Hydroksykarbamid

Hydroksykarbamid (hydroksymocznik) jest lekiem przeciwnowotworowym, który hamuje syntezę DNA przez blokowanie reduktazy rybonukleotydowej. Działanie jest najsilniejsze w szybko proliferujących komórkach, co leży u podstaw jego cytoredukcyjnego zastosowania w zaburzeniach mieloproliferacyjnych i białaczce. W niedokrwistości sierpowatokrwinkowej korzyść wynika głównie ze wzrostu stężenia hemoglobiny płodowej (HbF) i spadku liczby neutrofilów.

Mechanizm działania

• Hamowanie reduktazy rybonukleotydowej: powoduje natychmiastowe zahamowanie syntezy DNA bez zaburzania syntezy RNA ani białek. W SmPC zaznaczono, że nie wszystkie mechanizmy jego działania zostały w pełni poznane.
• Hemoglobina płodowa: w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej większa ilość HbF zakłóca polimeryzację hemoglobiny sierpowatej (HbS), utrudnia sierpowacenie krwinek czerwonych i w ten sposób zmniejsza okluzję naczyń i hemolizę. HbF wydłuża też przeżycie krwinek czerwonych, zwiększa stężenie hemoglobiny całkowitej i zmniejsza niedokrwistość. Opisano także wytwarzanie tlenku azotu, który prawdopodobnie pobudza cykliczny GMP i produkcję HbF.
• Inne działania w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej: mniej neutrofilów, więcej wody w krwinkach czerwonych, bardziej odkształcalne krwinki sierpowate i zmieniona adhezja krwinek czerwonych do śródbłonka. Spadek liczby neutrofilów najsilniej korelował ze zmniejszeniem częstości przełomów.
• Z radioterapią: badania laboratoryjne sugerują, że hydroksykarbamid zabija komórki w fazie S, zwykle oporne na promieniowanie, zatrzymuje inne komórki w fazie G1, w której są najbardziej wrażliwe na promieniowanie, i utrudnia naprawę komórek uszkodzonych przez promieniowanie. SmPC leku Hydrea prosi osoby przepisujące lek o uwzględnienie tego działania uwrażliwiającego na promieniowanie.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybkie po podaniu doustnym; dostępność biologiczna po podaniu doustnym jest niemal całkowita (oceniana poza zespołem sierpowatokrwinkowym). W niedokrwistości sierpowatokrwinkowej dawka 20 mg/kg daje stężenia maksymalne około 30 mg/l po 0,75 godziny u dzieci i po 1,2 godziny u dorosłych, przy 24-godzinnej ekspozycji 124 mg·h/l u dzieci i młodzieży oraz 135 mg·h/l u dorosłych.
• Dystrybucja: szybko rozprzestrzenia się w organizmie, przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, płynu otrzewnowego i wodobrzusza oraz koncentruje się w leukocytach i erytrocytach. Objętość dystrybucji jest zbliżona do całkowitej zawartości wody w organizmie (0,57 l/kg w stanie stacjonarnym w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej). Wiązanie z białkami nie jest znane.
• Metabolizm: szlaki nie zostały w pełni scharakteryzowane; mocznik jest jednym z metabolitów. In vitro nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450 ludzkiej wątroby i nie jest substratem glikoproteiny P, dlatego nie oczekuje się interakcji z ich substratami.
• Eliminacja: około 60% dawki pojawia się w moczu w stanie stacjonarnym u dorosłych z niedokrwistością sierpowatokrwinkową; klirens całkowity wynosi 9,89 l/h u dorosłych i 7,25 l/h u dzieci. Okres półtrwania w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej wynosi około 6–7 godzin i jest dłuższy niż w innych wskazaniach.
• Specjalne grupy pacjentów: wydalanie przez nerki jest jedną z głównych dróg, dlatego w zaburzeniach czynności nerek dawkę zmniejsza się (patrz Podawanie i dawkowanie).

