamento con Xromi è supervisionato da un medico o da un altro operatore sanitario esperto nell’anemia falciforme. Le dosi riportate di seguito seguono ciascun RCP.

Capsule di Hydrea

• Mielofibrosi: 5–15 mg/kg ogni 24 ore.
• Trombocitemia essenziale: iniziale 25–50 mg/kg ogni 24 ore, poi mantenimento 10–20 mg/kg ogni 24 ore, adattata per controllare l’emocromo. Continuare finché la conta piastrinica e/o leucocitaria rimane controllata e non vi sono resistenza o intolleranza.
• Policitemia vera: iniziale 15–20 mg/kg ogni 24 ore, poi mantenimento 10 mg/kg ogni 24 ore; la maggior parte dei pazienti necessita in media di 500–1.000 mg al giorno. Si raccomanda un emocromo completo ogni 6–8 settimane.
• Leucemia mieloide cronica: iniziale 30–60 mg/kg ogni 24 ore, poi mantenimento 15–30 mg/kg ogni 24 ore.
• Con la radioterapia (carcinoma della cervice uterina o della testa e del collo): 80 mg/kg in dose singola ogni tre giorni, iniziata almeno 7 giorni prima della radioterapia, proseguita durante questa e a tempo indeterminato dopo. Questo schema intermittente ha il vantaggio di una minore tossicità. La radioterapia viene somministrata alla dose massima appropriata per il paziente, e la dose di radiazioni normalmente non richiede aggiustamenti.
• Durata e sospensione: sei settimane sono il periodo di prova per valutare l’effetto antineoplastico; continuare a tempo indeterminato in presenza di una risposta clinica significativa. Interrompere se i leucociti scendono sotto 2.500/mm³ o le piastrine sotto 100.000/mm³; ripetere la conta dopo tre giorni e riprendere quando i valori sono normali. Altri medicinali mielosoppressivi possono richiedere un aggiustamento della dose, e si raccomanda cautela dopo una radioterapia o chemioterapia estesa recente.
• Modo di somministrazione: deglutire la capsula; se ciò non è possibile, il contenuto può essere disperso in un bicchiere d’acqua e assunto subito (alcuni eccipienti insolubili galleggiano in superficie). Le precauzioni per la manipolazione sono riportate nel paragrafo 6.6 del RCP.
• Popolazioni speciali: i pazienti anziani possono essere più sensibili e avere bisogno di una dose più bassa. Nella compromissione renale la dose deve essere ridotta, con un attento monitoraggio ematico, perché l’eliminazione è principalmente renale. Per la compromissione epatica non è supportato alcun aggiustamento specifico, ma i parametri ematici sono monitorati attentamente. La sicurezza e l’efficacia nei bambini non sono state stabilite.

Compresse di Siklos

• Dose: iniziare con 15 mg/kg una volta al giorno; la dose abituale è 15–30 mg/kg al giorno. Finché il paziente risponde clinicamente o ematologicamente (per esempio HbF o MCV più alti, conta dei neutrofili più bassa), la dose viene mantenuta. In assenza di risposta, aumentare a passi di 2,5–5 mg/kg al giorno; 35 mg/kg al giorno possono essere giustificati in circostanze eccezionali sotto stretto monitoraggio ematologico. In assenza di risposta a 35 mg/kg al giorno nell’arco di tre–sei mesi, considerare la sospensione definitiva.
• Conte ematiche tossiche: sospendere temporaneamente se i neutrofili scendono sotto 1.500/mm³, le piastrine sotto 80.000/mm³ o l’emoglobina sotto 4,5 g/dl, oppure i reticolociti sotto 80.000/mm³ quando l’emoglobina è inferiore a 9 g/dl. Il recupero richiede di solito circa due settimane; riprendere a una dose più bassa e aumentare di nuovo sotto stretto monitoraggio. Una dose che ha causato tossicità ematologica non deve essere riprovata più di due volte.
• Come assumere: una volta al giorno, preferibilmente al mattino prima di colazione, con un bicchiere d’acqua o una quantità molto piccola di cibo. La compressa da 100 mg può essere divisa a metà e quella da 1.000 mg in quarti. I pazienti che non riescono a deglutire le compresse possono farle disgregare in poca acqua in un cucchiaino subito prima dell’uso; una goccia di sciroppo o un po’ di cibo possono mascherare il sapore amaro.
• Popolazioni speciali: con una clearance della creatinina fino a 60 ml/min, ridurre la dose iniziale del 50% e monitorare attentamente il sangue; non usare sotto 30 ml/min. Non è supportato alcun aggiustamento specifico nella compromissione epatica (monitoraggio attento; controindicato se grave). Per i bambini di età inferiore a 2 anni non è possibile formulare alcuna raccomandazione sulla dose. La durata del trattamento è a discrezione del medico prescrittore.

