Hidroxicarbamida

La hidroxicarbamida (hidroxiurea) es un medicamento antineoplásico que inhibe la síntesis de ADN al bloquear la ribonucleótido reductasa. El efecto es más marcado en las células de proliferación rápida, lo que sustenta su uso citorreductor en los trastornos mieloproliferativos y la leucemia. En la drepanocitosis, el beneficio procede principalmente de un aumento de la hemoglobina fetal (HbF) y de una disminución del recuento de neutrófilos.

Mecanismo de acción

• Inhibición de la ribonucleótido reductasa: provoca una inhibición inmediata de la síntesis de ADN sin interferir con la síntesis de ARN ni de proteínas. La ficha técnica señala que no todos sus mecanismos se conocen por completo.
• Hemoglobina fetal: en la drepanocitosis, un mayor nivel de HbF interfiere con la polimerización de la hemoglobina falciforme (HbS), impide la falciformación de los hematíes y reduce así la vasooclusión y la hemólisis. La HbF también prolonga la supervivencia de los hematíes, aumenta la hemoglobina total y reduce la anemia. También se ha descrito la generación de óxido nítrico, que se cree que estimula el GMP cíclico y la producción de HbF.
• Otros efectos en la drepanocitosis: menos neutrófilos, más agua en los hematíes, drepanocitos más deformables y alteración de la adhesión de los hematíes al endotelio. La disminución de los neutrófilos fue la que se correlacionó con mayor intensidad con la reducción de la frecuencia de las crisis.
• Con radioterapia: los estudios de laboratorio sugieren que la hidroxicarbamida destruye las células en fase S, normalmente radiorresistentes, mantiene otras células en G1, donde son más sensibles a la radiación, y dificulta la reparación de las células dañadas por la radiación. La ficha técnica de Hydrea pide a los prescriptores que tengan presente este efecto radiosensibilizante.

Farmacocinética

• Absorción: rápida tras la administración oral; la biodisponibilidad oral es casi completa (evaluada fuera del síndrome drepanocítico). En la drepanocitosis, 20 mg/kg producen concentraciones máximas de unos 30 mg/l a las 0,75 horas en niños y a las 1,2 horas en adultos, con una exposición a las 24 horas de 124 mg·h/l en niños y adolescentes y de 135 mg·h/l en adultos.
• Distribución: se distribuye con rapidez por el organismo, pasa al líquido cefalorraquídeo, al líquido peritoneal y a la ascitis, y se concentra en los leucocitos y los eritrocitos. El volumen de distribución se aproxima al agua corporal total (0,57 l/kg en el estado estacionario en la drepanocitosis). Se desconoce la unión a proteínas.
• Metabolismo: las vías no están plenamente caracterizadas; la urea es un metabolito. In vitro no es metabolizada por las enzimas del citocromo P450 del hígado humano y no es sustrato de la glucoproteína P, por lo que no se esperan interacciones con sus sustratos.
• Eliminación: alrededor del 60 % de la dosis aparece en la orina en el estado estacionario en adultos con drepanocitosis; el aclaramiento total es de 9,89 l/h en adultos y de 7,25 l/h en niños. La semivida en la drepanocitosis es de unas 6–7 horas, más larga que en otras indicaciones.
• Poblaciones especiales: la excreción renal es una vía principal, por lo que la dosis se reduce en la insuficiencia renal (véase Administración y posología).

Hydrea 500 mg cápsulas duras (autorizado a nivel nacional; texto de la ficha técnica española)

• Síndromes mieloproliferativos: esplenomegalia mieloide/mielofibrosis (mielofibrosis idiopática); trombocitemia esencial; y policitemia vera cuando la flebotomía sola no controla la enfermedad.
• Leucemia mieloide crónica y síndromes relacionados: en la fase previa al tratamiento, cuando se necesita un descenso rápido de la leucocitosis, y como tratamiento paliativo en casos resistentes o en pacientes que no toleran otras alternativas terapéuticas.
• Con radioterapia: tratamiento local del carcinoma de cuello uterino y tratamiento local del carcinoma primario de células escamosas (epidermoide) de cabeza y cuello, excluyendo el labio.

