Hydroxycarbamide

Hydroxycarbamide (hydroxyurea) is een antineoplastisch geneesmiddel dat de DNA-synthese remt door ribonucleotidereductase te blokkeren. Het effect is het sterkst in snel prolifererende cellen, wat de cytoreductieve toepassing ervan bij myeloproliferatieve aandoeningen en leukemie verklaart. Bij sikkelcelziekte komt het voordeel vooral voort uit een stijging van het foetale hemoglobine (HbF) en een daling van het aantal neutrofielen.

Werkingsmechanisme

• Remming van ribonucleotidereductase: veroorzaakt een onmiddellijke remming van de DNA-synthese zonder de RNA- of eiwitsynthese te verstoren. De SmPC merkt op dat niet al zijn mechanismen volledig bekend zijn.
• Foetaal hemoglobine: bij sikkelcelziekte verstoort meer HbF de polymerisatie van sikkelcelhemoglobine (HbS), belemmert het de sikkelvorming van rode bloedcellen en vermindert zo vaso-occlusie en hemolyse. HbF verlengt ook de overleving van rode bloedcellen, verhoogt het totale hemoglobine en vermindert anemie. Ook de vorming van stikstofmonoxide, waarvan wordt gedacht dat het cyclisch GMP en de HbF-productie stimuleert, is beschreven.
• Andere effecten bij sikkelcelziekte: minder neutrofielen, meer water in rode bloedcellen, beter vervormbare sikkelcellen en veranderde adhesie van rode bloedcellen aan het endotheel. De daling van de neutrofielen correleerde het sterkst met de afname van de crisisfrequentie.
• Met radiotherapie: laboratoriumstudies wijzen erop dat hydroxycarbamide normaal stralingsresistente cellen in de S-fase doodt, andere cellen in de G1-fase vasthoudt, waar ze het gevoeligst zijn voor straling, en het herstel van door straling beschadigde cellen belemmert. De SmPC van Hydrea vraagt voorschrijvers rekening te houden met dit stralingsgevoelig makende effect.

Farmacokinetiek

• Absorptie: snel na orale toediening; de orale biologische beschikbaarheid is bijna volledig (beoordeeld buiten het sikkelcelsyndroom). Bij sikkelcelziekte geeft 20 mg/kg piekspiegels van ongeveer 30 mg/l na 0,75 uur bij kinderen en 1,2 uur bij volwassenen, met een 24-uurs blootstelling van 124 mg·u/l bij kinderen en adolescenten en 135 mg·u/l bij volwassenen.
• Distributie: verspreidt zich snel door het lichaam, komt in het hersenvocht, het peritoneale vocht en de ascites terecht en concentreert zich in leukocyten en erytrocyten. Het distributievolume benadert het totale lichaamswater (0,57 l/kg bij steady state bij sikkelcelziekte). De eiwitbinding is onbekend.
• Metabolisme: de routes zijn niet volledig gekarakteriseerd; ureum is een metaboliet. In vitro wordt het niet gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen van de menselijke lever en is het geen substraat van P-glycoproteïne, dus interacties met hun substraten worden niet verwacht.
• Eliminatie: ongeveer 60% van de dosis verschijnt bij steady state in de urine bij volwassenen met sikkelcelziekte; de totale klaring is 9,89 l/u bij volwassenen en 7,25 l/u bij kinderen. De halfwaardetijd bij sikkelcelziekte is ongeveer 6–7 uur, langer dan bij andere indicaties.
• Speciale populaties: renale uitscheiding is een belangrijke route, dus de dosis wordt verlaagd bij nierfunctiestoornis (zie Toediening en dosering).

Hydrea 500 mg harde capsules (nationaal toegelaten; bewoording van de Spaanse SmPC)

• Myeloproliferatieve syndromen: myeloïde splenomegalie/myelofibrose (idiopathische myelofibrose); essentiële trombocytemie; en polycythaemia vera wanneer aderlating alleen de ziekte niet onder controle houdt.
• Chronische myeloïde leukemie en verwante syndromen: in de voorbehandelingsfase, wanneer een snelle daling van de leukocytose nodig is, en als palliatieve behandeling in resistente gevallen of bij patiënten die andere therapeutische alternatieven niet verdragen.
• Met radiotherapie: lokale behandeling van cervixcarcinoom en lokale behandeling van primair plaveiselcelcarcinoom (epidermoïd carcinoom) van hoofd en hals, met uitzondering van de lip.

