Histaminedihydrochloride

Ceplene (histaminedihydrochloride) wordt samen met lage doses interleukine-2 (IL-2) gebruikt als immunotherapie die erop gericht is de immunologische afbraak van resterende myeloïde leukemiecellen op gang te brengen en zo een recidief te voorkomen. De rol ervan is het beschermen van de lymfocyten, in het bijzonder natural killer (NK)-cellen en T-cellen, die deze afbraak uitvoeren.

Werkingsmechanisme

• Rol van IL-2: bevordert de functies van NK-cellen en T-cellen door hun anti-leukemische eigenschappen te activeren en deze celpopulaties te vermenigvuldigen.
• Rol van Ceplene: beschermt de door IL-2 geactiveerde NK-cellen en T-cellen. Het mechanisme waarmee het hun anti-leukemische functie verbetert, is niet volledig vastgesteld. Het wordt geacht te werken door remming van reactieve zuurstofspecies (vrije zuurstofradicalen), die door monocyten, macrofagen en granulocyten worden gemaakt en disfunctie en apoptose in NK- en T-cellen veroorzaken.
• Doelwit: Ceplene remt NADPH-oxidase, het enzym dat de vorming en afgifte van reactieve zuurstofspecies door fagocyten in gang zet, zodat minder schade door zuurstofradicalen de NK- en T-cellen bereikt.
• Vasculaire effecten van histamine: histamine werkt in op H1- en H2-receptoren om slagaders en haarvaten te verwijden en de capillaire permeabiliteit te verhogen, wat blozen en een daling van de bloeddruk verklaart; het stimuleert ook de maagzuursecretie.
• Klinische studies: Ceplene is onderzocht voor het in stand houden van remissie bij volwassenen met AML in twee klinische studies, een verkennende studie bij 39 patiënten en een multinationale fase 3-studie.

Farmacokinetiek

• Absorptie: wordt snel geabsorbeerd na subcutane injectie, met een piekplasmaconcentratie ongeveer 10 minuten na het einde van de injectie. De concentraties waren sterk variabel tussen studies en binnen de groepen gezonde vrijwilligers en patiënten.
• Distributie: de variabiliteit in blootstelling was groter bij patiënten dan bij gezonde proefpersonen, en de totale blootstelling was hoger bij patiënten, hoewel niet significant. Het is niet bekend of histamine de placenta passeert.
• Metabolisme en eliminatie: wordt geëlimineerd door metabolisme in nier, lever en andere weefsels, voornamelijk door histamine-N-methyltransferase en diamine-oxidase; de metabolieten worden voornamelijk met de urine uitgescheiden. De gemiddelde halfwaardetijd bij patiënten was 0,75 tot 1,5 uur.
• Speciale patiëntengroepen: leeftijd en gewicht hebben geen significant effect. De klaring is bij vrouwen bijna twee keer zo hoog, wat leidt tot een aanzienlijk lagere blootstelling dan bij mannen. Nierfunctiestoornis verandert de farmacokinetiek nauwelijks, maar bij ernstige nierfunctiestoornis daalt de bloeddruk bij histaminespiegels die bij anderen weinig effect hebben. Bij matige en ernstige leverfunctiestoornis zijn de plasmaspiegels aanzienlijk hoger.

• Acute myeloïde leukemie (AML): onderhoudsbehandeling bij volwassen patiënten met AML in eerste remissie die gelijktijdig worden behandeld met interleukine-2 (IL-2). De werkzaamheid van Ceplene is niet volledig aangetoond bij patiënten ouder dan 60 jaar.

• Overgevoeligheid voor histaminedihydrochloride of voor een van de hulpstoffen.
• Aanzienlijk verminderde hartfunctie, bijvoorbeeld NYHA-klasse III of IV.
• Systemische steroïdtherapie, clonidine of H2-blokkers.
• Eerdere allogene stamceltransplantatie.
• Zwangerschap.
• Borstvoeding.

