Dichlorhydrate d’histamine

Ceplene (dichlorhydrate d’histamine) est utilisé avec de l’interleukine-2 (IL-2) à faible dose comme immunothérapie visant à déclencher la destruction immunitaire des cellules leucémiques myéloïdes résiduelles et ainsi à prévenir la rechute. Son rôle est de protéger les lymphocytes, en particulier les cellules natural killer (NK) et les lymphocytes T, qui réalisent cette destruction.

Mécanisme d’action

• Rôle de l’IL-2 : favorise les fonctions des cellules NK et des lymphocytes T en activant leurs propriétés antileucémiques et en augmentant le nombre de ces populations cellulaires.
• Rôle de Ceplene : protège les cellules NK et les lymphocytes T activés par l’IL-2. Le mécanisme par lequel il améliore leur fonction antileucémique n’est pas complètement établi. On considère qu’il agit en inhibant les espèces réactives de l’oxygène (radicaux libres de l’oxygène), qui sont produites par les monocytes, les macrophages et les granulocytes et qui provoquent un dysfonctionnement et l’apoptose des cellules NK et T.
• Cible : Ceplene inhibe la NADPH oxydase, l’enzyme qui déclenche la formation et la libération d’espèces réactives de l’oxygène par les phagocytes, de sorte que moins de lésions dues aux radicaux de l’oxygène atteignent les cellules NK et T.
• Effets vasculaires de l’histamine : l’histamine agit sur les récepteurs H1 et H2 pour dilater les artères et les capillaires et augmenter la perméabilité capillaire, ce qui explique les bouffées vasomotrices et la baisse de la pression artérielle ; elle stimule aussi la sécrétion d’acide gastrique.
• Études cliniques : Ceplene a été étudié pour le maintien de la rémission chez des adultes atteints de LAM dans deux études cliniques, une étude exploratoire portant sur 39 patients et un essai multinational de phase 3.

Pharmacocinétique

• Absorption : rapidement absorbé après injection sous-cutanée, avec un pic de concentration plasmatique environ 10 minutes après la fin de l’injection. Les concentrations étaient très variables d’une étude à l’autre et au sein des groupes de volontaires sains et de patients.
• Distribution : la variabilité de l’exposition était plus grande chez les patients que chez les sujets sains, et l’exposition globale était plus élevée chez les patients, bien que de façon non significative. On ne sait pas si l’histamine traverse le placenta.
• Métabolisme et élimination : éliminé par métabolisme dans le rein, le foie et d’autres tissus, principalement par l’histamine-N-méthyltransférase et la diamine oxydase ; les métabolites sont excrétés principalement dans les urines. La demi-vie moyenne chez les patients était de 0,75 à 1,5 heure.
• Populations particulières : l’âge et le poids n’ont pas d’effet significatif. La clairance est presque deux fois plus élevée chez les femmes, ce qui donne une exposition considérablement plus faible que chez les hommes. L’insuffisance rénale ne modifie guère la pharmacocinétique, mais dans l’insuffisance sévère la pression artérielle baisse pour des concentrations d’histamine qui ont peu d’effet chez les autres. Dans l’insuffisance hépatique modérée et sévère, les concentrations plasmatiques sont considérablement plus élevées.

• Leucémie aiguë myéloïde (LAM) : traitement d’entretien chez les patients adultes atteints de LAM en première rémission qui sont traités simultanément par l’interleukine-2 (IL-2). L’efficacité de Ceplene n’a pas été entièrement démontrée chez les patients de plus de 60 ans.

• Hypersensibilité au dichlorhydrate d’histamine ou à l’un des excipients.
• Fonction cardiaque significativement compromise, par exemple classe NYHA III ou IV.
• Traitement stéroïdien systémique, clonidine ou agents bloquant les récepteurs H2.
• Antécédent de greffe allogénique de cellules souches.
• Grossesse.
• Allaitement.

Presque tous les patients des études sur la LAM ont présenté des réactions au moins possiblement liées à l’IL-2 et à Ceplene. Les plus fréquentes, chez 30 % des patients ou plus, étaient les bouffées vasomotrices, les céphalées, la fatigue, le granulome au site d’injection, la fièvre et l’érythème au site d’injection. Les fréquences ci-dessous proviennent de 280 patients traités par de l’IL-2 à faible dose et Ceplene.

Très fréquents (≥1/10) : infections des voies respiratoires supérieures ; éosinophilie, thrombopénie ; céphalées, sensations vertigineuses, dysgueusie ; tachycardie ; bouffées vasomotrices, hypotension ; toux, dyspnée ; nausées, dyspepsie, diarrhée ; éruption cutanée ; arthralgie, myalgie ; granulome au site d’injection, érythème au site d’injection, réaction au site d’injection, prurit au site d’injection, inflammation au site d’injection, douleur au site d’injection ; fatigue, fièvre, sensation de chaleur, syndrome pseudo-grippal, frissons.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : pneumonie ; leucopénie, neutropénie ; anorexie ; insomnie ; palpitations ; congestion nasale ; vomissements, douleur abdominale haute, sécheresse buccale, gastrite, distension abdominale ; érythème, hyperhidrose, sueurs nocturnes, prurit ; douleur des membres, dorsalgie ; urticaire, ecchymose, éruption cutanée et gonflement au site d’injection ; asthénie ; douleur thoracique.

Dans des études portant sur d’autres cancers, avec 1 mg deux fois par jour et différents schémas d’IL-2 et d’interféron alfa, d’autres réactions ont été observées. Ont été très fréquents : diminution de l’appétit, anxiété, peau sèche, malaise, œdème périphérique et perte de poids ; ont été fréquents : anémie, hypothyroïdie, déshydratation, dépression, paresthésie, vertiges, bouffées de chaleur, respiration sifflante, constipation, distension abdominale, stomatite, fibrose et douleur au site d’injection.