Siklos filmomhulde tabletten (centrale handelsvergunning)

• Preventie van terugkerende pijnlijke vaso-occlusieve crises, waaronder het acuut thoraxsyndroom, bij volwassenen, adolescenten en kinderen ouder dan 2 jaar met symptomatisch sikkelcelsyndroom.

Xromi drank (centrale handelsvergunning)

• Preventie van vaso-occlusieve complicaties van sikkelcelziekte bij patiënten ouder dan 9 maanden.

Hydrea capsules

• Overgevoeligheid voor hydroxycarbamide of voor een van de hulpstoffen.
• Beenmergdepressie: leukopenie (minder dan 2.500 leukocyten/mm³), trombocytopenie (minder dan 100.000 bloedplaatjes/mm³) of ernstige anemie.
• Een voorgeschiedenis van, of huidige, huidzweren en/of vasculitische zweren in verband met hydroxycarbamide of interferon alfa.
• Zwangerschap en borstvoeding (rubriek 4.3 van de Spaanse SmPC; rubriek 4.6 verwoordt het advies anders, zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Siklos tabletten

• Overgevoeligheid voor hydroxycarbamide of voor een van de hulpstoffen.
• Ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) en ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring lager dan 30 ml/min).
• Toxische bereiken van myelosuppressie zoals gedefinieerd in rubriek 4.2 (zie Toediening en dosering).
• Borstvoeding.

Xromi drank

• Dezelfde als bij Siklos en bovendien zwangerschap en gelijktijdig gebruik van antiretrovirale geneesmiddelen voor hiv-infectie.

Beenmergsuppressie is de belangrijkste dosisbeperkende toxiciteit van hydroxycarbamide, waarbij neutropenie meestal als eerste optreedt. De frequenties verschillen tussen het product voor myeloproliferatieve aandoeningen en de producten voor sikkelcelziekte, daarom wordt elke SmPC afzonderlijk samengevat.

Hydrea (myeloproliferatieve aandoeningen)

Zeer vaak (≥1/10): beenmergdepressie, leukopenie, trombocytopenie, anemie en verlaagd aantal CD4-lymfocyten; anorexia; pancreatitis, stomatitis, misselijkheid, braken, diarree en constipatie; maculopapulaire uitslag, erytheem in het gezicht en perifeer erytheem, huidulceratie en dermatomyositis; verhoogd bloedcreatinine, ureum en urinezuur; azoöspermie en oligospermie; koorts, rillingen, malaise en asthenie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): somnolentie en perifere neuropathie; hepatotoxiciteit, verhoogde leverenzymen, cholestase en hepatitis.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): huidkanker; vasculitische ulceraties.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): gangreen; tumorlysissyndroom; hallucinaties en desoriëntatie; hoofdpijn, duizeligheid en convulsies; acute pulmonale reacties (diffuse infiltraten of fibrose, met dyspneu); dysurie.

Zeer zelden (<1/10.000): alopecia.

Niet bekend: hemolytische anemie; interstitiële longziekte, pneumonitis, alveolitis (waaronder allergische alveolitis) en hoesten; hyperpigmentatie van huid en nagels, erytheem, atrofie van huid en nagels, schilfering, violetkleurige papels en cutane lupus erythematosus; systemische lupus erythematosus; door het geneesmiddel veroorzaakte koorts.