Siklos comprimidos recubiertos con película (autorización centralizada)

• Prevención de las crisis vasooclusivas dolorosas recurrentes, incluido el síndrome torácico agudo, en adultos, adolescentes y niños mayores de 2 años con síndrome drepanocítico sintomático.

Xromi solución oral (autorización centralizada)

• Prevención de las complicaciones vasooclusivas de la drepanocitosis en pacientes de más de 9 meses de edad.

Cápsulas de Hydrea

• Hipersensibilidad a la hidroxicarbamida o a alguno de los excipientes.
• Depresión de la médula ósea: leucopenia (por debajo de 2.500 leucocitos/mm³), trombocitopenia (por debajo de 100.000 plaquetas/mm³) o anemia grave.
• Antecedentes de úlceras cutáneas y/o úlceras vasculíticas asociadas a hidroxicarbamida o interferón alfa, o presencia actual de ellas.
• Embarazo y lactancia (sección 4.3 de la ficha técnica española; su sección 4.6 formula el consejo de otro modo, véase Precauciones especiales).

Comprimidos de Siklos

• Hipersensibilidad a la hidroxicarbamida o a alguno de los excipientes.
• Insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) e insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina por debajo de 30 ml/min).
• Intervalos tóxicos de mielosupresión según se define en la sección 4.2 (véase Administración y posología).
• Lactancia.

Solución oral de Xromi

• Lo mismo que para Siklos y, además, el embarazo y el uso concomitante de medicamentos antirretrovirales para la infección por el VIH.

La supresión de la médula ósea es la principal toxicidad limitante de la dosis de la hidroxicarbamida, y la neutropenia suele aparecer en primer lugar. Las frecuencias difieren entre el producto para los trastornos mieloproliferativos y los productos para la drepanocitosis, por lo que cada ficha técnica se resume por separado.

Hydrea (trastornos mieloproliferativos)

Muy frecuentes (≥1/10): depresión de la médula ósea, leucopenia, trombocitopenia, anemia y disminución de los linfocitos CD4; anorexia; pancreatitis, estomatitis, náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento; exantema maculopapular, eritema facial y periférico, ulceración cutánea y dermatomiositis; aumento de la creatinina, la urea y el ácido úrico en sangre; azoospermia y oligospermia; fiebre, escalofríos, malestar y astenia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): somnolencia y neuropatía periférica; hepatotoxicidad, aumento de las enzimas hepáticas, colestasis y hepatitis.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): cáncer de piel; ulceraciones vasculíticas.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): gangrena; síndrome de lisis tumoral; alucinaciones y desorientación; cefalea, mareo y convulsiones; reacciones pulmonares agudas (infiltrados difusos o fibrosis, con disnea); disuria.

Muy raros (<1/10.000): alopecia.

Frecuencia no conocida: anemia hemolítica; enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis, alveolitis (incluida la alveolitis alérgica) y tos; hiperpigmentación de la piel y las uñas, eritema, atrofia de la piel y las uñas, descamación, pápulas violáceas y lupus eritematoso cutáneo; lupus eritematoso sistémico; fiebre inducida por el medicamento.

