Гідроксикарбамід

Гідроксикарбамід (гідроксисечовина) — протипухлинний препарат, що пригнічує синтез ДНК шляхом блокування рибонуклеотидредуктази. Найбільш виражений ефект спостерігається в клітинах, що швидко проліферують, на чому ґрунтується його циторедуктивне застосування при мієлопроліферативних захворюваннях і лейкозі. При серпоподібноклітинній анемії користь пов’язана переважно зі зростанням фетального гемоглобіну (HbF) і зниженням кількості нейтрофілів.

Механізм дії

• Інгібування рибонуклеотидредуктази: спричиняє негайне пригнічення синтезу ДНК, не впливаючи на синтез РНК і білка. У SmPC зазначено, що не всі механізми його дії повністю з’ясовані.
• Фетальний гемоглобін: при серпоподібноклітинній анемії підвищений рівень HbF перешкоджає полімеризації серпоподібного гемоглобіну (HbS), заважає серпоподібній деформації еритроцитів і тим самим зменшує вазооклюзію та гемоліз. HbF також подовжує тривалість життя еритроцитів, підвищує загальний гемоглобін і зменшує анемію. Описано також утворення оксиду азоту, який, імовірно, стимулює циклічний ГМФ і вироблення HbF.
• Інші ефекти при серпоподібноклітинній анемії: менше нейтрофілів, більше води в еритроцитах, більш еластичні серпоподібні еритроцити та змінена адгезія еритроцитів до ендотелію. Зниження кількості нейтрофілів найсильніше корелювало зі зменшенням частоти кризів.
• З променевою терапією: лабораторні дослідження свідчать, що гідроксикарбамід знищує клітини в S-фазі, які зазвичай радіорезистентні, утримує інші клітини в фазі G1, де вони найбільш чутливі до опромінення, і ускладнює репарацію клітин, пошкоджених опроміненням. У SmPC Hydrea лікарям, які призначають препарат, пропонується враховувати цей радіосенсибілізувальний ефект.

Фармакокінетика

• Всмоктування: швидке після прийому внутрішньо; пероральна біодоступність майже повна (оцінена поза серпоподібноклітинним синдромом). При серпоподібноклітинній анемії доза 20 мг/кг забезпечує пікові концентрації близько 30 мг/л через 0,75 години в дітей і 1,2 години в дорослих; експозиція за 24 години становить 124 мг·год/л у дітей і підлітків та 135 мг·год/л у дорослих.
• Розподіл: швидко розподіляється в організмі, проникає в спинномозкову рідину, перитонеальну рідину та асцит і накопичується в лейкоцитах та еритроцитах. Об’єм розподілу наближається до загального об’єму води в організмі (0,57 л/кг у рівноважному стані при серпоподібноклітинній анемії). Зв’язування з білками невідоме.
• Метаболізм: шляхи метаболізму охарактеризовані не повністю; одним із метаболітів є сечовина. In vitro він не метаболізується ферментами цитохрому P450 печінки людини й не є субстратом P-глікопротеїну, тому взаємодій з їхніми субстратами не очікується.
• Виведення: близько 60 % дози виводиться із сечею в рівноважному стані в дорослих із серпоподібноклітинною анемією; загальний кліренс становить 9,89 л/год у дорослих і 7,25 л/год у дітей. Період напіввиведення при серпоподібноклітинній анемії становить близько 6–7 годин, що довше, ніж за інших показань.
• Особливі групи пацієнтів: ниркова екскреція — один з основних шляхів виведення, тому при порушенні функції нирок дозу знижують (див. Застосування та дозування).

Hydrea, тверді капсули по 500 мг (дозволений на національному рівні; формулювання іспанського SmPC)

• Мієлопроліферативні синдроми: мієлоїдна спленомегалія/мієлофіброз (ідіопатичний мієлофіброз); есенціальна тромбоцитемія; і справжня поліцитемія, коли самого лише кровопускання недостатньо для контролю захворювання.
• Хронічний мієлоїдний лейкоз і споріднені синдроми: на етапі попередньої підготовки, коли потрібне швидке зниження лейкоцитозу, і як паліативне лікування в резистентних випадках або в пацієнтів, які не переносять інші терапевтичні альтернативи.
• З променевою терапією: місцеве лікування раку шийки матки та місцеве лікування первинного плоскоклітинного (епідермоїдного) раку голови й шиї, за винятком губи.