Hydrea 500 mg kapsułki twarde (dopuszczony w procedurze krajowej; sformułowanie z hiszpańskiego SmPC)

• Zespoły mieloproliferacyjne: splenomegalia szpikowa/mielofibroza (mielofibroza idiopatyczna); nadpłytkowość samoistna; oraz czerwienica prawdziwa, gdy same upusty krwi nie opanowują choroby.
• Przewlekła białaczka szpikowa i zespoły pokrewne: w fazie wstępnego leczenia, gdy konieczny jest szybki spadek leukocytozy, oraz jako leczenie paliatywne w przypadkach opornych lub u pacjentów, którzy nie tolerują innych alternatyw terapeutycznych.
• Z radioterapią: miejscowe leczenie raka szyjki macicy oraz miejscowe leczenie pierwotnego raka płaskonabłonkowego (naskórkowego) głowy i szyi, z wyłączeniem wargi.

Siklos tabletki powlekane (pozwolenie centralne)

• Zapobieganie nawracającym bolesnym przełomom naczyniowo-okluzyjnym, w tym ostremu zespołowi klatki piersiowej, u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 2 lat z objawowym zespołem sierpowatokrwinkowym.

Xromi roztwór doustny (pozwolenie centralne)

• Zapobieganie powikłaniom naczyniowo-okluzyjnym niedokrwistości sierpowatokrwinkowej u pacjentów w wieku powyżej 9 miesięcy.

Kapsułki Hydrea

• Nadwrażliwość na hydroksykarbamid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Zahamowanie czynności szpiku kostnego: leukopenia (poniżej 2500 leukocytów/mm³), małopłytkowość (poniżej 100 000 płytek krwi/mm³) lub ciężka niedokrwistość.
• Owrzodzenia skóry i/lub owrzodzenia w przebiegu zapalenia naczyń związane z hydroksykarbamidem lub interferonem alfa w wywiadzie lub obecnie.
• Ciąża i karmienie piersią (punkt 4.3 hiszpańskiego SmPC; jego punkt 4.6 formułuje zalecenie inaczej, patrz Specjalne ostrzeżenia).

Tabletki Siklos

• Nadwrażliwość na hydroksykarbamid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) i ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min).
• Toksyczne zakresy mielosupresji zgodnie z definicją w punkcie 4.2 (patrz Podawanie i dawkowanie).
• Karmienie piersią.

Xromi roztwór doustny

• Takie same jak w przypadku Siklos oraz dodatkowo ciąża i jednoczesne stosowanie przeciwretrowirusowych produktów leczniczych w zakażeniu HIV.

Supresja szpiku kostnego jest główną toksycznością hydroksykarbamidu ograniczającą dawkę, przy czym neutropenia zwykle pojawia się jako pierwsza. Częstości różnią się między produktem stosowanym w zaburzeniach mieloproliferacyjnych a produktami stosowanymi w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, dlatego każde SmPC podsumowano osobno.

Hydrea (zaburzenia mieloproliferacyjne)

Bardzo częste (≥1/10): zahamowanie czynności szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość i zmniejszona liczba limfocytów CD4; jadłowstręt; zapalenie trzustki, zapalenie jamy ustnej, nudności, wymioty, biegunka i zaparcia; wysypka plamisto-grudkowa, rumień twarzy i obwodowy, owrzodzenie skóry i zapalenie skórno-mięśniowe; zwiększone stężenie kreatyniny, mocznika i kwasu moczowego we krwi; azoospermia i oligospermia; gorączka, dreszcze, złe samopoczucie i osłabienie.

Częste (≥1/100 do <1/10): senność i neuropatia obwodowa; hepatotoksyczność, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, cholestaza i zapalenie wątroby.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): rak skóry; owrzodzenia w przebiegu zapalenia naczyń.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zgorzel; zespół rozpadu guza; omamy i dezorientacja; ból głowy, zawroty głowy i drgawki; ostre reakcje płucne (rozlane nacieki lub zwłóknienie, z dusznością); dyzuria.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): łysienie.