Bijna alle patiënten in de AML-studies hadden reacties die ten minste mogelijk verband hielden met IL-2 en Ceplene. De meest voorkomende, bij 30% of meer van de patiënten, waren blozen, hoofdpijn, vermoeidheid, granuloom op de injectieplaats, koorts en erytheem op de injectieplaats. De onderstaande frequenties zijn afkomstig van 280 patiënten die werden behandeld met lage doses IL-2 en Ceplene.

Zeer vaak (≥1/10): infecties van de bovenste luchtwegen; eosinofilie, trombocytopenie; hoofdpijn, duizeligheid, dysgeusie; tachycardie; blozen, hypotensie; hoesten, dyspneu; misselijkheid, dyspepsie, diarree; huiduitslag; artralgie, myalgie; granuloom op de injectieplaats, erytheem op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, pruritus op de injectieplaats, ontsteking op de injectieplaats, pijn op de injectieplaats; vermoeidheid, koorts, warm gevoel, griepachtige verschijnselen, koude rillingen.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): pneumonie; leukopenie, neutropenie; anorexie; slapeloosheid; hartkloppingen; neusverstopping; braken, pijn in de bovenbuik, droge mond, gastritis, opgezette buik; erytheem, hyperhidrose, nachtzweten, pruritus; pijn in een ledemaat, rugpijn; urticaria, blauwe plekken, huiduitslag en zwelling op de injectieplaats; asthenie; pijn op de borst.

In studies bij andere vormen van kanker, met 1 mg tweemaal daags en verschillende IL-2- en interferon-alfaschema’s, werden aanvullende reacties gezien. Zeer vaak waren verminderde eetlust, angst, droge huid, malaise, perifeer oedeem en gewichtsverlies; vaak waren anemie, hypothyreoïdie, dehydratie, depressie, paresthesie, vertigo, opvliegers, piepende ademhaling, constipatie, opgezette buik, stomatitis, fibrose en pijn op de injectieplaats.

Belangrijke ernstige reacties zijn ernstige hypotensie, tachycardie en syncope, met name na een snelle injectie of een injectie in een vaatruimte.

Wanneer Ceplene met IL-2 wordt gebruikt, wordt ook de SmPC van IL-2 gevolgd voor de eigen interacties daarvan.

• Mogen niet worden gebruikt: H2-receptorantagonisten met een imidazolstructuur die lijkt op die van histamine, zoals cimetidine; systemische steroïden; clonidine.
• Met voorzichtigheid gebruiken: bètablokkers en andere bloeddrukverlagende geneesmiddelen, en elk geneesmiddel met cardiotoxische of bloeddrukverlagende effecten, die de toxiciteit van Ceplene kunnen verhogen.
• Vermijden: H1-blokkerende antihistaminica en neuroleptica (antipsychotica) met H1-blokkerende eigenschappen, die de werkzaamheid kunnen verminderen; tricyclische antidepressiva, die H1- en H2-blokkerende eigenschappen kunnen hebben; monoamineoxidaseremmers, antimalaria- en antitrypanosomale stoffen, die het metabolisme van Ceplene kunnen veranderen.
• Middelen die histamine vrijmaken: neuromusculaire blokkers, narcotische analgetica en diverse contrastmiddelen kunnen endogeen histamine vrijmaken, dus vóór diagnostische of chirurgische ingrepen wordt het additieve effect van Ceplene in overweging genomen.

De onderhoudsbehandeling met Ceplene wordt gestart nadat de consolidatietherapie is voltooid, bij patiënten die ook met IL-2 worden behandeld, onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van acute myeloïde leukemie. Het is uitsluitend voor subcutaan gebruik.