La alopecia y la mayoría de los cambios en la piel y las uñas aparecieron tras varios años de tratamiento de mantenimiento diario a largo plazo. La gangrena y las ulceraciones vasculíticas se notificaron con más frecuencia en los pacientes que habían recibido interferón. En pacientes infectados por el VIH tratados con hidroxicarbamida junto con medicamentos antirretrovirales, en especial didanosina más estavudina, se produjeron pancreatitis mortal y no mortal, hepatotoxicidad y neuropatía periférica grave. La fiebre inducida por el medicamento, por encima de 39 °C, a veces con síntomas gastrointestinales, pulmonares, musculoesqueléticos, hepatobiliares, cutáneos o cardiovasculares y que requería ingreso hospitalario, solía comenzar en las primeras 6 semanas, remitía al suspender el tratamiento y reaparecía en las 24 horas siguientes a la reexposición. Con radioterapia, la ficha técnica ofrece una tabla aparte de reacciones similares, varias de ellas con frecuencias mayores (cáncer de piel, alucinaciones, convulsiones y fibrosis pulmonar son frecuentes; alopecia, atrofia cutánea, mucositis y dolor gástrico son muy frecuentes); la mucositis y el dolor gástrico producidos por la radioterapia pueden aumentar.

Siklos (síndrome drepanocítico)

Muy frecuentes (≥1/10): depresión de la médula ósea (neutropenia por debajo de 1,5 × 10⁹/l, reticulocitopenia por debajo de 80 × 10⁹/l) y macrocitosis; oligospermia y azoospermia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): trombocitopenia (por debajo de 80 × 10⁹/l); anemia (hemoglobina por debajo de 4,5 g/dl); cefalea; reacciones cutáneas (pigmentación bucal, ungueal y cutánea) y mucositis oral.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): mareo; náuseas; exantema, melanoniquia y alopecia.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): aumento de las enzimas hepáticas; úlceras en las piernas.

Muy raros (<1/10.000): lupus eritematoso sistémico y cutáneo.

Frecuencia no conocida: leucemia y, en pacientes de edad avanzada, cáncer de piel; insuficiencia de células madre limbares; hemorragia; trastornos gastrointestinales, vómitos, úlcera gastrointestinal e hipomagnesemia grave; sequedad de la piel; amenorrea; fiebre; aumento de peso.

Xromi (drepanocitosis)

Muy frecuentes (≥1/10): depresión de la médula ósea (neutropenia por debajo de 1.500/µl, reticulocitopenia por debajo de 80.000/µl) y macrocitosis; oligospermia y azoospermia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): trombocitopenia (por debajo de 80.000/µl); anemia (hemoglobina por debajo de 4,5 g/dl); cefalea y mareo; náuseas y estreñimiento; úlcera cutánea, hiperpigmentación bucal, ungueal y cutánea, sequedad de la piel y alopecia.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): estomatitis, diarrea y vómitos; aumento de las enzimas hepáticas y hepatotoxicidad; exantema.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): úlceras en las piernas.

Muy raros (<1/10.000): lupus eritematoso sistémico y cutáneo.

Frecuencia no conocida: leucemia y, en pacientes de edad avanzada, cánceres de piel; aumento de peso y déficit de vitamina D; insuficiencia de células madre limbares; hemorragia; trastornos gastrointestinales, úlcera gastrointestinal e hipomagnesemia grave; amenorrea; fiebre.

En la drepanocitosis, el hemograma suele recuperarse en las dos semanas siguientes a la suspensión del tratamiento. Los cambios cutáneos tienden a aparecer tras varios años de tratamiento de mantenimiento diario. La leucemia y el cáncer de piel son riesgos graves del uso a largo plazo, aunque se desconoce su frecuencia.

No se han realizado estudios específicos de interacciones con la hidroxicarbamida.