Częstość nieznana: niedokrwistość hemolityczna; śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie płuc, zapalenie pęcherzyków płucnych (w tym alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych) i kaszel; przebarwienia skóry i paznokci, rumień, zanik skóry i paznokci, łuszczenie, fioletowe grudki i skórna postać tocznia rumieniowatego; toczeń rumieniowaty układowy; gorączka polekowa.

Łysienie i większość zmian skórnych i paznokci pojawiły się po kilku latach długotrwałego codziennego leczenia podtrzymującego. Zgorzel i owrzodzenia w przebiegu zapalenia naczyń zgłaszano częściej u pacjentów, którzy otrzymywali interferon. U pacjentów zakażonych HIV, którym podawano hydroksykarbamid z lekami przeciwretrowirusowymi, zwłaszcza dydanozyną w skojarzeniu ze stawudyną, wystąpiły śmiertelne i niezakończone zgonem przypadki zapalenia trzustki, hepatotoksyczność i ciężka neuropatia obwodowa. Gorączka polekowa powyżej 39 °C, czasem z objawami żołądkowo-jelitowymi, płucnymi, mięśniowo-szkieletowymi, wątrobowo-żółciowymi, skórnymi lub sercowo-naczyniowymi i wymagająca hospitalizacji, zwykle zaczynała się w ciągu 6 tygodni, ustępowała po odstawieniu i powracała w ciągu 24 godzin od ponownego narażenia. W skojarzeniu z radioterapią SmPC podaje osobną tabelę podobnych reakcji, z których kilka występuje z większą częstością (rak skóry, omamy, drgawki i zwłóknienie płuc są częste; łysienie, zanik skóry, zapalenie błon śluzowych i ból żołądka są bardzo częste); zapalenie błon śluzowych i ból żołądka wywołane radioterapią mogą się nasilać.

Siklos (zespół sierpowatokrwinkowy)

Bardzo częste (≥1/10): zahamowanie czynności szpiku kostnego (neutropenia poniżej 1,5 × 10⁹/l, retikulocytopenia poniżej 80 × 10⁹/l) i makrocytoza; oligospermia i azoospermia.

Częste (≥1/100 do <1/10): małopłytkowość (poniżej 80 × 10⁹/l); niedokrwistość (hemoglobina poniżej 4,5 g/dl); ból głowy; reakcje skórne (pigmentacja jamy ustnej, paznokci i skóry) oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zawroty głowy; nudności; wysypka, melanonychia i łysienie.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zwiększona aktywność enzymów wątrobowych; owrzodzenia podudzi.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): toczeń rumieniowaty układowy i skórny.

Częstość nieznana: białaczka oraz, u osób w podeszłym wieku, rak skóry; niewydolność komórek macierzystych rąbka rogówki; krwawienie; zaburzenia żołądkowo-jelitowe, wymioty, wrzód przewodu pokarmowego i ciężka hipomagnezemia; suchość skóry; brak miesiączki; gorączka; zwiększenie masy ciała.

Xromi (niedokrwistość sierpowatokrwinkowa)

Bardzo częste (≥1/10): zahamowanie czynności szpiku kostnego (neutropenia poniżej 1500/µl, retikulocytopenia poniżej 80 000/µl) i makrocytoza; oligospermia i azoospermia.

Częste (≥1/100 do <1/10): małopłytkowość (poniżej 80 000/µl); niedokrwistość (hemoglobina poniżej 4,5 g/dl); ból głowy i zawroty głowy; nudności i zaparcia; owrzodzenie skóry, przebarwienia jamy ustnej, paznokci i skóry, suchość skóry i łysienie.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zapalenie jamy ustnej, biegunka i wymioty; zwiększona aktywność enzymów wątrobowych i hepatotoksyczność; wysypka.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): owrzodzenia podudzi.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): toczeń rumieniowaty układowy i skórny.