Siklos, таблетки, вкриті плівковою оболонкою (централізований дозвіл)

• Профілактика повторюваних болісних вазооклюзійних кризів, включно з гострим грудним синдромом, у дорослих, підлітків і дітей віком понад 2 роки із симптоматичним серпоподібноклітинним синдромом.

Xromi, розчин для перорального застосування (централізований дозвіл)

• Профілактика вазооклюзійних ускладнень серпоподібноклітинної анемії в пацієнтів віком понад 9 місяців.

Капсули Hydrea

• Гіперчутливість до гідроксикарбаміду або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Пригнічення кісткового мозку: лейкопенія (нижче 2 500 лейкоцитів/мм³), тромбоцитопенія (нижче 100 000 тромбоцитів/мм³) або тяжка анемія.
• Виразки шкіри та/або васкулітні виразки, пов’язані з гідроксикарбамідом або інтерфероном альфа, в анамнезі або на цей час.
• Вагітність і грудне вигодовування (розділ 4.3 іспанського SmPC; у його розділі 4.6 рекомендацію сформульовано інакше, див. Особливі застереження).

Таблетки Siklos

• Гіперчутливість до гідроксикарбаміду або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Тяжка печінкова недостатність (клас C за шкалою Чайлда-П’ю) і тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв).
• Токсичні діапазони мієлосупресії, визначені в розділі 4.2 (див. Застосування та дозування).
• Грудне вигодовування.

Розчин Xromi для перорального застосування

• Те саме, що для Siklos, і, крім того, вагітність та одночасне застосування антиретровірусних лікарських засобів при ВІЛ-інфекції.

Пригнічення кісткового мозку — основна дозолімітуюча токсичність гідроксикарбаміду, причому нейтропенія зазвичай виникає першою. Частота різниться в препарату для мієлопроліферативних захворювань і препаратів для серпоподібноклітинної анемії, тому SmPC кожного з них узагальнено окремо.

Hydrea (мієлопроліферативні захворювання)

Дуже часті (≥1/10): пригнічення кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія та зниження кількості лімфоцитів CD4; анорексія; панкреатит, стоматит, нудота, блювання, діарея та запор; макулопапульозний висип, еритема обличчя та периферична еритема, виразкування шкіри та дерматоміозит; підвищення креатиніну, сечовини та сечової кислоти в крові; азооспермія та олігоспермія; гарячка, озноб, нездужання та астенія.

Часті (≥1/100 до <1/10): сонливість і периферична нейропатія; гепатотоксичність, підвищення активності печінкових ферментів, холестаз і гепатит.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): рак шкіри; васкулітні виразкування.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): гангрена; синдром лізису пухлини; галюцинації та дезорієнтація; головний біль, запаморочення та судоми; гострі легеневі реакції (дифузні інфільтрати або фіброз із задишкою); дизурія.

Дуже рідкісні (<1/10 000): алопеція.

Частота невідома: гемолітична анемія; інтерстиціальне захворювання легень, пневмоніт, альвеоліт (включно з алергічним альвеолітом) і кашель; гіперпігментація шкіри та нігтів, еритема, атрофія шкіри та нігтів, лущення, фіолетові папули та шкірний червоний вовчак; системний червоний вовчак; лікарська гарячка.