• Medicamentos antirretrovirales para el VIH: se han notificado pancreatitis y hepatotoxicidad potencialmente mortales y neuropatía periférica grave, en particular con didanosina más estavudina; con didanosina, estavudina e indinavir, el descenso mediano de las células CD4 fue de unos 100/mm³. La ficha técnica de Hydrea aconseja evitar la combinación con didanosina y estavudina, y Xromi está contraindicado con los antirretrovirales para el VIH.
• Otros medicamentos mielosupresores y radioterapia: aumentan la depresión de la médula ósea, las molestias gastrointestinales y la mucositis, y pueden agravar el eritema por radiación. Puede ser necesario ajustar la dosis.
• Interferón alfa: pueden aparecer o empeorar úlceras cutáneas, úlceras vasculíticas y gangrena cuando se administra hidroxicarbamida junto con él o después de él.
• Vacunas vivas: pueden aumentar la replicación y los efectos adversos del virus vacunal y causar infecciones graves o mortales, y la respuesta de anticuerpos a las vacunas puede estar reducida. Deben evitarse; la ficha técnica de Siklos las permite solo si el beneficio supera claramente el riesgo.
• Citarabina: in vitro, la hidroxicarbamida aumentó de forma notable su actividad. No se ha establecido si esto causa una toxicidad clínica sinérgica ni si requiere modificar la dosis de citarabina.
• Medicamentos uricosúricos: la hidroxicarbamida puede elevar el ácido úrico sérico, por lo que puede ser necesario ajustar su dosis.
• Sensores de glucosa y pruebas de laboratorio: algunos sensores de monitorización continua de glucosa pueden dar lecturas falsamente altas, con riesgo de hipoglucemia si la insulina se dosifica a partir de los valores del sensor; los análisis de urea, ácido úrico y ácido láctico también pueden estar falsamente elevados.
• Líquidos: beber abundantes líquidos para mantener el flujo urinario y la función renal.

La hidroxicarbamida se toma por vía oral y se dosifica según el peso corporal; para Hydrea se utiliza el menor del peso real y el peso ideal. Siklos debe iniciarlo un médico con experiencia en el tratamiento del síndrome drepanocítico, y el tratamiento con Xromi está supervisado por un médico u otro profesional sanitario con experiencia en la drepanocitosis. Las dosis que se indican a continuación siguen cada ficha técnica.

Cápsulas de Hydrea

• Mielofibrosis: 5–15 mg/kg cada 24 horas.
• Trombocitemia esencial: inicial 25–50 mg/kg cada 24 horas, y después mantenimiento de 10–20 mg/kg cada 24 horas, ajustado para controlar el hemograma. Continuar mientras los recuentos de plaquetas y/o de leucocitos se mantengan controlados y no haya resistencia ni intolerancia.
• Policitemia vera: inicial 15–20 mg/kg cada 24 horas, y después mantenimiento de 10 mg/kg cada 24 horas; la mayoría de los pacientes necesitan una media de 500–1.000 mg al día. Se recomienda un hemograma completo cada 6–8 semanas.
• Leucemia mieloide crónica: inicial 30–60 mg/kg cada 24 horas, y después mantenimiento de 15–30 mg/kg cada 24 horas.
• Con radioterapia (carcinoma de cuello uterino o de cabeza y cuello): 80 mg/kg en dosis única cada tres días, comenzando al menos 7 días antes de la radioterapia, continuando durante ella y de forma indefinida después. Esta pauta intermitente tiene la ventaja de una menor toxicidad. La radioterapia se administra a la dosis máxima adecuada para el paciente, y normalmente no es necesario ajustar la dosis de radiación.
• Duración y suspensión: seis semanas es el período de prueba para juzgar el efecto antineoplásico; continuar indefinidamente si hay una respuesta clínica significativa. Interrumpir si los leucocitos descienden por debajo de 2.500/mm³ o las plaquetas por debajo de 100.000/mm³; repetir los recuentos a los tres días y reiniciar cuando sean normales. Otros medicamentos mielosupresores pueden requerir un ajuste de la dosis, y se aconseja precaución tras una radioterapia o quimioterapia extensa reciente.
• Forma de administración: tragar la cápsula; si no es posible, el contenido puede dispersarse en un vaso de agua y tomarse de inmediato (algunos excipientes insolubles flotan en la superficie). Las precauciones de manipulación figuran en la sección 6.6 de la ficha técnica.
• Poblaciones especiales: los pacientes de edad avanzada pueden ser más sensibles y necesitar una dosis menor. En la insuficiencia renal debe reducirse la dosis, con una estrecha vigilancia hematológica, porque la eliminación es principalmente renal. En la insuficiencia hepática no se respalda ningún ajuste específico, pero se vigilan estrechamente los parámetros sanguíneos. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en niños.