Częstość nieznana: białaczka oraz, u osób w podeszłym wieku, raki skóry; zwiększenie masy ciała i niedobór witaminy D; niewydolność komórek macierzystych rąbka rogówki; krwawienie; zaburzenia żołądkowo-jelitowe, wrzód przewodu pokarmowego i ciężka hipomagnezemia; brak miesiączki; gorączka.

W niedokrwistości sierpowatokrwinkowej morfologia krwi zwykle wraca do normy w ciągu dwóch tygodni od zakończenia leczenia. Zmiany skórne mają tendencję do pojawiania się po kilku latach codziennego leczenia podtrzymującego. Białaczka i rak skóry są poważnymi zagrożeniami związanymi z długotrwałym stosowaniem, choć ich częstość nie jest znana.

Nie przeprowadzono swoistych badań interakcji z hydroksykarbamidem.

• Leki przeciwretrowirusowe stosowane w HIV: zgłaszano potencjalnie śmiertelne zapalenie trzustki i hepatotoksyczność oraz ciężką neuropatię obwodową, szczególnie przy dydanozynie ze stawudyną; przy dydanozynie, stawudynie i indynawirze mediana spadku liczby komórek CD4 wyniosła około 100/mm³. SmPC leku Hydrea zaleca unikanie skojarzenia z dydanozyną i stawudyną, a Xromi jest przeciwwskazany z lekami przeciwretrowirusowymi stosowanymi w HIV.
• Inne leki mielosupresyjne i radioterapia: nasilają zahamowanie czynności szpiku kostnego, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zapalenie błon śluzowych oraz mogą nasilać rumień popromienny. Może być konieczne dostosowanie dawki.
• Interferon alfa: owrzodzenia skóry, owrzodzenia w przebiegu zapalenia naczyń i zgorzel mogą się pojawić lub nasilić, gdy hydroksykarbamid podaje się z nim lub po nim.
• Szczepionki żywe: mogą nasilać replikację wirusa szczepionkowego i jego działania niepożądane oraz powodować ciężkie lub śmiertelne zakażenie, a odpowiedź przeciwciał na szczepionki może być osłabiona. Należy ich unikać; SmPC leku Siklos dopuszcza je tylko wtedy, gdy korzyść wyraźnie przewyższa ryzyko.
• Cytarabina: in vitro hydroksykarbamid wyraźnie zwiększał jej aktywność. Nie ustalono, czy powoduje to synergistyczną toksyczność kliniczną lub wymaga zmiany dawki cytarabiny.
• Leki urykozuryczne: hydroksykarbamid może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy, dlatego może być konieczne dostosowanie ich dawki.
• Czujniki glukozy i badania laboratoryjne: niektóre czujniki do ciągłego monitorowania stężenia glukozy mogą wskazywać fałszywie zawyżone wartości, co grozi hipoglikemią, jeśli insulinę dawkuje się na podstawie wartości z czujnika; oznaczenia mocznika, kwasu moczowego i kwasu mlekowego również mogą być fałszywie zawyżone.
• Płyny: pić dużo płynów, aby utrzymać przepływ moczu i czynność nerek.

Hydroksykarbamid przyjmuje się doustnie i dawkuje według masy ciała; w przypadku leku Hydrea stosuje się niższą z wartości: rzeczywistej i należnej masy ciała. Leczenie Siklos musi rozpoczynać lekarz doświadczony w leczeniu zespołu sierpowatokrwinkowego, a leczenie Xromi jest nadzorowane przez lekarza lub innego pracownika opieki zdrowotnej doświadczonego w leczeniu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej. Poniższe dawki są zgodne z poszczególnymi SmPC.

