Histamindihydrochlorid

Ceplene (Histamindihydrochlorid) wird mit niedrig dosiertem Interleukin-2 (IL-2) als Immuntherapie angewendet, die darauf abzielt, die immunvermittelte Zerstörung verbliebener myeloischer Leukämiezellen auszulösen und so einem Rezidiv vorzubeugen. Seine Aufgabe ist es, die Lymphozyten zu schützen, insbesondere natürliche Killerzellen (NK-Zellen) und T-Zellen, die diese Zerstörung durchführen.

Wirkmechanismus

• Rolle von IL-2: fördert die Funktionen von NK-Zellen und T-Zellen, indem es deren antileukämische Eigenschaften aktiviert und diese Zellpopulationen vermehrt.
• Rolle von Ceplene: schützt die durch IL-2 aktivierten NK-Zellen und T-Zellen. Der Mechanismus, durch den es deren antileukämische Funktion verbessert, ist nicht vollständig geklärt. Man nimmt an, dass es durch Hemmung reaktiver Sauerstoffspezies (freier Sauerstoffradikale) wirkt, die von Monozyten, Makrophagen und Granulozyten gebildet werden und in NK- und T-Zellen Funktionsstörungen und Apoptose auslösen.
• Ziel: Ceplene hemmt die NADPH-Oxidase, das Enzym, das die Bildung und Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies aus Phagozyten in Gang setzt, sodass weniger durch Sauerstoffradikale verursachte Schäden die NK- und T-Zellen erreichen.
• Gefäßwirkungen von Histamin: Histamin wirkt auf H1- und H2-Rezeptoren, erweitert Arterien und Kapillaren und erhöht die Kapillarpermeabilität, was den Flush und den Blutdruckabfall erklärt; es stimuliert außerdem die Magensäuresekretion.
• Klinische Studien: Ceplene wurde zur Aufrechterhaltung der Remission bei Erwachsenen mit AML in zwei klinischen Studien untersucht, einer explorativen Studie mit 39 Patienten und einer multinationalen Phase-3-Studie.

Pharmakokinetik

• Resorption: wird nach subkutaner Injektion rasch resorbiert, wobei die maximale Plasmakonzentration etwa 10 Minuten nach Ende der Injektion erreicht wird. Die Konzentrationen waren zwischen den Studien sowie innerhalb der Gruppen gesunder Probanden und der Patienten stark variabel.
• Verteilung: Die Variabilität der Exposition war bei Patienten größer als bei gesunden Probanden, und die Gesamtexposition war bei Patienten höher, wenn auch nicht signifikant. Es ist nicht bekannt, ob Histamin die Plazenta passiert.
• Metabolismus und Elimination: wird durch Metabolisierung in Niere, Leber und anderen Geweben eliminiert, hauptsächlich durch Histamin-N-Methyltransferase und Diaminoxidase; die Metaboliten werden hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Die mittlere Halbwertszeit bei Patienten betrug 0,75 bis 1,5 Stunden.
• Besondere Patientengruppen: Alter und Gewicht haben keinen signifikanten Einfluss. Die Clearance ist bei Frauen fast doppelt so hoch, was zu einer deutlich niedrigeren Exposition als bei Männern führt. Eine Nierenfunktionsstörung verändert die Pharmakokinetik kaum, bei schwerer Funktionsstörung sinkt der Blutdruck jedoch bei Histaminspiegeln, die bei anderen nur geringe Wirkung haben. Bei mäßiger und schwerer Leberfunktionsstörung sind die Plasmaspiegel deutlich höher.

• Akute myeloische Leukämie (AML): Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit AML in erster Remission, die gleichzeitig mit Interleukin-2 (IL-2) behandelt werden. Die Wirksamkeit von Ceplene wurde bei Patienten über 60 Jahren nicht vollständig nachgewiesen.

• Überempfindlichkeit gegen Histamindihydrochlorid oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Deutlich eingeschränkte Herzfunktion, zum Beispiel NYHA-Klasse III oder IV.
• Systemische Steroidtherapie, Clonidin oder H2-Blocker.
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation.
• Schwangerschaft.
• Stillzeit.

Fast alle Patienten in den AML-Studien hatten Reaktionen, die zumindest möglicherweise mit IL-2 und Ceplene in Zusammenhang standen. Am häufigsten, bei 30 % oder mehr der Patienten, traten Flush, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Granulom an der Injektionsstelle, Fieber und Erythem an der Injektionsstelle auf. Die nachstehenden Häufigkeiten stammen von 280 Patienten, die mit niedrig dosiertem IL-2 und Ceplene behandelt wurden.