Alopecia en de meeste huid- en nagelveranderingen traden op na enkele jaren van langdurige dagelijkse onderhoudsbehandeling. Gangreen en vasculitische ulceraties werden vaker gemeld bij patiënten die interferon hadden gekregen. Bij hiv-geïnfecteerde patiënten die hydroxycarbamide kregen met antiretrovirale geneesmiddelen, vooral didanosine plus stavudine, traden fatale en niet-fatale pancreatitis, hepatotoxiciteit en ernstige perifere neuropathie op. Door het geneesmiddel veroorzaakte koorts boven 39 °C, soms met gastro-intestinale, pulmonale, musculoskeletale, hepatobiliaire, huid- of cardiovasculaire symptomen en met ziekenhuisopname als gevolg, begon meestal binnen 6 weken, verdween na het stoppen en kwam binnen 24 uur na herblootstelling terug. Bij radiotherapie geeft de SmPC een aparte tabel met vergelijkbare reacties, waarvan meerdere met hogere frequenties (huidkanker, hallucinaties, convulsies en longfibrose komen vaak voor; alopecia, huidatrofie, mucositis en maagpijn komen zeer vaak voor); mucositis en maagpijn door radiotherapie kunnen toenemen.

Siklos (sikkelcelsyndroom)

Zeer vaak (≥1/10): beenmergdepressie (neutropenie onder 1,5 × 10⁹/l, reticulocytopenie onder 80 × 10⁹/l) en macrocytose; oligospermie en azoöspermie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie (onder 80 × 10⁹/l); anemie (hemoglobine onder 4,5 g/dl); hoofdpijn; huidreacties (pigmentatie van mond, nagels en huid) en orale mucositis.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): duizeligheid; misselijkheid; uitslag, melanonychie en alopecia.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): verhoogde leverenzymen; beenulcera.

Zeer zelden (<1/10.000): systemische en cutane lupus erythematosus.

Niet bekend: leukemie en, bij oudere patiënten, huidkanker; limbale stamcelinsufficiëntie; bloeding; gastro-intestinale stoornissen, braken, gastro-intestinaal ulcus en ernstige hypomagnesiëmie; droge huid; amenorroe; koorts; gewichtstoename.

Xromi (sikkelcelziekte)

Zeer vaak (≥1/10): beenmergdepressie (neutropenie onder 1.500/µl, reticulocytopenie onder 80.000/µl) en macrocytose; oligospermie en azoöspermie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie (onder 80.000/µl); anemie (hemoglobine onder 4,5 g/dl); hoofdpijn en duizeligheid; misselijkheid en constipatie; huidulcus, hyperpigmentatie van mond, nagels en huid, droge huid en alopecia.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): stomatitis, diarree en braken; verhoogde leverenzymen en hepatotoxiciteit; uitslag.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): beenulcera.

Zeer zelden (<1/10.000): systemische en cutane lupus erythematosus.

Niet bekend: leukemie en, bij oudere patiënten, huidkankers; gewichtstoename en vitamine D-tekort; limbale stamcelinsufficiëntie; bloeding; gastro-intestinale stoornissen, gastro-intestinaal ulcus en ernstige hypomagnesiëmie; amenorroe; koorts.

Bij sikkelcelziekte herstelt het bloedbeeld meestal binnen twee weken na het stoppen van de behandeling. Huidveranderingen verschijnen doorgaans na enkele jaren dagelijkse onderhoudstherapie. Leukemie en huidkanker zijn ernstige risico’s van langdurig gebruik, hoewel de frequentie ervan niet bekend is.

Er zijn geen specifieke interactiestudies uitgevoerd met hydroxycarbamide.