Kapsułki Hydrea

• Mielofibroza: 5–15 mg/kg na 24 godziny.
• Nadpłytkowość samoistna: początkowo 25–50 mg/kg na 24 godziny, następnie dawka podtrzymująca 10–20 mg/kg na 24 godziny, dostosowywana tak, aby kontrolować morfologię krwi. Kontynuować, dopóki liczba płytek krwi i/lub krwinek białych pozostaje pod kontrolą i nie ma oporności ani nietolerancji.
• Czerwienica prawdziwa: początkowo 15–20 mg/kg na 24 godziny, następnie dawka podtrzymująca 10 mg/kg na 24 godziny; większość pacjentów wymaga średnio 500–1000 mg na dobę. Zaleca się pełną morfologię krwi co 6–8 tygodni.
• Przewlekła białaczka szpikowa: początkowo 30–60 mg/kg na 24 godziny, następnie dawka podtrzymująca 15–30 mg/kg na 24 godziny.
• Z radioterapią (rak szyjki macicy lub rak głowy i szyi): 80 mg/kg w pojedynczej dawce co trzeci dzień, rozpoczynając co najmniej 7 dni przed radioterapią, kontynuując w jej trakcie i bezterminowo po niej. Ten schemat przerywany ma tę zaletę, że jest mniej toksyczny. Radioterapię stosuje się w maksymalnej dawce odpowiedniej dla pacjenta, a dawki promieniowania zwykle nie trzeba dostosowywać.
• Czas trwania i odstawienie: sześć tygodni to okres próbny do oceny działania przeciwnowotworowego; przy istotnej odpowiedzi klinicznej kontynuować bezterminowo. Przerwać leczenie, jeśli liczba leukocytów spadnie poniżej 2500/mm³ lub płytek krwi poniżej 100 000/mm³; powtórzyć badanie morfologii po trzech dniach i wznowić leczenie, gdy wyniki będą prawidłowe. Inne leki mielosupresyjne mogą wymagać dostosowania dawki, a po niedawnej rozległej radioterapii lub chemioterapii zaleca się ostrożność.
• Sposób podawania: połknąć kapsułkę; jeśli nie jest to możliwe, zawartość można rozproszyć w szklance wody i wypić od razu (niektóre nierozpuszczalne substancje pomocnicze pływają po powierzchni). Środki ostrożności dotyczące postępowania z lekiem podano w punkcie 6.6 SmPC.
• Specjalne grupy pacjentów: pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej wrażliwi i mogą wymagać mniejszej dawki. W zaburzeniach czynności nerek dawkę należy zmniejszyć, przy ścisłej kontroli krwi, ponieważ wydalanie odbywa się głównie przez nerki. W zaburzeniach czynności wątroby nie ma uzasadnienia dla swoistego dostosowania dawki, ale parametry krwi są ściśle monitorowane. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u dzieci.

Tabletki Siklos

• Dawka: rozpoczynać od 15 mg/kg raz na dobę; zwykle stosowana dawka to 15–30 mg/kg na dobę. Dopóki pacjent odpowiada klinicznie lub hematologicznie (na przykład wyższe HbF lub MCV, mniejsza liczba neutrofilów), dawkę utrzymuje się. Jeśli nie ma odpowiedzi, zwiększać o 2,5–5 mg/kg na dobę; dawka 35 mg/kg na dobę może być uzasadniona w wyjątkowych okolicznościach pod ścisłą kontrolą hematologiczną. Jeśli nie ma odpowiedzi na 35 mg/kg na dobę w ciągu trzech do sześciu miesięcy, rozważyć trwałe odstawienie.
• Toksyczne wyniki morfologii krwi: czasowo odstawić, jeśli liczba neutrofilów spadnie poniżej 1500/mm³, płytek krwi poniżej 80 000/mm³ lub stężenie hemoglobiny poniżej 4,5 g/dl, albo liczba retikulocytów poniżej 80 000/mm³ przy stężeniu hemoglobiny poniżej 9 g/dl. Powrót do normy trwa zwykle około dwóch tygodni; wznowić leczenie w mniejszej dawce i ponownie zwiększać pod ścisłą kontrolą. Dawki, która wywołała toksyczność hematologiczną, nie należy próbować stosować więcej niż dwa razy.
• Sposób przyjmowania: raz na dobę, najlepiej rano przed śniadaniem, popijając szklanką wody lub z bardzo małą ilością jedzenia. Tabletkę 100 mg można podzielić na połowy, a tabletkę 1000 mg na ćwiartki. Pacjenci, którzy nie mogą połykać tabletek, mogą rozpuścić je tuż przed użyciem w niewielkiej ilości wody na łyżeczce; kropla syropu lub trochę jedzenia może zamaskować gorzki smak.
• Specjalne grupy pacjentów: przy klirensie kreatyniny do 60 ml/min zmniejszyć dawkę początkową o 50% i ściśle kontrolować krew; nie stosować poniżej 30 ml/min. W zaburzeniach czynności wątroby nie ma uzasadnienia dla swoistego dostosowania dawki (ścisłe monitorowanie; przeciwwskazany w ciężkich). Dla dzieci w wieku poniżej 2 lat nie można sformułować zaleceń dotyczących dawki. O czasie trwania leczenia decyduje lekarz przepisujący lek.