Алопеція та більшість змін шкіри й нігтів з’явилися після кількох років тривалої щоденної підтримувальної терапії. Гангрена та васкулітні виразкування частіше відзначалися в пацієнтів, які отримували інтерферон. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували гідроксикарбамід разом з антиретровірусними препаратами, особливо з диданозином і ставудином, виникали смертельні та несмертельні випадки панкреатиту, гепатотоксичність і тяжка периферична нейропатія. Лікарська гарячка вище 39 °C, іноді із шлунково-кишковими, легеневими, скелетно-м’язовими, гепатобіліарними, шкірними або серцево-судинними симптомами та з потребою в госпіталізації, зазвичай починалася протягом 6 тижнів, минала після відміни та поверталася протягом 24 годин після повторного впливу. При застосуванні з променевою терапією в SmPC наведено окрему таблицю подібних реакцій, частина з яких трапляється з вищою частотою (рак шкіри, галюцинації, судоми та легеневий фіброз — часті; алопеція, атрофія шкіри, мукозит і біль у шлунку — дуже часті); мукозит і біль у шлунку, спричинені променевою терапією, можуть посилюватися.

Siklos (серпоподібноклітинний синдром)

Дуже часті (≥1/10): пригнічення кісткового мозку (нейтропенія нижче 1,5 × 10⁹/л, ретикулоцитопенія нижче 80 × 10⁹/л) і макроцитоз; олігоспермія та азооспермія.

Часті (≥1/100 до <1/10): тромбоцитопенія (нижче 80 × 10⁹/л); анемія (гемоглобін нижче 4,5 г/дл); головний біль; шкірні реакції (пігментація слизової оболонки рота, нігтів і шкіри) та оральний мукозит.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): запаморочення; нудота; висип, меланоніхія та алопеція.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): підвищення активності печінкових ферментів; виразки на ногах.

Дуже рідкісні (<1/10 000): системний і шкірний червоний вовчак.

Частота невідома: лейкоз і, у літніх пацієнтів, рак шкіри; недостатність лімбальних стовбурових клітин; кровотеча; шлунково-кишкові розлади, блювання, виразка шлунково-кишкового тракту та тяжка гіпомагніємія; сухість шкіри; аменорея; гарячка; збільшення маси тіла.

Xromi (серпоподібноклітинна анемія)

Дуже часті (≥1/10): пригнічення кісткового мозку (нейтропенія нижче 1 500/мкл, ретикулоцитопенія нижче 80 000/мкл) і макроцитоз; олігоспермія та азооспермія.

Часті (≥1/100 до <1/10): тромбоцитопенія (нижче 80 000/мкл); анемія (гемоглобін нижче 4,5 г/дл); головний біль і запаморочення; нудота та запор; виразка шкіри, гіперпігментація слизової оболонки рота, нігтів і шкіри, сухість шкіри та алопеція.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): стоматит, діарея та блювання; підвищення активності печінкових ферментів і гепатотоксичність; висип.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): виразки на ногах.

Дуже рідкісні (<1/10 000): системний і шкірний червоний вовчак.

Частота невідома: лейкоз і, у літніх пацієнтів, рак шкіри; збільшення маси тіла та дефіцит вітаміну D; недостатність лімбальних стовбурових клітин; кровотеча; шлунково-кишкові розлади, виразка шлунково-кишкового тракту та тяжка гіпомагніємія; аменорея; гарячка.

При серпоподібноклітинній анемії показники крові зазвичай відновлюються протягом двох тижнів після припинення лікування. Зміни шкіри, як правило, з’являються після кількох років щоденної підтримувальної терапії. Лейкоз і рак шкіри — серйозні ризики тривалого застосування, хоча їхня частота невідома.

Спеціальних досліджень взаємодії з гідроксикарбамідом не проводили.