Aanbevolen schema

• IL-2 (aldesleukine): 16.400 IE/kg (1 µg/kg) als subcutane injectie tweemaal daags, 1 tot 3 minuten vóór Ceplene.
• Ceplene: één dosis van 0,5 ml (0,5 mg) 1 tot 3 minuten na elke IL-2-injectie, door langzame subcutane injectie met niet meer dan 0,1 ml per minuut; 5 minuten is gebruikelijk, en dit kan worden verlengd tot maximaal 15 minuten. Het kan worden gegeven met een ambulante infusiespuitpomp of door gecontroleerde handmatige injectie met een timer.
• Cycli: 10 behandelcycli, elk van 21 dagen (3 weken) tweemaal daagse behandeling. Op cycli 1 tot 3 volgt telkens een behandelvrije periode van 3 weken, en op cycli 4 tot 10 een behandelvrije periode van 6 weken.
• Tussenruimte: de twee dagelijkse doses liggen minstens 6 uur uit elkaar. De patiënt rust 20 minuten na elke Ceplene-injectie.
• Injectieplaats: bij voorkeur de dijen of de buik; Ceplene wordt niet in hetzelfde anatomische gebied geïnjecteerd als IL-2.
• Bereiding: patiënten krijgen polypropyleen spuiten met dop en krijgen te zien hoe ze 0,5 ml moeten optrekken. De oplossing moet helder en kleurloos zijn.

Wie de injecties geeft

• De eerste dosis Ceplene en IL-2, op dag 1 van de eerste cyclus, wordt in de kliniek onder rechtstreeks toezicht van een arts gegeven, waarbij de vitale functies (pols, bloeddruk, ademhalingsfrequentie) worden bewaakt. Een patiënt met een aanzienlijke verandering in de vitale functies blijft bij latere behandelingen onder controle.
• Latere injecties kunnen thuis zelf worden toegediend door een patiënt die de voorzorgsmaatregelen duidelijk begrijpt en voldoende injectievaardigheid heeft aangetoond.
• Injecties worden bij voorkeur gegeven in een begeleide setting, in aanwezigheid van een volwassen familielid, vriend of andere verzorger die kan reageren als er tekenen van hypotensie optreden.

Dosisaanpassing

• Dosiswijzigingen voor Ceplene en IL-2 volgen de individuele verdraagbaarheid, worden vroeg aangepakt en kunnen tijdelijk of blijvend zijn. Bij Ceplene-gerelateerde toxiciteit zoals hypotensie of hoofdpijn kan de injectietijd worden verlengd van 5 tot maximaal 15 minuten.
• Voorvallen van graad 1: geen wijziging, behalve neurologische toxiciteit van graad 1 en gegeneraliseerde toxische dermatitis van graad 1.
• Neurologische toxiciteit: graad 1 tot 3, stoppen tot graad 0 en dan hervatten met zowel Ceplene als IL-2 met 20% verlaagd; graad 4, overweeg te stoppen.
• Gegeneraliseerde toxische dermatitis: graad 1, 48 uur uitstellen of totdat de symptomen verdwenen zijn, daarna Ceplene in volledige dosis met IL-2 met 20% verlaagd; graad 2, IL-2 met 50% verlagen (alleen terug naar de volledige dosis als de symptomen niet terugkomen) en de twee injecties 60 minuten uit elkaar houden; graad 3 of 4, stoppen en pas hervatten nadat risico en voordeel zijn afgewogen.
• Toxiciteit van graad 2 (inclusief cardiaal, renaal, hepatisch): stoppen tot graad 1 en de injectie verlengen tot maximaal 15 minuten; bij cardiale, hepatische of renale toxiciteit beide doses met 20% verlagen.
• Toxiciteit van graad 3 of 4 (inclusief hypotensie, aritmie): stoppen tot het is verdwenen; een uitstel van maximaal één cyclus kan worden overwogen.
• Aanhoudende hypotensie, hoofdpijn, aritmie of cardiale, hepatische of renale toxiciteit: de injectie verlengen tot maximaal 15 minuten en beide doses met 20% verlagen.
• Koorts: IL-2 kan 24 uur worden gestopt en 20% lager opnieuw gestart. Afwijkende aantallen witte bloedcellen: IL-2 kan met 20% worden verlaagd, blijvend als de aantallen in de volgende cyclus opnieuw afwijkend zijn. Gelokaliseerde toxische dermatitis: stoppen tot het is verdwenen en dan Ceplene in volledige dosis en IL-2 met 50%.