Roztwór doustny Xromi

• Dawka: zwykle stosowana dawka początkowa to 15 mg/kg na dobę, zwykle stosowana dawka podtrzymująca 20–25 mg/kg na dobę, a maksymalna 35 mg/kg na dobę.
• Monitorowanie: pełna morfologia krwi z rozmazem i liczbą retikulocytów co miesiąc przez pierwsze 2 miesiące. Dążyć do bezwzględnej liczby neutrofilów 1500–4000/µl, utrzymując płytki krwi powyżej 80 000/µl. W razie neutropenii lub małopłytkowości wstrzymać dawkę, sprawdzać morfologię co tydzień i wznowić leczenie dawką mniejszą o 5 mg/kg na dobę, gdy wyniki się poprawią.
• Zwiększanie dawki (gdy jest to klinicznie uzasadnione): zwiększać o 5 mg/kg na dobę co 8 tygodni do osiągnięcia łagodnej mielosupresji, aż do 35 mg/kg na dobę, sprawdzając morfologię co najmniej co 4 tygodnie. Po ustaleniu maksymalnej tolerowanej dawki sprawdzać morfologię co 2–3 miesiące.
• Odpowiedź: odpowiedź kliniczna może pojawić się po 3–6 miesiącach, dlatego przed odstawieniem z powodu niepowodzenia leczenia konieczna jest 6-miesięczna próba z maksymalną tolerowaną dawką. Brak wzrostu MCV lub HbF sam w sobie nie jest powodem do odstawienia, jeśli pacjent odpowiada klinicznie.
• Specjalne grupy pacjentów: pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej wrażliwi na mielosupresję i mogą wymagać mniejszej dawki. Informacje dotyczące zaburzeń czynności nerek i wątroby, dzieci oraz urządzenia do dawkowania — patrz SmPC leku Xromi.

Supresja szpiku kostnego i kontrola morfologii krwi

Leczenie wymaga ścisłego nadzoru klinicznego, z kontrolą morfologii krwi oraz czynności wątroby i nerek przed leczeniem i regularnie w jego trakcie.

• Hydrea: nie rozpoczynać leczenia, jeśli czynność szpiku kostnego jest zahamowana, i najpierw wyrównać ciężką niedokrwistość. Leukopenia jest głównym i najczęstszym objawem, a małopłytkowość i niedokrwistość występują rzadziej; ryzyko jest wyższe po wcześniejszej radioterapii lub lekach cytotoksycznych. Punkt 4.4 wymaga oznaczania stężenia hemoglobiny oraz liczby leukocytów i płytek krwi co najmniej raz w tygodniu. Niedokrwistość można leczyć bez przerywania leczenia, a powrót do normy po odstawieniu jest szybki.
• Siklos: morfologia krwi co miesiąc przez pierwsze dwa miesiące oraz dopóki dawka wynosi do 35 mg/kg na dobę, następnie co 2 miesiące u pacjentów stabilnych na mniejszych dawkach. Neutropenia jest zwykle pierwszym objawem; małopłytkowość i niedokrwistość rzadko obserwuje się bez niej. Odstawić, jeśli czynność szpiku kostnego jest wyraźnie zahamowana.