• Антиретровірусні препарати при ВІЛ: повідомляли про потенційно смертельні панкреатит і гепатотоксичність та про тяжку периферичну нейропатію, особливо при прийомі диданозину зі ставудином; при застосуванні диданозину, ставудину та індинавіру медіанне зниження кількості клітин CD4 становило близько 100/мм³. У SmPC Hydrea рекомендовано уникати поєднання з диданозином і ставудином, а Xromi протипоказаний з антиретровірусними препаратами при ВІЛ.
• Інші мієлосупресивні препарати та променева терапія: посилюють пригнічення кісткового мозку, шлунково-кишкові розлади та мукозит і можуть загострювати променеву еритему. Може знадобитися корекція дози.
• Інтерферон альфа: виразки шкіри, васкулітні виразки та гангрена можуть з’явитися або посилитися, якщо гідроксикарбамід призначають одночасно з ним або після нього.
• Живі вакцини: можуть посилювати реплікацію вакцинного вірусу та його небажані ефекти й спричиняти тяжку або смертельну інфекцію; крім того, антитільна відповідь на вакцини може бути знижена. Їх слід уникати; SmPC Siklos допускає їх лише тоді, коли користь явно переважає ризик.
• Цитарабін: in vitro гідроксикарбамід помітно посилював його активність. Чи призводить це до синергічної клінічної токсичності або вимагає зміни дози цитарабіну, не встановлено.
• Урикозуричні препарати: гідроксикарбамід може підвищувати рівень сечової кислоти в сироватці, тому їхню дозу, можливо, доведеться скоригувати.
• Сенсори глюкози та лабораторні аналізи: деякі сенсори безперервного моніторингу глюкози можуть давати хибно завищені показники, що створює ризик гіпоглікемії, якщо дозу інсуліну розраховують за показниками сенсора; результати визначення сечовини, сечової кислоти та молочної кислоти також можуть бути хибно завищені.
• Рідина: пити достатню кількість рідини, щоб підтримувати відходження сечі та функцію нирок.

Гідроксикарбамід приймають внутрішньо, дозу розраховують за масою тіла; для Hydrea використовують меншу з фактичної та ідеальної маси. Лікування Siklos має розпочинати лікар, який має досвід ведення серпоподібноклітинного синдрому, а лікування Xromi здійснюється під наглядом лікаря або іншого медичного працівника, який має досвід роботи із серпоподібноклітинною анемією. Наведені нижче дози відповідають SmPC кожного препарату.

Капсули Hydrea

• Мієлофіброз: 5–15 мг/кг за 24 години.
• Есенціальна тромбоцитемія: початкова доза 25–50 мг/кг за 24 години, потім підтримувальна 10–20 мг/кг за 24 години з корекцією для контролю показників крові. Продовжувати, поки кількість тромбоцитів та/або лейкоцитів залишається під контролем і немає резистентності чи непереносимості.
• Справжня поліцитемія: початкова доза 15–20 мг/кг за 24 години, потім підтримувальна 10 мг/кг за 24 години; більшості пацієнтів у середньому потрібно 500–1 000 мг на добу. Рекомендується виконувати загальний аналіз крові кожні 6–8 тижнів.
• Хронічний мієлоїдний лейкоз: початкова доза 30–60 мг/кг за 24 години, потім підтримувальна 15–30 мг/кг за 24 години.
• З променевою терапією (рак шийки матки або рак голови й шиї): 80 мг/кг одноразово кожен третій день, починаючи не менше ніж за 7 днів до променевої терапії, продовжуючи під час неї та безстроково після неї. Ця переривчаста схема має перевагу — меншу токсичність. Променеву терапію проводять у максимальній дозі, що підходить для пацієнта, і дозу опромінення зазвичай коригувати не потрібно.
• Тривалість і припинення: шість тижнів — пробний період для оцінки протипухлинного ефекту; за значної клінічної відповіді продовжувати безстроково. Переривати лікування, якщо лейкоцити знижуються нижче 2 500/мм³ або тромбоцити нижче 100 000/мм³; повторити аналізи через три дні й відновити лікування, коли показники нормалізуються. Інші мієлосупресивні препарати можуть потребувати корекції дози, а після нещодавньої обширної променевої терапії або хіміотерапії рекомендується обережність.
• Спосіб застосування: капсулу ковтають; якщо це неможливо, вміст можна розвести в склянці води й одразу випити (деякі нерозчинні допоміжні речовини плавають на поверхні). Запобіжні заходи при поводженні наведено в розділі 6.6 SmPC.
• Особливі групи пацієнтів: літні пацієнти можуть бути чутливішими й потребувати меншої дози. При нирковій недостатності дозу слід знижувати під ретельним контролем показників крові, оскільки виведення здійснюється переважно нирками. При печінковій недостатності специфічну корекцію не підтверджено, але показники крові ретельно контролюють. Безпеку та ефективність у дітей не встановлено.

