Dicloridrato de histamina

Ceplene (dicloridrato de histamina) é utilizado com interleucina-2 (IL-2) em dose baixa como uma imunoterapia que pretende desencadear a destruição imunitária das células leucémicas mieloides residuais e assim prevenir a recidiva. A sua função é proteger os linfócitos, em particular as células natural killer (NK) e as células T, que executam esta destruição.

Mecanismo de ação

• Função da IL-2: promove as funções das células NK e das células T, ativando as suas propriedades antileucémicas e expandindo estas populações celulares.
• Função de Ceplene: protege as células NK e as células T ativadas pela IL-2. O mecanismo pelo qual melhora a sua função antileucémica não está totalmente estabelecido. Considera-se que atua inibindo as espécies reativas de oxigénio (radicais livres de oxigénio), que são produzidas por monócitos, macrófagos e granulócitos e que desencadeiam disfunção e apoptose nas células NK e T.
• Alvo: Ceplene inibe a NADPH oxidase, a enzima que inicia a formação e a libertação de espécies reativas de oxigénio pelos fagócitos, pelo que chega menos lesão por radicais de oxigénio às células NK e T.
• Efeitos vasculares da histamina: a histamina atua nos recetores H1 e H2 para dilatar as artérias e os capilares e aumentar a permeabilidade capilar, o que explica o rubor e a descida da pressão arterial; estimula também a secreção de ácido gástrico.
• Estudos clínicos: Ceplene foi estudado para a manutenção da remissão em adultos com LMA em dois estudos clínicos, um estudo exploratório em 39 doentes e um ensaio multinacional de fase 3.

Farmacocinética

• Absorção: é absorvida rapidamente após injeção subcutânea, com concentração plasmática máxima cerca de 10 minutos após o fim da injeção. As concentrações foram muito variáveis entre os estudos e dentro dos grupos de voluntários saudáveis e de doentes.
• Distribuição: a variabilidade da exposição foi maior nos doentes do que nos indivíduos saudáveis, e a exposição global foi mais elevada nos doentes, embora não de forma significativa. Desconhece-se se a histamina atravessa a placenta.
• Metabolismo e eliminação: é eliminada por metabolismo no rim, no fígado e noutros tecidos, principalmente pela histamina-N-metiltransferase e pela diamina oxidase; os metabolitos são excretados principalmente na urina. A semivida média nos doentes foi de 0,75 a 1,5 horas.
• Populações especiais: a idade e o peso não têm um efeito significativo. A depuração é quase duas vezes mais elevada nas mulheres, resultando numa exposição consideravelmente menor do que nos homens. O compromisso renal quase não altera a farmacocinética, mas no compromisso grave a pressão arterial desce com níveis de histamina que têm pouco efeito noutras pessoas. No compromisso hepático moderado e grave, os níveis plasmáticos são consideravelmente mais elevados.

• Leucemia mieloide aguda (LMA): terapêutica de manutenção em doentes adultos com LMA em primeira remissão que são tratados concomitantemente com interleucina-2 (IL-2). A eficácia de Ceplene não foi totalmente demonstrada em doentes com mais de 60 anos.

• Hipersensibilidade ao dicloridrato de histamina ou a qualquer um dos excipientes.
• Função cardíaca significativamente comprometida, por exemplo classe III ou IV da NYHA.
• Terapêutica esteroide sistémica, clonidina ou agentes bloqueadores H2.
• Transplante alogénico de células estaminais prévio.
• Gravidez.
• Amamentação.

Quase todos os doentes nos estudos de LMA tiveram reações pelo menos possivelmente relacionadas com a IL-2 e Ceplene. As mais frequentes, em 30% ou mais dos doentes, foram rubor, cefaleia, fadiga, granuloma no local de injeção, febre e eritema no local de injeção. As frequências abaixo provêm de 280 doentes tratados com IL-2 em dose baixa e Ceplene.

Muito frequentes (≥1/10): infeções das vias respiratórias superiores; eosinofilia, trombocitopenia; cefaleia, tonturas, disgeusia; taquicardia; rubor, hipotensão; tosse, dispneia; náuseas, dispepsia, diarreia; erupção cutânea; artralgia, mialgia; granuloma no local de injeção, eritema no local de injeção, reação no local de injeção, prurido no local de injeção, inflamação no local de injeção, dor no local de injeção; fadiga, febre, sensação de calor, doença do tipo gripal, arrepios.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): pneumonia; leucopenia, neutropenia; anorexia; insónia; palpitações; congestão nasal; vómitos, dor abdominal superior, boca seca, gastrite, distensão abdominal; eritema, hiperidrose, suores noturnos, prurido; dor nos membros, dor nas costas; urticária, equimoses, erupção cutânea e tumefação no local de injeção; astenia; dor torácica.