Comprimidos de Siklos

• Dosis: iniciar con 15 mg/kg una vez al día; la dosis habitual es de 15–30 mg/kg al día. Mientras el paciente responda clínica o hematológicamente (por ejemplo, HbF o VCM más altos, recuento de neutrófilos más bajo), se mantiene la dosis. Si no hay respuesta, aumentar en escalones de 2,5–5 mg/kg al día; en circunstancias excepcionales, y con una estrecha vigilancia hematológica, puede estar justificada una dosis de 35 mg/kg al día. Si no hay respuesta a 35 mg/kg al día durante tres a seis meses, considerar la suspensión definitiva.
• Hemogramas tóxicos: interrumpir temporalmente si los neutrófilos descienden por debajo de 1.500/mm³, las plaquetas por debajo de 80.000/mm³ o la hemoglobina por debajo de 4,5 g/dl, o los reticulocitos por debajo de 80.000/mm³ cuando la hemoglobina es inferior a 9 g/dl. La recuperación suele tardar unas dos semanas; reiniciar con una dosis menor y volver a aumentarla bajo una estrecha vigilancia. Una dosis que haya causado toxicidad hematológica no debe probarse más de dos veces.
• Cómo tomarlo: una vez al día, preferiblemente por la mañana antes del desayuno, con un vaso de agua o una cantidad muy pequeña de alimento. El comprimido de 100 mg puede partirse en mitades y el de 1.000 mg en cuartos. Los pacientes que no puedan tragar comprimidos pueden disgregarlos en un poco de agua en una cucharilla justo antes de usarlos; una gota de jarabe o algo de comida puede enmascarar el sabor amargo.
• Poblaciones especiales: con un aclaramiento de creatinina de hasta 60 ml/min, reducir la dosis inicial un 50 % y vigilar estrechamente la sangre; no usar por debajo de 30 ml/min. No se respalda ningún ajuste específico en la insuficiencia hepática (vigilancia estrecha; contraindicado si es grave). En niños menores de 2 años no puede hacerse ninguna recomendación posológica. La duración del tratamiento corresponde decidirla al médico prescriptor.

Solución oral de Xromi

• Dosis: la dosis inicial habitual es de 15 mg/kg al día, la dosis de mantenimiento habitual de 20–25 mg/kg al día y la máxima de 35 mg/kg al día.
• Vigilancia: hemograma completo con fórmula leucocitaria y recuento de reticulocitos mensualmente durante los 2 primeros meses. El objetivo es un recuento absoluto de neutrófilos de 1.500–4.000/µl manteniendo las plaquetas por encima de 80.000/µl. Si aparece neutropenia o trombocitopenia, suspender la dosis, comprobar los recuentos semanalmente y reiniciar con 5 mg/kg al día menos cuando se recuperen.
• Aumento escalonado de la dosis (cuando esté clínicamente justificado): aumentar 5 mg/kg al día cada 8 semanas hasta alcanzar una mielosupresión leve, hasta 35 mg/kg al día, comprobando los recuentos al menos cada 4 semanas. Una vez hallada la dosis máxima tolerada, comprobar los recuentos cada 2–3 meses.
• Respuesta: la respuesta clínica puede tardar 3–6 meses, por lo que se necesita un ensayo de 6 meses con la dosis máxima tolerada antes de suspender por fracaso del tratamiento. La falta de aumento del VCM o de la HbF no es por sí sola un motivo para suspender si el paciente responde clínicamente.
• Poblaciones especiales: los pacientes de edad avanzada pueden ser más sensibles a la mielosupresión y necesitar una dosis menor. Para la insuficiencia renal y hepática, los niños y el dispositivo de dosificación, véase la ficha técnica de Xromi.