Таблетки Siklos

• Доза: починати з 15 мг/кг один раз на добу; звичайна доза — 15–30 мг/кг на добу. Поки у пацієнта зберігається клінічна або гематологічна відповідь (наприклад, вищі HbF або MCV, менша кількість нейтрофілів), дозу зберігають. За відсутності відповіді дозу підвищують кроками по 2,5–5 мг/кг на добу; 35 мг/кг на добу можуть бути виправдані за виняткових обставин під ретельним гематологічним контролем. Якщо відповіді на 35 мг/кг на добу немає протягом трьох–шести місяців, слід розглянути остаточне припинення лікування.
• Токсичні показники крові: тимчасово припинити прийом, якщо нейтрофіли знижуються нижче 1 500/мм³, тромбоцити нижче 80 000/мм³ або гемоглобін нижче 4,5 г/дл, або ретикулоцити нижче 80 000/мм³ при гемоглобіні нижче 9 г/дл. Відновлення зазвичай триває близько двох тижнів; відновити прийом у нижчій дозі та знову підвищувати її під ретельним контролем. Дозу, що спричинила гематологічну токсичність, не слід пробувати більше двох разів.
• Як приймати: один раз на добу, переважно вранці перед сніданком, запиваючи склянкою води або з дуже малою кількістю їжі. Таблетку 100 мг можна розділити навпіл, а таблетку 1 000 мг — на чверті. Пацієнти, які не можуть проковтнути таблетки, можуть розчинити їх у невеликій кількості води в чайній ложці безпосередньо перед прийомом; крапля сиропу або трохи їжі можуть приховати гіркий смак.
• Особливі групи пацієнтів: при кліренсі креатиніну до 60 мл/хв початкову дозу зменшують на 50 % і ретельно контролюють показники крові; при значеннях нижче 30 мл/хв не застосовувати. Специфічну корекцію при печінковій недостатності не підтверджено (ретельний контроль; за тяжкої — протипоказаний). Для дітей віком до 2 років рекомендацій щодо дози надати не можна. Тривалість лікування визначає лікар, який призначає препарат.

Розчин Xromi для перорального застосування

• Доза: звичайна початкова доза — 15 мг/кг на добу, звичайна підтримувальна доза — 20–25 мг/кг на добу, максимальна — 35 мг/кг на добу.
• Контроль: загальний аналіз крові з лейкоцитарною формулою та підрахунком ретикулоцитів щомісяця впродовж перших 2 місяців. Цільова абсолютна кількість нейтрофілів — 1 500–4 000/мкл за кількості тромбоцитів понад 80 000/мкл. У разі нейтропенії або тромбоцитопенії дозу пропускають, перевіряють показники крові щотижня та відновлюють лікування з дозою на 5 мг/кг на добу нижчою після їх відновлення.
• Підвищення дози (за клінічної потреби): підвищувати на 5 мг/кг на добу кожні 8 тижнів до досягнення легкої мієлосупресії, аж до 35 мг/кг на добу, перевіряючи показники крові щонайменше кожні 4 тижні. Після визначення максимальної переносимої дози показники крові перевіряють кожні 2–3 місяці.
• Відповідь: клінічна відповідь може розвиватися 3–6 місяців, тому перед припиненням лікування через його неефективність потрібна 6-місячна проба на максимальній переносимій дозі. Відсутність підвищення MCV або HbF сама по собі не є підставою для припинення лікування, якщо у пацієнта є клінічна відповідь.
• Особливі групи пацієнтів: літні пацієнти можуть бути чутливішими до мієлосупресії та потребувати меншої дози. Відомості про ниркову та печінкову недостатність, дітей і пристрій для дозування див. у SmPC Xromi.

Пригнічення кісткового мозку та контроль показників крові

Лікування потребує ретельного клінічного спостереження: показники крові, функцію печінки та нирок перевіряють до початку й регулярно під час лікування.