Sehr häufig (≥1/10): Infektionen der oberen Atemwege; Eosinophilie, Thrombozytopenie; Kopfschmerzen, Schwindel, Dysgeusie; Tachykardie; Flush, Hypotonie; Husten, Dyspnoe; Übelkeit, Dyspepsie, Diarrhö; Hautausschlag; Arthralgie, Myalgie; Granulom an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle, Pruritus an der Injektionsstelle, Entzündung an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle; Müdigkeit, Fieber, Hitzegefühl, grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Pneumonie; Leukopenie, Neutropenie; Anorexie; Schlaflosigkeit; Palpitationen; verstopfte Nase; Erbrechen, Schmerzen im Oberbauch, Mundtrockenheit, Gastritis, aufgetriebener Bauch; Erythem, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Pruritus; Schmerzen in den Gliedmaßen, Rückenschmerzen; Urtikaria, Bluterguss, Hautausschlag und Schwellung an der Injektionsstelle; Asthenie; Brustschmerzen.

In Studien bei anderen Krebserkrankungen, in denen 1 mg zweimal täglich sowie unterschiedliche Behandlungsschemata mit IL-2 und Interferon alfa angewendet wurden, traten weitere Reaktionen auf. Sehr häufig waren verminderter Appetit, Angst, trockene Haut, Unwohlsein, periphere Ödeme und Gewichtsabnahme; häufig waren Anämie, Hypothyreose, Dehydratation, Depression, Parästhesie, Vertigo, Hitzewallung, Giemen, Obstipation, aufgetriebener Bauch, Stomatitis sowie Fibrose und Schmerzen an der Injektionsstelle.

Wichtige schwerwiegende Reaktionen sind schwere Hypotonie, Tachykardie und Synkope, insbesondere nach einer schnellen Injektion oder einer Injektion in einen Gefäßraum.

Wenn Ceplene zusammen mit IL-2 angewendet wird, ist auch die Fachinformation von IL-2 für dessen eigene Wechselwirkungen zu beachten.

• Dürfen nicht angewendet werden: H2-Rezeptor-Antagonisten mit einer dem Histamin ähnlichen Imidazol-Struktur, wie Cimetidin; systemische Steroide; Clonidin.
• Mit Vorsicht anzuwenden: Betablocker und andere Antihypertensiva sowie alle Arzneimittel mit kardiotoxischer oder blutdrucksenkender Wirkung, die die Toxizität von Ceplene erhöhen können.
• Zu vermeiden: H1-blockierende Antihistaminika und Neuroleptika (Antipsychotika) mit H1-blockierenden Eigenschaften, die die Wirksamkeit verringern können; trizyklische Antidepressiva, die H1- und H2-blockierende Eigenschaften haben können; Monoaminoxidase-Hemmer, Antimalariamittel und antitrypanosomale Substanzen, die den Metabolismus von Ceplene verändern können.
• Histamin freisetzende Substanzen: neuromuskulär blockierende Substanzen, narkotische Analgetika und verschiedene Kontrastmittel können endogenes Histamin freisetzen, sodass vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen die additive Wirkung von Ceplene berücksichtigt wird.

Die Erhaltungstherapie mit Ceplene wird nach Abschluss der Konsolidierungstherapie bei Patienten begonnen, die auch mit IL-2 behandelt werden, unter der Aufsicht eines Arztes, der in der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie erfahren ist. Es ist ausschließlich zur subkutanen Anwendung bestimmt.