Em estudos noutros cancros, com 1 mg duas vezes por dia e diferentes esquemas de IL-2 e interferão alfa, foram observadas outras reações. Foram muito frequentes diminuição do apetite, ansiedade, pele seca, mal-estar, edema periférico e perda de peso; foram frequentes anemia, hipotiroidismo, desidratação, depressão, parestesia, vertigens, afrontamentos, pieira, obstipação, distensão abdominal, estomatite, fibrose e dor no local de injeção.

As reações graves importantes são hipotensão grave, taquicardia e síncope, em particular após uma injeção rápida ou uma injeção num espaço vascular.

Quando Ceplene é utilizado com a IL-2, o RCM da IL-2 também é seguido quanto às suas próprias interações.

• Não devem ser utilizados: antagonistas dos recetores H2 com uma estrutura de imidazol semelhante à da histamina, como a cimetidina; esteroides sistémicos; clonidina.
• Utilizar com precaução: bloqueadores beta e outros medicamentos anti-hipertensores, e qualquer medicamento com efeitos cardiotóxicos ou redutores da pressão arterial, que podem aumentar a toxicidade de Ceplene.
• Evitar: anti-histamínicos bloqueadores H1 e neurolépticos (antipsicóticos) com propriedades bloqueadoras H1, que podem reduzir a eficácia; antidepressivos tricíclicos, que podem ter propriedades bloqueadoras H1 e H2; inibidores da monoamina oxidase, substâncias antimaláricas e antitripanossómicas, que podem alterar o metabolismo de Ceplene.
• Agentes libertadores de histamina: os bloqueadores neuromusculares, os analgésicos narcóticos e vários meios de contraste podem libertar histamina endógena, pelo que antes de procedimentos de diagnóstico ou cirúrgicos se tem em conta o efeito aditivo de Ceplene.

A terapêutica de manutenção com Ceplene é iniciada depois de concluída a terapêutica de consolidação, em doentes também tratados com IL-2, sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento da leucemia mieloide aguda. Destina-se exclusivamente a administração subcutânea.

Esquema recomendado

• IL-2 (aldesleucina): 16 400 UI/kg (1 µg/kg) como injeção subcutânea duas vezes por dia, 1 a 3 minutos antes de Ceplene.
• Ceplene: uma dose de 0,5 ml (0,5 mg) 1 a 3 minutos após cada injeção de IL-2, por injeção subcutânea lenta a não mais de 0,1 ml por minuto; 5 minutos é o habitual, e pode ser prolongado até 15 minutos. Pode ser administrado por uma bomba de seringa de perfusão ambulatória ou por injeção manual controlada com um temporizador.
• Ciclos: 10 ciclos de tratamento, cada um com 21 dias (3 semanas) de tratamento duas vezes por dia. Cada um dos ciclos 1 a 3 é seguido de um período de 3 semanas sem tratamento, e os ciclos 4 a 10 de um período de 6 semanas sem tratamento.
• Intervalo: as duas doses diárias são administradas com pelo menos 6 horas de intervalo. O doente repousa durante 20 minutos após cada injeção de Ceplene.
• Local de injeção: de preferência as coxas ou o abdómen; Ceplene não é injetado na mesma região anatómica que a IL-2.
• Preparação: os doentes recebem seringas de polipropileno com tampa e é-lhes mostrado como carregar 0,5 ml. A solução tem de ser límpida e incolor.

Quem administra as injeções

• A primeira dose de Ceplene e IL-2, no dia 1 do primeiro ciclo, é administrada na clínica sob a supervisão direta de um médico, com monitorização dos sinais vitais (pulso, pressão arterial, frequência respiratória). Um doente com uma alteração significativa dos sinais vitais continua a ser monitorizado nos tratamentos seguintes.
• As injeções seguintes podem ser autoadministradas em casa por um doente que compreenda claramente as precauções e tenha demonstrado competências de injeção adequadas.
• As injeções são de preferência administradas num ambiente supervisionado, na presença de um familiar adulto, amigo ou outro cuidador que possa reagir se surgirem sinais de hipotensão.