Supresión de la médula ósea y control hematológico

El tratamiento requiere una estrecha vigilancia clínica, con controles del hemograma y de la función hepática y renal antes y de forma periódica durante el tratamiento.

• Hydrea: no iniciar si la función de la médula ósea está deprimida, y corregir antes la anemia grave. La leucopenia es el signo principal y más frecuente, y la trombocitopenia y la anemia lo son menos; el riesgo es mayor tras una radioterapia o medicamentos citotóxicos previos. La sección 4.4 pide recuentos de hemoglobina, leucocitos y plaquetas al menos una vez por semana. La anemia puede tratarse sin suspender el tratamiento, y la recuperación tras la suspensión es rápida.
• Siklos: hemograma mensual durante los dos primeros meses y mientras la dosis sea de hasta 35 mg/kg al día, y después cada 2 meses en los pacientes estables con dosis menores. La neutropenia suele ser el primer signo; la trombocitopenia y la anemia rara vez se observan sin ella. Suspender si la función de la médula ósea está marcadamente deprimida.

Úlceras cutáneas, vasculitis y gangrena

• Hydrea: en los trastornos mieloproliferativos se han producido úlceras cutáneas, incluida la ulceración vasculítica, y gangrena, sobre todo en los pies y las piernas y con más frecuencia en presencia de enfermedad arterial o venosa. Suelen aparecer tras más de un año de tratamiento continuo y afectan aproximadamente al 9 % de los pacientes; la gangrena es mucho menos frecuente. Si se desarrollan úlceras, se suspende la hidroxicarbamida y se utiliza otro tratamiento citorreductor. El interferón alfa aumenta el riesgo (las úlceras, a menudo en los dedos, pueden progresar a gangrena), y ambos medicamentos se suspenden si los signos progresan. La diabetes, la hipertensión y la enfermedad vascular o vasculítica previa son factores de riesgo.
• Siklos: usar con precaución en pacientes con úlceras en las piernas, una complicación frecuente de la drepanocitosis que también se ha notificado con la hidroxicarbamida. Suspender o reducir la dosis si se desarrolla ulceración vasculítica cutánea.

Cánceres secundarios y protección de la piel

La hidroxicarbamida es genotóxica en una amplia variedad de sistemas de ensayo y se presume que es carcinógena. Se ha notificado leucemia secundaria tras el uso a largo plazo en los trastornos mieloproliferativos (se desconoce si es responsable el medicamento o la enfermedad), así como cáncer de piel. Los pacientes deben proteger su piel del sol, inspeccionarla durante y después del tratamiento y someterse a controles de cánceres secundarios en el seguimiento. La ficha técnica de Hydrea aconseja considerar otro tratamiento si se detecta cáncer de piel o displasia epitelial, y el seguimiento dermatológico continúa después.

Pulmón, sangre y otras advertencias

• Enfermedad pulmonar intersticial (fibrosis pulmonar, infiltración, neumonitis, alveolitis): se ha notificado en pacientes tratados por neoplasias mieloproliferativas y puede ser mortal. La fiebre, la tos, la disnea u otros síntomas respiratorios requieren una investigación inmediata; la suspensión de la hidroxicarbamida y la administración de corticosteroides parecen resolver los episodios.
• Anemia hemolítica: se ha notificado en la enfermedad mieloproliferativa. Una anemia persistente debe motivar pruebas de hemólisis, y la hidroxicarbamida se suspende si se confirma.
• Macrocitosis: puede enmascarar un déficit de ácido fólico o de vitamina B12. Con Hydrea deben comprobarse con regularidad los niveles de ácido fólico, y la ficha técnica de Siklos recomienda ácido fólico profiláctico.
• Líquidos: mantener la ingesta de líquidos y asegurar una abundante diuresis, especialmente al principio.
• Radioterapia: una radioterapia previa puede desencadenar un brote de eritema por radiación. Los síntomas gástricos graves con el tratamiento combinado suelen responder a la interrupción de la hidroxicarbamida; la mucositis se trata con anestésicos tópicos y analgésicos orales, con interrupción temporal si es grave y aplazamiento de la radioterapia si es extremadamente grave.
• Insuficiencia de células madre limbares: los pacientes con visión reducida, fotofobia, enrojecimiento o dolor ocular deben acudir a un oftalmólogo, y debe considerarse la suspensión si se confirma (Siklos).
• Uso seguro: los pacientes o cuidadores deben ser capaces de seguir las indicaciones de administración, vigilancia y cuidados (Siklos).