Soluzione orale di Xromi

• Dose: la dose iniziale abituale è 15 mg/kg al giorno, la dose di mantenimento abituale 20–25 mg/kg al giorno e la dose massima 35 mg/kg al giorno.
• Monitoraggio: emocromo completo con formula leucocitaria e conta dei reticolociti ogni mese per i primi 2 mesi. Puntare a una conta assoluta dei neutrofili di 1.500–4.000/µl mantenendo le piastrine sopra 80.000/µl. Se si verificano neutropenia o trombocitopenia, sospendere la dose, controllare la conta ogni settimana e riprendere con 5 mg/kg al giorno in meno una volta recuperati i valori.
• Aumento della dose (quando clinicamente giustificato): aumentare di 5 mg/kg al giorno ogni 8 settimane fino al raggiungimento di una lieve mielosoppressione, fino a 35 mg/kg al giorno, controllando la conta almeno ogni 4 settimane. Una volta individuata la dose massima tollerata, controllare la conta ogni 2–3 mesi.
• Risposta: una risposta clinica può richiedere 3–6 mesi, pertanto è necessaria una prova di 6 mesi alla dose massima tollerata prima di sospendere per fallimento del trattamento. La mancanza di aumento di MCV o HbF non è di per sé un motivo per sospendere se il paziente risponde clinicamente.
• Popolazioni speciali: i pazienti anziani possono essere più sensibili alla mielosoppressione e avere bisogno di una dose più bassa. Per la compromissione renale ed epatica, i bambini e il dispositivo di dosaggio, vedere il RCP di Xromi.

Soppressione del midollo osseo e monitoraggio ematologico

Il trattamento richiede uno stretto monitoraggio clinico, con controllo dell’emocromo e della funzionalità epatica e renale prima e a intervalli regolari durante il trattamento.

• Hydrea: non iniziare se la funzione del midollo osseo è depressa e correggere prima l’anemia grave. La leucopenia è il segno principale e più frequente, con trombocitopenia e anemia meno spesso; il rischio è maggiore dopo una precedente radioterapia o medicinali citotossici. Il paragrafo 4.4 richiede la conta di emoglobina, leucociti e piastrine almeno una volta alla settimana. L’anemia può essere trattata senza sospendere, e il recupero dopo la sospensione è rapido.
• Siklos: emocromo ogni mese per i primi due mesi e finché la dose arriva fino a 35 mg/kg al giorno, poi ogni 2 mesi nei pazienti stabili a dosi più basse. La neutropenia è di solito il primo segno; trombocitopenia e anemia si osservano raramente senza di essa. Sospendere se la funzione del midollo osseo è marcatamente depressa.

Ulcere cutanee, vasculite e gangrena

• Hydrea: nelle malattie mieloproliferative si sono verificate ulcere cutanee, comprese ulcerazioni vasculitiche, e gangrena, per lo più ai piedi e alle gambe e più spesso in presenza di arteriopatia o malattia venosa. Compaiono di solito dopo più di un anno di trattamento continuo e interessano circa il 9% dei pazienti; la gangrena è molto meno comune. Se si sviluppano ulcere, l’idrossicarbamide viene sospesa e si utilizza un altro trattamento citoriduttivo. L’interferone alfa aumenta il rischio (le ulcere, spesso alle dita, possono evolvere in gangrena), ed entrambi i medicinali vengono sospesi se i segni progrediscono. Diabete, ipertensione e precedente malattia vascolare o vasculitica sono fattori di rischio.
• Siklos: usare con cautela nei pazienti con ulcere alle gambe, una complicanza comune dell’anemia falciforme che è stata segnalata anche con l’idrossicarbamide. Sospendere o ridurre la dose se si sviluppa ulcerazione vasculitica cutanea.

Tumori secondari e protezione della pelle

L’idrossicarbamide è genotossica in un’ampia gamma di sistemi di test e si presume sia cancerogena. Dopo uso a lungo termine nelle malattie mieloproliferative sono state segnalate leucemia secondaria (non è noto se ne sia responsabile il medicinale o la malattia) e cancro della pelle. I pazienti devono proteggere la pelle dal sole, controllarla durante e dopo il trattamento ed essere sottoposti a controlli per tumori secondari durante il follow-up. Il RCP di Hydrea consiglia di considerare un altro trattamento se si riscontra un cancro della pelle o una displasia epiteliale, con il follow-up dermatologico che prosegue in seguito.