Empfohlenes Behandlungsschema

• IL-2 (Aldesleukin): 16.400 I.E./kg (1 µg/kg) als subkutane Injektion zweimal täglich, 1 bis 3 Minuten vor Ceplene.
• Ceplene: eine Dosis von 0,5 ml (0,5 mg) 1 bis 3 Minuten nach jeder IL-2-Injektion, als langsame subkutane Injektion mit höchstens 0,1 ml pro Minute; üblich sind 5 Minuten, die auf bis zu 15 Minuten verlängert werden können. Es kann mit einer ambulanten Infusionsspritzenpumpe oder durch kontrollierte manuelle Injektion mit einem Timer gegeben werden.
• Zyklen: 10 Behandlungszyklen mit jeweils 21 Tagen (3 Wochen) zweimal täglicher Behandlung. Auf die Zyklen 1 bis 3 folgt jeweils eine behandlungsfreie Zeit von 3 Wochen, auf die Zyklen 4 bis 10 eine behandlungsfreie Zeit von 6 Wochen.
• Abstand: Die beiden täglichen Dosen liegen mindestens 6 Stunden auseinander. Der Patient ruht nach jeder Ceplene-Injektion 20 Minuten.
• Injektionsstelle: vorzugsweise Oberschenkel oder Bauch; Ceplene wird nicht in dieselbe anatomische Region injiziert wie IL-2.
• Vorbereitung: Die Patienten erhalten Polypropylen-Spritzen mit Verschlusskappe und es wird ihnen gezeigt, wie 0,5 ml aufgezogen werden. Die Lösung muss klar und farblos sein.

Wer die Injektionen verabreicht

• Die erste Dosis Ceplene und IL-2 am Tag 1 des ersten Zyklus wird in der Klinik unter der direkten Aufsicht eines Arztes gegeben, wobei die Vitalzeichen (Puls, Blutdruck, Atemfrequenz) überwacht werden. Ein Patient mit einer deutlichen Veränderung der Vitalzeichen wird bei späteren Behandlungen weiter überwacht.
• Spätere Injektionen können von einem Patienten zu Hause selbst verabreicht werden, der die Vorsichtsmaßnahmen eindeutig versteht und ausreichende Injektionsfertigkeiten gezeigt hat.
• Die Injektionen werden vorzugsweise in einem beaufsichtigten Rahmen gegeben, im Beisein eines erwachsenen Familienangehörigen, Freundes oder einer anderen Betreuungsperson, die reagieren kann, wenn Anzeichen einer Hypotonie auftreten.

Dosismodifikation

• Dosisänderungen für Ceplene und IL-2 richten sich nach der individuellen Verträglichkeit, werden frühzeitig angegangen und können vorübergehend oder dauerhaft sein. Bei Ceplene-bedingter Toxizität wie Hypotonie oder Kopfschmerzen kann die Injektionsdauer von 5 auf höchstens 15 Minuten verlängert werden.
• Ereignisse vom Grad 1: keine Änderung, außer bei neurologischer Toxizität vom Grad 1 und generalisierter toxischer Dermatitis vom Grad 1.
• Neurologische Toxizität: Grad 1 bis 3, unterbrechen bis Grad 0, dann Wiederaufnahme mit um 20 % reduzierten Dosen sowohl von Ceplene als auch von IL-2; Grad 4, Abbruch erwägen.
• Generalisierte toxische Dermatitis: Grad 1, 48 Stunden oder bis zum Abklingen der Symptome verzögern, dann Ceplene in voller Dosis mit um 20 % reduziertem IL-2; Grad 2, IL-2 um 50 % reduzieren (nur zurück zur vollen Dosis, wenn die Symptome nicht wiederkehren) und die beiden Injektionen 60 Minuten auseinander halten; Grad 3 oder 4, abbrechen und erst nach Abwägung von Risiko und Nutzen wieder aufnehmen.
• Toxizität vom Grad 2 (einschließlich kardial, renal, hepatisch): unterbrechen bis Grad 1 und die Injektion auf bis zu 15 Minuten verlängern; bei kardialer, hepatischer oder renaler Toxizität beide Dosen um 20 % reduzieren.
• Toxizität vom Grad 3 oder 4 (einschließlich Hypotonie, Arrhythmie): unterbrechen bis zum Abklingen; eine Verzögerung von bis zu einem Zyklus kann erwogen werden.
• Anhaltende Hypotonie, Kopfschmerzen, Arrhythmie oder kardiale, hepatische oder renale Toxizität: die Injektion auf bis zu 15 Minuten verlängern und beide Dosen um 20 % reduzieren.
• Fieber: IL-2 kann für 24 Stunden abgesetzt und um 20 % niedriger dosiert wieder begonnen werden. Auffällige Leukozytenzahlen: IL-2 kann um 20 % reduziert werden, dauerhaft, wenn die Zahlen im nächsten Zyklus erneut auffällig sind. Lokalisierte toxische Dermatitis: unterbrechen bis zum Abklingen, dann Ceplene in voller Dosis und IL-2 mit 50 %.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Die Wirksamkeit wurde bei Patienten über 60 Jahren nicht vollständig nachgewiesen.
• Nierenfunktionsstörung: Normalerweise ist keine Dosisreduktion erforderlich, doch können die Patienten empfindlicher auf die blutdrucksenkende Wirkung reagieren; bei schwerer Funktionsstörung ist Vorsicht geboten.
• Leberfunktionsstörung: Anwendung mit Vorsicht bei mäßiger bis schwerer Funktionsstörung, bei der die Plasmaspiegel höher sind und Tachykardie sowie niedrigerer Blutdruck wahrscheinlicher sind; eine Dosisreduktion ist normalerweise nicht erforderlich.
• Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.