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Hydrea: la hidroxicarbamida puede causar daño fetal y es un potente teratógeno en animales (malformaciones en las crías de conejo y de ratón con aproximadamente un tercio y el doble de la dosis máxima en humanos). Las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo e informar a su médico de inmediato si se produce; a una paciente tratada durante el embarazo se le debe informar del posible daño para el feto. Pasa a la leche materna, y la sección 4.6 indica que debe elegirse entre suspender Hydrea y suspender la lactancia, mientras que la sección 4.3 recoge el embarazo y la lactancia como contraindicaciones, por lo que debe consultarse la ficha técnica. En los hombres puede producirse azoospermia u oligospermia, a veces reversible, y se les debe informar sobre la preservación de esperma. Los hombres deben utilizar un método anticonceptivo fiable durante el tratamiento y al menos 3 meses después, y las mujeres en edad fértil una anticoncepción eficaz durante el tratamiento y al menos 6 meses después.
• Siklos: no se recomienda durante el embarazo, y se recomienda encarecidamente una anticoncepción eficaz en las mujeres en edad fértil. Los pacientes de ambos sexos que deseen concebir deberían, si es posible, suspender el tratamiento entre 3 y 6 meses antes, sopesando el riesgo frente al cambio a un programa de transfusiones. Debe suspenderse la lactancia. La fertilidad masculina puede verse afectada (la oligospermia y la azoospermia reversibles son muy frecuentes).
• Xromi: contraindicado durante el embarazo y la lactancia; para el consejo sobre anticoncepción y fertilidad, véase su ficha técnica.

Excipientes

Cada cápsula de Hydrea contiene lactosa (40,1 mg): los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarla. Cada cápsula contiene además 11,7 mg de sodio, el 0,6 % de la ingesta diaria máxima de sodio de 2 g recomendada por la OMS para adultos.

Efecto sobre la conducción

Siklos tiene una influencia menor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas; los pacientes que se sientan mareados no deben conducir ni manejar máquinas. Las fichas técnicas de Hydrea y de Xromi recogen sus propias declaraciones.

• Cápsulas de Hydrea: no conservar a más de 25 °C; mantener en el envase original.
• Comprimidos de Siklos: conservar por debajo de 30 °C. Los comprimidos partidos no utilizados se devuelven al frasco (cierre a prueba de niños, unidad desecante) y se usan en un plazo de tres meses.
• Solución oral de Xromi: conservar en nevera a 2–8 °C. Al ser un producto refrigerado, requiere manipulación en cadena de frío durante el transporte y el almacenamiento.

• Cápsulas de Hydrea: 3 años.
• Comprimidos de Siklos: 3 años; comprimidos partidos no utilizados en un plazo de tres meses.
• Solución oral de Xromi: 2 años sin abrir y 12 semanas tras la primera apertura.

Solo con receta médica (Rx). Siklos está sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B) y lo inicia un médico con experiencia en el tratamiento del síndrome drepanocítico; Xromi está supervisado por un médico u otro profesional sanitario con experiencia en la drepanocitosis. Las cápsulas, los comprimidos y la solución oral se toman en el domicilio, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta; la solución oral de Xromi se entrega en condiciones de cadena de frío (2–8 °C).