Owrzodzenia skóry, zapalenie naczyń i zgorzel

• Hydrea: w zaburzeniach mieloproliferacyjnych występowały owrzodzenia skóry, w tym owrzodzenia w przebiegu zapalenia naczyń, oraz zgorzel, najczęściej na stopach i podudziach, a częściej przy chorobie tętnic lub żył. Zwykle pojawiają się po ponad roku ciągłego leczenia i dotyczą około 9% pacjentów; zgorzel występuje znacznie rzadziej. W razie rozwoju owrzodzeń hydroksykarbamid odstawia się i stosuje inne leczenie cytoredukcyjne. Interferon alfa zwiększa ryzyko (owrzodzenia, często na palcach, mogą przejść w zgorzel), a oba leki odstawia się, jeśli objawy postępują. Cukrzyca, nadciśnienie oraz wcześniejsza choroba naczyń lub zapalenie naczyń są czynnikami ryzyka.
• Siklos: stosować ostrożnie u pacjentów z owrzodzeniami podudzi, częstym powikłaniem niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, które zgłaszano również w związku z hydroksykarbamidem. Odstawić lub zmniejszyć dawkę, jeśli rozwinie się skórne owrzodzenie w przebiegu zapalenia naczyń.

Wtórne nowotwory i ochrona skóry

Hydroksykarbamid działa genotoksycznie w wielu układach badawczych i przypuszczalnie jest czynnikiem rakotwórczym. Po długotrwałym stosowaniu w zaburzeniach mieloproliferacyjnych zgłaszano wtórną białaczkę (nie wiadomo, czy odpowiada za nią lek, czy choroba) oraz rak skóry. Pacjenci powinni chronić skórę przed słońcem, kontrolować ją w trakcie leczenia i po nim oraz być badani pod kątem wtórnych nowotworów podczas obserwacji. SmPC leku Hydrea zaleca rozważenie innego leczenia, jeśli stwierdzi się raka skóry lub dysplazję nabłonka, przy czym obserwacja dermatologiczna jest kontynuowana po tym.

Płuca, krew i inne ostrzeżenia

• Śródmiąższowa choroba płuc (zwłóknienie płuc, nacieki, zapalenie płuc, zapalenie pęcherzyków płucnych) była zgłaszana u pacjentów leczonych z powodu nowotworów mieloproliferacyjnych i może zakończyć się zgonem. Gorączka, kaszel, duszność lub inne objawy ze strony układu oddechowego wymagają szybkiej diagnostyki; odstawienie hydroksykarbamidu i podanie kortykosteroidów wydają się powodować ustąpienie zdarzeń.
• Niedokrwistość hemolityczna była zgłaszana w chorobie mieloproliferacyjnej. Utrzymująca się niedokrwistość powinna skłonić do badań w kierunku hemolizy, a hydroksykarbamid odstawia się, jeśli zostanie ona potwierdzona.
• Makrocytoza może maskować niedobór kwasu foliowego lub witaminy B12. W trakcie stosowania leku Hydrea należy regularnie kontrolować stężenie kwasu foliowego, a SmPC leku Siklos zaleca profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego.
• Płyny: utrzymywać podaż płynów i zapewnić duże ilości moczu, zwłaszcza na początku.
• Radioterapia: wcześniejsza radioterapia może wywołać nawrót rumienia popromiennego. Ciężkie objawy żołądkowe przy leczeniu skojarzonym zwykle ustępują po przerwaniu stosowania hydroksykarbamidu; zapalenie błon śluzowych leczy się miejscowymi środkami znieczulającymi i doustnymi lekami przeciwbólowymi, z czasowym przerwaniem leczenia, jeśli jest ciężkie, i odroczeniem radioterapii, jeśli jest skrajnie ciężkie.
• Niewydolność komórek macierzystych rąbka rogówki: pacjenci z pogorszeniem widzenia, światłowstrętem, zaczerwienieniem lub bólem oczu powinni zgłosić się do okulisty, a w razie potwierdzenia należy rozważyć odstawienie (Siklos).
• Bezpieczne stosowanie: pacjenci lub opiekunowie muszą być w stanie przestrzegać wskazówek dotyczących podawania, monitorowania i opieki (Siklos).