Hypotonie und Injektionstechnik

Ceplene wird 1 bis 3 Minuten nach IL-2 gegeben, nicht gleichzeitig. Eine schnelle subkutane Injektion oder eine Injektion in einen Gefäßraum kann schwere Hypotonie, Tachykardie oder Synkope verursachen. Die Patienten werden auf Komplikationen einer Hypotonie oder Hypovolämie überwacht. Treten in späteren Zyklen eine signifikante Hypotonie oder damit zusammenhängende Symptome auf, wird die Dosis reduziert und, falls erforderlich, im Krankenhaus gegeben, bis eine Anwendung zu Hause wieder möglich ist.

Herz und Kreislauf

Bei schlecht kompensierter Herzfunktion ist Vorsicht geboten. Bei Patienten mit Herzerkrankung werden vor der Behandlung Ejektionsfraktion und Wandfunktion mittels Echokardiographie oder nuklearmedizinischem Belastungstest untersucht, und sie werden anschließend mit Vorsicht behandelt.

Situationen, die Vorsicht erfordern

• Symptomatische periphere arterielle Verschlusskrankheit; bestehendes oder früheres peptisches Ulkus oder Ösophagusulkus mit Blutungsanamnese (ein Protonenpumpenhemmer kann erwogen werden); klinisch signifikante Nierenerkrankung; Schlaganfall innerhalb der letzten 12 Monate.
• Klinisch signifikante Infektion, die Antibiotika, Antimykotika oder antivirale Arzneimittel erfordert, oder eine antiinfektive Behandlung, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn abgeschlossen wurde (Prophylaxe ausgenommen).
• Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich systemischem Lupus, chronisch-entzündlicher Darmerkrankung, Psoriasis und rheumatoider Arthritis.
• Während der Behandlung werden standardmäßige hämatologische und blutchemische Untersuchungen empfohlen.

Schwangerschaft, Empfängnisverhütung, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter und sexuell aktive Männer müssen während der Behandlung mit Ceplene und IL-2 eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• Schwangerschaft: keine klinischen Daten. Tierexperimentelle Studien zeigten Reproduktionstoxizität nur bei Dosen, die für das Muttertier toxisch waren. Ceplene mit IL-2 darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Histamin in die Muttermilch übergeht. Ceplene mit IL-2 darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• Fertilität: keine klinischen Daten; tierexperimentelle Studien zeigten nur eine leichte Verringerung der Implantationen und der lebensfähigen Feten. Die Fachinformation von IL-2 behandelt IL-2 selbst.

Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit

Ceplene hat einen mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen: Hypotonie kann Schwindel, Benommenheit und verschwommenes Sehen verursachen. Patienten sollten nach der Gabe von Ceplene mindestens 1 Stunde lang weder Fahrzeuge führen noch Maschinen bedienen.

Die Fachinformation enthält eine einzige Lagerungsanweisung: nicht einfrieren. Ceplene wird mit 14 Durchstechflaschen aus Glas Typ I (2 ml, mit Brombutylkautschuk-Stopfen und Aluminium-Flip-off-Kappe) pro Umkarton geliefert, die jeweils 0,5 ml Lösung plus Überfüllung enthalten. Vor der Anwendung ist zu prüfen, ob die Lösung klar und farblos ist; nicht verwendetes Produkt ist gemäß den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.

3 Jahre.

Verschreibungspflichtig (Rx), unter eingeschränkter ärztlicher Verschreibung (Anhang II B), unter der Aufsicht eines Arztes, der in der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie erfahren ist. Die erste Injektion wird in der Klinik gegeben; spätere Injektionen können von einem entsprechend geschulten Patienten zu Hause selbst verabreicht werden. Ceplene wird daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.