• Antiretrovirale geneesmiddelen voor hiv: potentieel fatale pancreatitis en hepatotoxiciteit en ernstige perifere neuropathie zijn gemeld, met name bij didanosine plus stavudine; met didanosine, stavudine en indinavir was de mediane daling van de CD4-cellen ongeveer 100/mm³. De SmPC van Hydrea adviseert de combinatie met didanosine en stavudine te vermijden, en Xromi is gecontra-indiceerd met antiretrovirale middelen voor hiv.
• Andere myelosuppressieve geneesmiddelen en radiotherapie: verhogen beenmergdepressie, gastro-intestinale stoornissen en mucositis en kunnen stralingserytheem verergeren. De dosis moet mogelijk worden aangepast.
• Interferon alfa: huidzweren, vasculitische zweren en gangreen kunnen ontstaan of verergeren wanneer hydroxycarbamide samen met of na interferon alfa wordt gegeven.
• Levende vaccins: kunnen de replicatie en bijwerkingen van het vaccinvirus verhogen en een ernstige of fatale infectie veroorzaken, en de antilichaamrespons op vaccins kan verminderd zijn. Vermijd ze; de SmPC van Siklos staat ze alleen toe als het voordeel duidelijk opweegt tegen het risico.
• Cytarabine: in vitro verhoogde hydroxycarbamide de activiteit ervan aanzienlijk. Of dit leidt tot synergistische klinische toxiciteit, of een aanpassing van de cytarabinedosis vereist, is niet vastgesteld.
• Urikosurica: hydroxycarbamide kan het serumurinezuur verhogen, dus hun dosis moet mogelijk worden aangepast.
• Glucosesensoren en laboratoriumtests: sommige sensoren voor continue glucosemonitoring kunnen valselijk te hoge waarden geven, met risico op hypoglykemie als insuline wordt gedoseerd op basis van sensorwaarden; ureum-, urinezuur- en melkzuurbepalingen kunnen ook valselijk verhoogd zijn.
• Vocht: veel drinken om de urineproductie en de nierfunctie op peil te houden.

Hydroxycarbamide wordt via de mond ingenomen en gedoseerd op basis van lichaamsgewicht; voor Hydrea wordt het laagste van het werkelijke en het ideale gewicht gebruikt. Siklos moet worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van sikkelcelsyndroom, en de behandeling met Xromi wordt begeleid door een arts of andere zorgverlener met ervaring met sikkelcelziekte. De onderstaande doseringen volgen elke SmPC.

Hydrea capsules

• Myelofibrose: 5–15 mg/kg per 24 uur.
• Essentiële trombocytemie: aanvankelijk 25–50 mg/kg per 24 uur, daarna onderhoud 10–20 mg/kg per 24 uur, aangepast om het bloedbeeld onder controle te houden. Doorgaan zolang het aantal bloedplaatjes en/of witte bloedcellen onder controle blijft en er geen resistentie of intolerantie is.
• Polycythaemia vera: aanvankelijk 15–20 mg/kg per 24 uur, daarna onderhoud 10 mg/kg per 24 uur; de meeste patiënten hebben gemiddeld 500–1.000 mg per dag nodig. Een volledig bloedbeeld om de 6–8 weken wordt aanbevolen.
• Chronische myeloïde leukemie: aanvankelijk 30–60 mg/kg per 24 uur, daarna onderhoud 15–30 mg/kg per 24 uur.
• Met radiotherapie (cervixcarcinoom of carcinoom van hoofd en hals): 80 mg/kg als eenmalige dosis om de derde dag, gestart ten minste 7 dagen vóór de radiotherapie, voortgezet tijdens de radiotherapie en daarna onbeperkt. Dit intermitterende schema heeft het voordeel van een lagere toxiciteit. De radiotherapie wordt gegeven in de maximale dosis die geschikt is voor de patiënt, en de stralingsdosis hoeft normaal niet te worden aangepast.
• Duur en stoppen: zes weken is de proefperiode om het antineoplastische effect te beoordelen; onbeperkt doorgaan bij een significante klinische respons. Onderbreken als de leukocyten onder 2.500/mm³ of de bloedplaatjes onder 100.000/mm³ dalen; na drie dagen opnieuw tellen en hervatten zodra de waarden normaal zijn. Andere myelosuppressieve geneesmiddelen kunnen een dosisaanpassing vereisen, en voorzichtigheid is geboden na recente uitgebreide radiotherapie of chemotherapie.
• Wijze van toediening: de capsule doorslikken; als dat niet mogelijk is, kan de inhoud worden verspreid in een glas water en onmiddellijk worden ingenomen (sommige onoplosbare hulpstoffen drijven op het oppervlak). Voorzorgsmaatregelen voor de omgang staan in rubriek 6.6 van de SmPC.
• Speciale populaties: oudere patiënten kunnen gevoeliger zijn en een lagere dosis nodig hebben. Bij nierfunctiestoornis moet de dosis worden verlaagd, met nauwgezette bloedcontrole, omdat de eliminatie voornamelijk renaal is. Voor leverfunctiestoornis wordt geen specifieke aanpassing ondersteund, maar de bloedparameters worden nauwgezet gecontroleerd. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen zijn niet vastgesteld.