Modificação da dose

• As alterações da dose de Ceplene e IL-2 seguem a tolerância individual, são abordadas precocemente e podem ser temporárias ou permanentes. Perante toxicidade relacionada com Ceplene, como hipotensão ou cefaleia, o tempo de injeção pode ser prolongado de 5 para um máximo de 15 minutos.
• Acontecimentos de grau 1: sem alteração, exceto a toxicidade neurológica de grau 1 e a dermatite tóxica generalizada de grau 1.
• Toxicidade neurológica: grau 1 a 3, interromper até ao grau 0 e depois retomar com Ceplene e IL-2 ambos reduzidos em 20%; grau 4, considerar a suspensão.
• Dermatite tóxica generalizada: grau 1, adiar 48 horas ou até os sintomas resolverem, depois Ceplene em dose completa com IL-2 reduzida em 20%; grau 2, reduzir a IL-2 em 50% (voltando à dose completa apenas se os sintomas não regressarem) e manter as duas injeções separadas por 60 minutos; grau 3 ou 4, interromper, retomando apenas após ponderar o risco e o benefício.
• Toxicidade de grau 2 (incluindo cardíaca, renal, hepática): interromper até ao grau 1 e prolongar a injeção até 15 minutos; na toxicidade cardíaca, hepática ou renal, reduzir ambas as doses em 20%.
• Toxicidade de grau 3 ou 4 (incluindo hipotensão, arritmia): interromper até à resolução; pode ser considerado um atraso até um ciclo.
• Hipotensão persistente, cefaleia, arritmia ou toxicidade cardíaca, hepática ou renal: prolongar a injeção até 15 minutos e reduzir ambas as doses em 20%.
• Febre: a IL-2 pode ser interrompida durante 24 horas e reiniciada com menos 20%. Contagens anormais de glóbulos brancos: a IL-2 pode ser reduzida em 20%, de forma permanente se as contagens voltarem a ser anormais no ciclo seguinte. Dermatite tóxica localizada: interromper até à resolução e depois Ceplene em dose completa e IL-2 a 50%.

Populações especiais

• Idosos: a eficácia não foi totalmente demonstrada em doentes com mais de 60 anos.
• Compromisso renal: normalmente não é necessária redução da dose, mas os doentes podem ser mais sensíveis ao efeito redutor da pressão arterial; precaução no compromisso grave.
• Compromisso hepático: utilizar com precaução no compromisso moderado a grave, em que os níveis plasmáticos são mais elevados e a taquicardia e a pressão arterial mais baixa são mais prováveis; normalmente não é necessária redução da dose.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas.

Hipotensão e técnica de injeção

Ceplene é administrado 1 a 3 minutos após a IL-2, e não ao mesmo tempo. A injeção subcutânea rápida, ou a injeção num espaço vascular, pode causar hipotensão grave, taquicardia ou síncope. Os doentes são monitorizados quanto a complicações da hipotensão ou da hipovolemia. Se ocorrerem hipotensão significativa ou sintomas relacionados em ciclos posteriores, a dose é reduzida e, se necessário, administrada no hospital até que a administração em casa volte a ser possível.

Coração e circulação

É necessária precaução na função cardíaca mal compensada. Nos doentes com doença cardíaca, a fração de ejeção e a função da parede são avaliadas, por ecocardiografia ou prova de esforço nuclear, antes do tratamento, sendo depois tratados com precaução.

Situações que requerem precaução

• Doença arterial periférica sintomática; úlcera péptica ou esofágica, passada ou atual, com antecedentes de hemorragia (pode ser considerado um inibidor da bomba de protões); doença renal clinicamente significativa; acidente vascular cerebral nos últimos 12 meses.
• Infeção clinicamente significativa que necessite de antibióticos, antifúngicos ou antivirais, ou tratamento anti-infecioso concluído nos 14 dias anteriores ao início (exceto profilaxia).
• Antecedentes de doença autoimune, incluindo lúpus sistémico, doença inflamatória intestinal, psoríase e artrite reumatoide.
• São recomendados exames hematológicos e de química sanguínea habituais durante o tratamento.

Gravidez, contraceção, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar e os homens sexualmente ativos têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento com Ceplene e IL-2.
• Gravidez: sem dados clínicos. Os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva apenas com doses tóxicas para a mãe. Ceplene com IL-2 não deve ser utilizado durante a gravidez.
• Amamentação: desconhece-se se a histamina passa para o leite materno. Ceplene com IL-2 não deve ser utilizado durante a amamentação.
• Fertilidade: sem dados clínicos; os estudos em animais mostraram apenas uma ligeira redução das implantações e dos fetos viáveis. O RCM da IL-2 abrange a própria IL-2.

Efeito sobre a condução

Ceplene tem uma influência moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas: a hipotensão pode causar tonturas, sensação de cabeça vazia e visão turva. Os doentes não devem conduzir nem utilizar máquinas durante pelo menos 1 hora após receberem Ceplene.

O RCM dá uma única instrução de conservação: não congelar. Ceplene é fornecido em 14 frascos para injetáveis de vidro do tipo I (de 2 ml, com rolha de borracha de bromobutilo e selo de alumínio flip-off) por embalagem, cada um com 0,5 ml de solução mais excesso de enchimento. Verificar que a solução é límpida e incolor antes da utilização; eliminar o produto não utilizado de acordo com as exigências locais.

3 anos.

Apenas mediante receita médica (Rx), sob receita médica restrita (anexo II B), sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento da leucemia mieloide aguda. A primeira injeção é administrada na clínica; as injeções seguintes podem ser autoadministradas em casa por um doente devidamente formado. Por isso, Ceplene é fornecido ao doente ou à clínica que o trata, mediante receita médica.