Polmone, sangue e altre avvertenze

• Malattia polmonare interstiziale (fibrosi polmonare, infiltrazione, pneumonite, alveolite): è stata segnalata nei pazienti trattati per neoplasie mieloproliferative e può essere fatale. Febbre, tosse, dispnea o altri sintomi respiratori richiedono un’indagine tempestiva; la sospensione dell’idrossicarbamide e la somministrazione di corticosteroidi sembrano risolvere gli eventi.
• Anemia emolitica: è stata segnalata nella malattia mieloproliferativa. Un’anemia persistente deve indurre a ricercare un’emolisi, e l’idrossicarbamide viene sospesa se questa è confermata.
• Macrocitosi: può mascherare una carenza di acido folico o di vitamina B12. I livelli di acido folico devono essere controllati regolarmente con Hydrea, e il RCP di Siklos raccomanda acido folico profilattico.
• Liquidi: mantenere l’assunzione di liquidi e assicurare una diuresi abbondante, soprattutto all’inizio.
• Radioterapia: una precedente radioterapia può provocare una riacutizzazione dell’eritema da radiazioni. I sintomi gastrici gravi con il trattamento combinato di solito rispondono all’interruzione dell’idrossicarbamide; la mucosite viene gestita con anestetici topici e analgesici orali, con interruzione temporanea se grave e rinvio della radioterapia se estremamente grave.
• Deficit di cellule staminali limbari: i pazienti con visione ridotta, fotofobia, arrossamento o dolore oculare devono rivolgersi a un oculista, e se il deficit è confermato va valutata la sospensione (Siklos).
• Uso sicuro: i pazienti o chi li assiste devono essere in grado di seguire le istruzioni per la somministrazione, il monitoraggio e la cura (Siklos).

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Hydrea: l’idrossicarbamide può causare danni al feto ed è un potente teratogeno negli animali (malformazioni nella prole di coniglio e topo a circa un terzo e al doppio della dose massima nell’uomo). Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza e informare subito il medico se si verifica; una paziente trattata in gravidanza deve essere informata del potenziale danno al feto. Passa nel latte materno, e il paragrafo 4.6 indica di scegliere tra la sospensione di Hydrea e la sospensione dell’allattamento, mentre il paragrafo 4.3 elenca gravidanza e allattamento come controindicazioni, pertanto occorre consultare il RCP. Negli uomini possono verificarsi azoospermia o oligospermia, talvolta reversibili, e gli uomini devono essere informati sulla conservazione dello sperma. Gli uomini devono usare una contraccezione affidabile durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo, e le donne in età fertile una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo.
• Siklos: non raccomandato in gravidanza, e nelle donne in età fertile è fortemente raccomandata una contraccezione efficace. I pazienti di entrambi i sessi che desiderano concepire dovrebbero, se possibile, sospendere da 3 a 6 mesi prima, valutando il rischio rispetto al passaggio a un programma trasfusionale. L’allattamento deve essere interrotto. La fertilità maschile può essere compromessa (oligospermia e azoospermia reversibili sono molto comuni).
• Xromi: controindicato in gravidanza e durante l’allattamento; per i consigli su contraccezione e fertilità vedere il suo RCP.

Eccipienti

Ogni capsula di Hydrea contiene lattosio (40,1 mg): i pazienti con intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerla. Ogni capsula contiene inoltre 11,7 mg di sodio, pari allo 0,6% dell’assunzione giornaliera massima di sodio di 2 g raccomandata dall’OMS per gli adulti.

Effetto sulla guida

Siklos ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari; i pazienti che avvertono capogiro non devono guidare né usare macchinari. I RCP di Hydrea e di Xromi riportano le proprie indicazioni.

• Capsule di Hydrea: non conservare a temperatura superiore a 25 °C; conservare nella confezione originale.
• Compresse di Siklos: conservare a temperatura inferiore a 30 °C. Le compresse divise non utilizzate vengono rimesse nel flacone (chiusura a prova di bambino, unità essiccante) e utilizzate entro tre mesi.
• Soluzione orale di Xromi: conservare in frigorifero a 2–8 °C. Essendo un prodotto refrigerato, richiede una gestione in catena del freddo durante il trasporto e lo stoccaggio.

• Capsule di Hydrea: 3 anni.
• Compresse di Siklos: 3 anni; compresse divise non utilizzate entro tre mesi.
• Soluzione orale di Xromi: 2 anni se non aperta e 12 settimane dopo la prima apertura.

Solo su prescrizione medica (Rx). Siklos è soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B) e viene iniziato da un medico esperto nella gestione della sindrome falciforme; Xromi è supervisionato da un medico o da un altro operatore sanitario esperto nell’anemia falciforme. Le capsule, le compresse e la soluzione orale vengono assunte a casa, pertanto sono fornite su prescrizione al paziente o alla clinica che lo ha in cura; la soluzione orale di Xromi viene consegnata in catena del freddo (2–8 °C).