Siklos tabletten

• Dosis: beginnen met 15 mg/kg eenmaal daags; de gebruikelijke dosis is 15–30 mg/kg per dag. Zolang de patiënt klinisch of hematologisch reageert (bijvoorbeeld hoger HbF of MCV, lager aantal neutrofielen), wordt de dosis gehandhaafd. Bij uitblijven van respons verhogen in stappen van 2,5–5 mg/kg per dag; 35 mg/kg per dag kan in uitzonderlijke omstandigheden gerechtvaardigd zijn onder nauwgezette hematologische controle. Als er over drie tot zes maanden geen respons is op 35 mg/kg per dag, overweeg dan definitief te stoppen.
• Toxische bloedwaarden: tijdelijk stoppen als de neutrofielen onder 1.500/mm³, de bloedplaatjes onder 80.000/mm³ of het hemoglobine onder 4,5 g/dl dalen, of de reticulocyten onder 80.000/mm³ wanneer het hemoglobine lager is dan 9 g/dl. Herstel duurt meestal ongeveer twee weken; hervatten met een lagere dosis en opnieuw verhogen onder nauwgezette controle. Een dosis die hematologische toxiciteit heeft veroorzaakt, mag niet vaker dan twee keer worden geprobeerd.
• Wijze van inname: eenmaal daags, bij voorkeur ’s ochtends voor het ontbijt, met een glas water of een zeer kleine hoeveelheid voedsel. De tablet van 100 mg kan in tweeën en de tablet van 1.000 mg in vieren worden gedeeld. Patiënten die tabletten niet kunnen doorslikken, kunnen ze vlak voor gebruik in een beetje water op een theelepel laten uiteenvallen; een druppel siroop of wat voedsel kan de bittere smaak maskeren.
• Speciale populaties: bij een creatinineklaring tot 60 ml/min de aanvangsdosis met 50% verlagen en het bloed nauwgezet controleren; niet gebruiken onder 30 ml/min. Bij leverfunctiestoornis wordt geen specifieke aanpassing ondersteund (nauwgezette controle; gecontra-indiceerd indien ernstig). Voor kinderen jonger dan 2 jaar kan geen doseringsaanbeveling worden gedaan. De duur van de behandeling wordt door de voorschrijvende arts bepaald.

Xromi drank

• Dosis: de gebruikelijke startdosis is 15 mg/kg per dag, de gebruikelijke onderhoudsdosis 20–25 mg/kg per dag en de maximale dosis 35 mg/kg per dag.
• Controle: volledig bloedbeeld met leukocytendifferentiatie en reticulocytentelling maandelijks gedurende de eerste 2 maanden. Streef naar een absoluut aantal neutrofielen van 1.500–4.000/µl terwijl de bloedplaatjes boven 80.000/µl blijven. Als neutropenie of trombocytopenie optreedt, de dosis onderbreken, wekelijks de tellingen controleren en hervatten met 5 mg/kg per dag minder zodra ze herstellen.
• Dosisverhoging (wanneer klinisch gerechtvaardigd): verhogen met 5 mg/kg per dag om de 8 weken tot milde myelosuppressie is bereikt, tot 35 mg/kg per dag, met controle van de tellingen ten minste om de 4 weken. Zodra de maximaal verdraagbare dosis is gevonden, de tellingen om de 2–3 maanden controleren.
• Respons: een klinische respons kan 3–6 maanden duren, dus een proef van 6 maanden met de maximaal verdraagbare dosis is nodig voordat wordt gestopt wegens falen van de behandeling. Het uitblijven van een stijging van MCV of HbF is op zichzelf geen reden om te stoppen als de patiënt klinisch reageert.
• Speciale populaties: oudere patiënten kunnen gevoeliger zijn voor myelosuppressie en een lagere dosis nodig hebben. Voor nier- en leverfunctiestoornis, kinderen en het doseerhulpmiddel, zie de SmPC van Xromi.