• Hydrea: не починати лікування за пригнічення функції кісткового мозку; спершу скоригувати тяжку анемію. Лейкопенія — основна й найчастіша ознака, тромбоцитопенія та анемія трапляються рідше; ризик вищий після попередньої променевої терапії або цитотоксичних препаратів. У розділі 4.4 вимагається визначати гемоглобін, лейкоцити й тромбоцити щонайменше раз на тиждень. Анемію можна лікувати без відміни препарату, а відновлення після припинення прийому відбувається швидко.
• Siklos: аналіз крові щомісяця впродовж перших двох місяців і поки доза сягає 35 мг/кг на добу, потім кожні 2 місяці в пацієнтів, стабільних на нижчих дозах. Нейтропенія зазвичай виникає першою; тромбоцитопенія та анемія рідко спостерігаються без неї. Припинити прийом, якщо функція кісткового мозку помітно пригнічена.

Виразки шкіри, васкуліт і гангрена

• Hydrea: при мієлопроліферативних захворюваннях виникали виразки шкіри, зокрема васкулітні виразкування, і гангрена, переважно на стопах і гомілках та частіше за наявності захворювань артерій або вен. Зазвичай вони з’являються після понад року безперервного лікування та вражають приблизно 9 % пацієнтів; гангрена трапляється значно рідше. У разі появи виразок гідроксикарбамід відміняють і застосовують інше циторедуктивне лікування. Інтерферон альфа підвищує ризик (виразки, часто на пальцях, можуть перейти в гангрену), і обидва препарати відміняють, якщо ознаки прогресують. Факторами ризику є цукровий діабет, артеріальна гіпертензія та перенесене судинне або васкулітне захворювання.
• Siklos: застосовувати з обережністю в пацієнтів із виразками на ногах — поширеним ускладненням серпоподібноклітинної анемії, про яке повідомляли й при прийомі гідроксикарбаміду. У разі розвитку шкірних васкулітних виразкувань припинити прийом або зменшити дозу.

Вторинні пухлини та захист шкіри

Гідроксикарбамід має генотоксичність у широкому спектрі тест-систем і, імовірно, є канцерогеном. Повідомляли про вторинний лейкоз після тривалого застосування при мієлопроліферативних захворюваннях (невідомо, що є причиною — препарат чи захворювання) і про рак шкіри. Пацієнтам слід захищати шкіру від сонця, оглядати її під час лікування та після нього, а під час подальшого спостереження їх обстежують на вторинні пухлини. У SmPC Hydrea рекомендовано розглянути інше лікування, якщо виявлено рак шкіри або епітеліальну дисплазію, при цьому дерматологічне спостереження триває й надалі.

Легені, кров та інші застереження

• Інтерстиціальне захворювання легень (легеневий фіброз, інфільтрація, пневмоніт, альвеоліт) відзначалося в пацієнтів, яких лікували з приводу мієлопроліферативних новоутворень, і може бути смертельним. Гарячка, кашель, задишка або інші респіраторні симптоми потребують швидкого обстеження; припинення прийому гідроксикарбаміду та призначення кортикостероїдів, схоже, призводять до усунення цих явищ.
• Гемолітична анемія відзначалася при мієлопроліферативному захворюванні. Стійка анемія має спонукати до обстеження на гемоліз, а гідроксикарбамід відміняють, якщо його підтверджено.
• Макроцитоз може маскувати дефіцит фолієвої кислоти або вітаміну B12. Під час лікування Hydrea слід регулярно перевіряти рівень фолієвої кислоти, а SmPC Siklos рекомендує профілактичний прийом фолієвої кислоти.
• Рідина: підтримувати споживання рідини та забезпечувати рясне сечовиділення, особливо на початку лікування.
• Променева терапія: попередня променева терапія може спричинити спалах променевої еритеми. Тяжкі шлункові симптоми при комбінованому лікуванні зазвичай минають після переривання прийому гідроксикарбаміду; мукозит лікують місцевими анестетиками та пероральними анальгетиками, за тяжкого перебігу тимчасово переривають лікування, а за надзвичайно тяжкого відкладають променеву терапію.
• Недостатність лімбальних стовбурових клітин: пацієнтам зі зниженим зором, світлобоязню, почервонінням або болем в очах слід звернутися до офтальмолога, а в разі підтвердження слід розглянути припинення лікування (Siklos).
• Безпечне застосування: пацієнти або особи, які здійснюють догляд, мають бути здатні виконувати вказівки щодо застосування, контролю та догляду (Siklos).