Speciale patiëntengroepen

• Ouderen: de werkzaamheid is niet volledig aangetoond bij patiënten ouder dan 60 jaar.
• Nierfunctiestoornis: gewoonlijk is geen dosisverlaging nodig, maar patiënten kunnen gevoeliger zijn voor het bloeddrukverlagende effect; voorzichtigheid bij ernstige stoornis.
• Leverfunctiestoornis: met voorzichtigheid gebruiken bij matige tot ernstige stoornis, waarbij de plasmaspiegels hoger zijn en tachycardie en een lagere bloeddruk waarschijnlijker zijn; dosisverlaging is gewoonlijk niet nodig.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid bij personen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Hypotensie en injectietechniek

Ceplene wordt 1 tot 3 minuten na IL-2 gegeven, niet tegelijkertijd. Snelle subcutane injectie, of injectie in een vaatruimte, kan ernstige hypotensie, tachycardie of syncope veroorzaken. Patiënten worden gecontroleerd op complicaties van hypotensie of hypovolemie. Als in latere cycli significante hypotensie of gerelateerde symptomen optreden, wordt de dosis verlaagd en, indien nodig, in het ziekenhuis gegeven totdat toediening thuis weer mogelijk is.

Hart en bloedsomloop

Voorzichtigheid is geboden bij slecht gecompenseerde hartfunctie. Bij patiënten met een hartaandoening worden vóór de behandeling de ejectiefractie en de wandfunctie beoordeeld, met echocardiografie of een nucleaire stresstest, en vervolgens worden zij met voorzichtigheid behandeld.

Situaties die voorzichtigheid vereisen

• Symptomatische perifere arteriële aandoening; eerdere of huidige peptische of oesofageale zweer met bloeding in de voorgeschiedenis (een protonpompremmer kan worden overwogen); klinisch significante nierziekte; beroerte in de afgelopen 12 maanden.
• Klinisch significante infectie die antibiotica, antimycotica of antivirale middelen vereist, of een behandeling tegen infecties die binnen 14 dagen vóór de start is voltooid (profylaxe uitgezonderd).
• Auto-immuunziekte in de voorgeschiedenis, waaronder systemische lupus, inflammatoire darmziekte, psoriasis en reumatoïde artritis.
• Tijdens de behandeling worden standaard hematologische en bloedchemische onderzoeken aanbevolen.

Zwangerschap, anticonceptie, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden en seksueel actieve mannen moeten tijdens de behandeling met Ceplene en IL-2 effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: geen klinische gegevens. Dierstudies toonden alleen reproductietoxiciteit bij doses die toxisch waren voor het moederdier. Ceplene met IL-2 mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap.
• Borstvoeding: het is niet bekend of histamine in de moedermelk overgaat. Ceplene met IL-2 mag niet worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding.
• Vruchtbaarheid: geen klinische gegevens; dierstudies toonden slechts een lichte afname van implantaties en levensvatbare foetussen. De SmPC van IL-2 behandelt IL-2 zelf.

Effect op de rijvaardigheid

Ceplene heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen: hypotensie kan duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd en wazig zien veroorzaken. Patiënten mogen gedurende ten minste 1 uur na ontvangst van Ceplene niet rijden of machines bedienen.

De SmPC geeft één bewaaradvies: niet invriezen. Ceplene wordt geleverd als 14 injectieflacons van type I-glas (2 ml, met broombutylrubber stop en aluminium flip-offdop) per doos, elk met 0,5 ml oplossing plus overvulling. Controleer vóór gebruik of de oplossing helder en kleurloos is; voer ongebruikt product af volgens de plaatselijke voorschriften.

3 jaar.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II B), onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van acute myeloïde leukemie. De eerste injectie wordt in de kliniek gegeven; latere injecties kunnen thuis zelf worden toegediend door een adequaat opgeleide patiënt. Ceplene wordt daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.