Beenmergsuppressie en bloedcontrole

De behandeling vereist nauwgezette klinische controle, waarbij het bloedbeeld en de lever- en nierfunctie vóór en regelmatig tijdens de behandeling worden gecontroleerd.

• Hydrea: niet starten als de beenmergfunctie is onderdrukt, en eerst ernstige anemie corrigeren. Leukopenie is het belangrijkste en meest voorkomende teken, met trombocytopenie en anemie minder vaak; het risico is hoger na eerdere radiotherapie of cytotoxische geneesmiddelen. Rubriek 4.4 vraagt om hemoglobine-, leukocyten- en trombocytenwaarden ten minste eenmaal per week. Anemie kan worden behandeld zonder te stoppen, en het herstel na het stoppen is snel.
• Siklos: bloedbeeld maandelijks gedurende de eerste twee maanden en zolang de dosis tot 35 mg/kg per dag bedraagt, daarna om de 2 maanden bij patiënten die stabiel zijn op lagere doses. Neutropenie is meestal het eerste teken; trombocytopenie en anemie worden zelden zonder neutropenie gezien. Stoppen als de beenmergfunctie duidelijk is onderdrukt.

Huidzweren, vasculitis en gangreen

• Hydrea: bij myeloproliferatieve aandoeningen zijn huidzweren, waaronder vasculitische ulceratie, en gangreen opgetreden, meestal aan voeten en benen en vaker bij arteriële of veneuze aandoeningen. Ze verschijnen meestal na meer dan een jaar continue behandeling en treffen ongeveer 9% van de patiënten; gangreen is veel minder vaak. Als zweren ontstaan, wordt hydroxycarbamide gestopt en een andere cytoreductieve behandeling gebruikt. Interferon alfa verhoogt het risico (zweren, vaak aan de vingers, kunnen overgaan in gangreen), en beide geneesmiddelen worden gestopt als de verschijnselen voortschrijden. Diabetes, hypertensie en eerdere vasculaire of vasculitische aandoeningen zijn risicofactoren.
• Siklos: met voorzichtigheid gebruiken bij patiënten met beenulcera, een veelvoorkomende complicatie van sikkelcelziekte die ook met hydroxycarbamide is gemeld. Stoppen of de dosis verlagen als cutane vasculitische ulceratie ontstaat.

Secundaire kankers en huidbescherming

Hydroxycarbamide is genotoxisch in een breed scala van testsystemen en wordt verondersteld een carcinogeen te zijn. Secundaire leukemie is gemeld na langdurig gebruik bij myeloproliferatieve aandoeningen (het is onbekend of het geneesmiddel of de ziekte verantwoordelijk is), en ook huidkanker is gemeld. Patiënten moeten hun huid beschermen tegen de zon, deze tijdens en na de behandeling controleren en bij de follow-up worden onderzocht op secundaire kankers. De SmPC van Hydrea adviseert een andere behandeling te overwegen als huidkanker of epitheliale dysplasie wordt gevonden, waarbij de dermatologische follow-up daarna doorgaat.

Long, bloed en andere waarschuwingen

• Interstitiële longziekte (longfibrose, infiltratie, pneumonitis, alveolitis) is gemeld bij patiënten die werden behandeld voor myeloproliferatieve neoplasmata en kan fataal zijn. Koorts, hoesten, dyspneu of andere ademhalingssymptomen vereisen snel onderzoek; het stoppen van hydroxycarbamide en het geven van corticosteroïden lijken de verschijnselen te doen verdwijnen.
• Hemolytische anemie is gemeld bij myeloproliferatieve ziekte. Aanhoudende anemie moet aanleiding geven tot onderzoek naar hemolyse, en hydroxycarbamide wordt gestopt als die wordt bevestigd.
• Macrocytose kan een tekort aan foliumzuur of vitamine B12 maskeren. Het foliumzuurgehalte moet bij Hydrea regelmatig worden gecontroleerd, en de SmPC van Siklos beveelt profylactisch foliumzuur aan.
• Vocht: de vochtinname op peil houden en zorgen voor veel urine, vooral aan het begin.
• Radiotherapie: eerdere radiotherapie kan een opflakkering van stralingserytheem uitlokken. Ernstige maagklachten bij gecombineerde behandeling reageren meestal op onderbreking van hydroxycarbamide; mucositis wordt behandeld met plaatselijke anesthetica en orale pijnstillers, met tijdelijke onderbreking indien ernstig en uitstel van radiotherapie indien extreem ernstig.
• Limbale stamcelinsufficiëntie: patiënten met verminderd zicht, lichtgevoeligheid, roodheid of oogpijn moeten een oogarts raadplegen, en stoppen moet worden overwogen als het wordt bevestigd (Siklos).
• Veilig gebruik: patiënten of verzorgers moeten de aanwijzingen voor toediening, controle en verzorging kunnen opvolgen (Siklos).