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Hydrea: гідроксикарбамід може завдати шкоди плоду та є потужним тератогеном у тварин (вади розвитку у нащадків кролів і мишей за доз, що становлять приблизно одну третину та подвійну максимальну дозу для людини). Жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності й негайно повідомити лікаря, якщо вона настала; пацієнтку, яку лікували під час вагітності, необхідно попередити про можливу шкоду для плода. Препарат проникає в грудне молоко; у розділі 4.6 сказано, що слід обрати між припиненням прийому Hydrea та припиненням грудного вигодовування, тоді як у розділі 4.3 вагітність і грудне вигодовування зазначено як протипоказання, тому слід звернутися до SmPC. У чоловіків можливі азооспермія або олігоспермія, іноді оборотні; їх слід поінформувати про можливість збереження сперми. Чоловікам слід застосовувати надійну контрацепцію під час лікування та щонайменше 3 місяці після нього, а жінкам репродуктивного віку — ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 6 місяців після нього.
• Siklos: не рекомендується під час вагітності, а жінкам репродуктивного віку наполегливо рекомендується ефективна контрацепція. Пацієнтам обох статей, які бажають зачати дитину, за можливості слід припинити прийом за 3–6 місяців до цього, зіставляючи ризик із переходом на програму трансфузій. Грудне вигодовування необхідно припинити. Можливе порушення чоловічої фертильності (оборотні олігоспермія та азооспермія трапляються дуже часто).
• Xromi: протипоказаний під час вагітності та в період грудного вигодовування; рекомендації щодо контрацепції та фертильності див. в його SmPC.

Допоміжні речовини

Кожна капсула Hydrea містить лактозу (40,1 мг): пацієнтам зі спадковою непереносимістю галактози, повним дефіцитом лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією її приймати не слід. Кожна капсула також містить 11,7 мг натрію, що становить 0,6 % від максимальної добової норми споживання натрію 2 г для дорослих, рекомендованої ВООЗ.

Вплив на керування транспортними засобами

Siklos незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами; пацієнтам, у яких паморочиться в голові, не слід керувати автомобілем і працювати з механізмами. У SmPC Hydrea та Xromi наведено власні положення.

• Капсули Hydrea: не зберігати за температури вище 25 °C; зберігати в оригінальній упаковці.
• Таблетки Siklos: зберігати за температури нижче 30 °C. Невикористані розламані таблетки повертають у флакон (закупорювання із захистом від дітей, вологопоглинач) і використовують протягом трьох місяців.
• Розчин Xromi для перорального застосування: зберігати в холодильнику за температури 2–8 °C. Як охолоджуваний препарат він потребує дотримання холодового ланцюга під час транспортування та зберігання.

• Капсули Hydrea: 3 роки.
• Таблетки Siklos: 3 роки; невикористані розламані таблетки — протягом трьох місяців.
• Розчин Xromi для перорального застосування: 2 роки в нерозкритому вигляді та 12 тижнів після першого відкривання.

Лише за рецептом (Rx). Siklos підлягає обмеженому медичному призначенню (Додаток II B), лікування розпочинає лікар, який має досвід ведення серпоподібноклітинного синдрому; лікування Xromi здійснюється під наглядом лікаря або іншого медичного працівника, який має досвід роботи із серпоподібноклітинною анемією. Капсули, таблетки та розчин для перорального застосування приймають удома, тому їх постачають пацієнтові або лікувальній клініці за рецептом; розчин Xromi для перорального застосування доставляється з дотриманням холодового ланцюга (2–8 °C).