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Hydrea: hydroksykarbamid może powodować uszkodzenie płodu i jest silnym teratogenem u zwierząt (wady rozwojowe u potomstwa królików i myszy przy dawkach około jednej trzeciej i dwukrotności maksymalnej dawki u ludzi). Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać ciąży i natychmiast poinformować lekarza, jeśli do niej dojdzie; pacjentkę leczoną w czasie ciąży należy poinformować o możliwym szkodliwym wpływie na płód. Przenika do mleka matki, a punkt 4.6 mówi o wyborze między przerwaniem stosowania leku Hydrea a przerwaniem karmienia piersią, podczas gdy punkt 4.3 wymienia ciążę i karmienie piersią jako przeciwwskazania, dlatego należy zapoznać się z SmPC. U mężczyzn może wystąpić azoospermia lub oligospermia, czasem odwracalna, a mężczyzn należy poinformować o możliwości zabezpieczenia nasienia. Mężczyźni powinni stosować niezawodną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu, a kobiety w wieku rozrodczym — skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu.
• Siklos: niezalecany w ciąży, a u kobiet w wieku rozrodczym zdecydowanie zaleca się skuteczną antykoncepcję. Pacjenci obu płci, którzy chcą począć dziecko, powinni, jeśli to możliwe, odstawić lek na 3 do 6 miesięcy wcześniej, rozważając ryzyko w porównaniu z przejściem na program przetoczeń. Karmienie piersią należy przerwać. Płodność mężczyzn może być zaburzona (odwracalna oligospermia i azoospermia występują bardzo często).
• Xromi: przeciwwskazany w ciąży i podczas karmienia piersią; porady dotyczące antykoncepcji i płodności — patrz jego SmPC.

Substancje pomocnicze

Każda kapsułka Hydrea zawiera laktozę (40,1 mg): pacjenci z dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni jej przyjmować. Każda kapsułka zawiera także 11,7 mg sodu, co stanowi 0,6% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej ilości sodu w diecie dorosłych wynoszącej 2 g.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Siklos wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; pacjenci, którzy odczuwają zawroty głowy, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. SmPC leków Hydrea i Xromi zawierają własne stwierdzenia.

• Kapsułki Hydrea: nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C; przechowywać w oryginalnym opakowaniu.
• Tabletki Siklos: przechowywać w temperaturze poniżej 30 °C. Niewykorzystane przełamane tabletki wkłada się z powrotem do butelki (zamknięcie zabezpieczające przed dziećmi, pochłaniacz wilgoci) i zużywa w ciągu trzech miesięcy.
• Roztwór doustny Xromi: przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Jako produkt wymagający chłodzenia wymaga obchodzenia się z nim w łańcuchu chłodniczym podczas transportu i przechowywania.

• Kapsułki Hydrea: 3 lata.
• Tabletki Siklos: 3 lata; niewykorzystane przełamane tabletki w ciągu trzech miesięcy.
• Roztwór doustny Xromi: 2 lata w stanie nieotwartym i 12 tygodni po pierwszym otwarciu.

Wyłącznie na receptę (Rx). Siklos podlega ograniczonemu przepisywaniu przez lekarza (załącznik II B) i jest rozpoczynany przez lekarza doświadczonego w leczeniu zespołu sierpowatokrwinkowego; Xromi jest nadzorowany przez lekarza lub innego pracownika opieki zdrowotnej doświadczonego w leczeniu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej. Kapsułki, tabletki i roztwór doustny przyjmuje się w domu, dlatego są dostarczane na receptę pacjentowi lub leczącej go klinice; roztwór doustny Xromi jest dostarczany w warunkach łańcucha chłodniczego (2–8 °C).