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Hydrea: hydroxycarbamide kan de foetus schaden en is bij dieren een krachtig teratogeen (misvormingen bij nakomelingen van konijnen en muizen bij ongeveer een derde en tweemaal de maximale dosis bij de mens). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten zwangerschap vermijden en hun arts onmiddellijk informeren als die optreedt; een patiënte die tijdens de zwangerschap wordt behandeld, moet worden geïnformeerd over de mogelijke schade aan de foetus. Het gaat over in de moedermelk, en rubriek 4.6 zegt te kiezen tussen het stoppen van Hydrea en het stoppen van borstvoeding, terwijl rubriek 4.3 zwangerschap en borstvoeding als contra-indicaties vermeldt, dus de SmPC moet worden geraadpleegd. Bij mannen kan azoöspermie of oligospermie optreden, soms omkeerbaar, en zij moeten worden geïnformeerd over het bewaren van sperma. Mannen moeten betrouwbare anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en ten minste 3 maanden daarna, en vrouwen in de vruchtbare leeftijd effectieve anticonceptie tijdens de behandeling en ten minste 6 maanden daarna.
• Siklos: niet aanbevolen tijdens de zwangerschap, en effectieve anticonceptie wordt sterk aanbevolen bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Mannelijke en vrouwelijke patiënten met een kinderwens moeten, indien mogelijk, 3 tot 6 maanden eerder stoppen, waarbij het risico wordt afgewogen tegen de overstap op een transfusieprogramma. Borstvoeding moet worden gestaakt. De mannelijke vruchtbaarheid kan worden aangetast (omkeerbare oligospermie en azoöspermie komen zeer vaak voor).
• Xromi: gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en tijdens borstvoeding; zie de SmPC voor advies over anticonceptie en vruchtbaarheid.

Hulpstoffen

Elke Hydrea-capsule bevat lactose (40,1 mg): patiënten met erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen het niet innemen. Elke capsule bevat ook 11,7 mg natrium, 0,6% van de door de WHO voor volwassenen aanbevolen maximale dagelijkse natriuminname van 2 g.

Effect op de rijvaardigheid

Siklos heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen; patiënten die zich duizelig voelen, mogen niet rijden of machines bedienen. De SmPC’s van Hydrea en Xromi bevatten hun eigen verklaringen.

• Hydrea capsules: niet bewaren boven 25 °C; in de oorspronkelijke verpakking bewaren.
• Siklos tabletten: bewaren onder 30 °C. Ongebruikte gebroken tabletten gaan terug in de fles (kindveilige sluiting, droogmiddeleenheid) en worden binnen drie maanden gebruikt.
• Xromi drank: bewaren in een koelkast bij 2–8 °C. Als gekoeld product vereist het koudeketenbeheer tijdens transport en opslag.

• Hydrea capsules: 3 jaar.
• Siklos tabletten: 3 jaar; ongebruikte gebroken tabletten binnen drie maanden.
• Xromi drank: 2 jaar ongeopend en 12 weken na eerste opening.

Uitsluitend op recept (Rx). Siklos is onderworpen aan beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B) en wordt gestart door een arts met ervaring in de behandeling van sikkelcelsyndroom; Xromi wordt begeleid door een arts of andere zorgverlener met ervaring met sikkelcelziekte. De capsules, tabletten en drank worden thuis ingenomen, dus ze worden op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek; Xromi drank wordt geleverd onder koudeketenomstandigheden (2–8 °C).