Les réactions graves importantes sont l’hypotension sévère, la tachycardie et la syncope, en particulier après une injection rapide ou une injection dans un espace vasculaire.

Lorsque Ceplene est utilisé avec l’IL-2, le RCP de l’IL-2 est également suivi pour les interactions propres à celle-ci.

• Ne doivent pas être utilisés : antagonistes des récepteurs H2 dont la structure imidazole est proche de celle de l’histamine, comme la cimétidine ; stéroïdes systémiques ; clonidine.
• À utiliser avec prudence : bêtabloquants et autres médicaments antihypertenseurs, et tout médicament ayant des effets cardiotoxiques ou hypotenseurs, qui peuvent augmenter la toxicité de Ceplene.
• À éviter : antihistaminiques bloquant les récepteurs H1 et neuroleptiques (antipsychotiques) aux propriétés de blocage des récepteurs H1, qui peuvent réduire l’efficacité ; antidépresseurs tricycliques, qui peuvent avoir des propriétés de blocage des récepteurs H1 et H2 ; inhibiteurs de la monoamine oxydase, substances antipaludiques et antitrypanosomiques, qui peuvent modifier le métabolisme de Ceplene.
• Agents libérant de l’histamine : les agents bloquants neuromusculaires, les analgésiques narcotiques et divers produits de contraste peuvent libérer de l’histamine endogène ; avant des actes diagnostiques ou chirurgicaux, l’effet additif de Ceplene est donc pris en compte.

Le traitement d’entretien par Ceplene est débuté une fois le traitement de consolidation terminé, chez des patients également traités par l’IL-2, sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans la prise en charge de la leucémie aiguë myéloïde. Il est réservé à la voie sous-cutanée.

Schéma recommandé

• IL-2 (aldesleukine) : 16 400 UI/kg (1 µg/kg) en injection sous-cutanée deux fois par jour, 1 à 3 minutes avant Ceplene.
• Ceplene : une dose de 0,5 ml (0,5 mg) 1 à 3 minutes après chaque injection d’IL-2, par injection sous-cutanée lente à raison de 0,1 ml par minute au maximum ; 5 minutes est la durée habituelle, qui peut être allongée jusqu’à 15 minutes. Il peut être administré par un pousse-seringue ambulatoire pour perfusion ou par injection manuelle contrôlée avec un chronomètre.
• Cycles : 10 cycles de traitement, chacun de 21 jours (3 semaines) de traitement deux fois par jour. Les cycles 1 à 3 sont chacun suivis d’une période de 3 semaines sans traitement, et les cycles 4 à 10 d’une période de 6 semaines sans traitement.
• Espacement : les deux doses quotidiennes sont séparées d’au moins 6 heures. Le patient se repose 20 minutes après chaque injection de Ceplene.
• Site d’injection : de préférence les cuisses ou l’abdomen ; Ceplene n’est pas injecté dans la même région anatomique que l’IL-2.
• Préparation : les patients reçoivent des seringues en polypropylène avec capuchon et on leur montre comment prélever 0,5 ml. La solution doit être limpide et incolore.

Qui réalise les injections

• La première dose de Ceplene et d’IL-2, au jour 1 du premier cycle, est administrée à la clinique sous la surveillance directe d’un médecin, avec contrôle des signes vitaux (pouls, pression artérielle, fréquence respiratoire). Un patient présentant une modification significative des signes vitaux continue d’être surveillé lors des traitements suivants.
• Les injections suivantes peuvent être auto-administrées à domicile par un patient qui comprend clairement les précautions à prendre et a fait preuve d’une technique d’injection adéquate.
• Les injections sont de préférence réalisées dans un cadre supervisé, en présence d’un membre adulte de la famille, d’un ami ou d’un autre aidant capable de réagir en cas de signes d’hypotension.

Modification de la dose

• Les modifications de dose de Ceplene et d’IL-2 suivent la tolérance individuelle, sont envisagées tôt et peuvent être temporaires ou définitives. En cas de toxicité liée à Ceplene, comme l’hypotension ou les céphalées, la durée d’injection peut être allongée de 5 à 15 minutes au maximum.
• Événements de grade 1 : pas de modification, sauf la toxicité neurologique de grade 1 et la dermatite toxique généralisée de grade 1.
• Toxicité neurologique : grade 1 à 3, arrêter jusqu’au grade 0, puis reprendre avec Ceplene et IL-2 tous deux réduits de 20 % ; grade 4, envisager l’arrêt.
• Dermatite toxique généralisée : grade 1, retarder de 48 heures ou jusqu’à la résolution des symptômes, puis Ceplene à dose complète avec l’IL-2 réduite de 20 % ; grade 2, réduire l’IL-2 de 50 % (retour à la dose complète seulement si les symptômes ne réapparaissent pas) et espacer les deux injections de 60 minutes ; grade 3 ou 4, arrêter, en ne reprenant qu’après avoir pesé le risque et le bénéfice.
• Toxicité de grade 2 (y compris cardiaque, rénale, hépatique) : arrêter jusqu’au grade 1 et allonger l’injection jusqu’à 15 minutes ; en cas de toxicité cardiaque, hépatique ou rénale, réduire les deux doses de 20 %.
• Toxicité de grade 3 ou 4 (y compris hypotension, arythmie) : arrêter jusqu’à la résolution ; un report pouvant aller jusqu’à un cycle peut être envisagé.
• Hypotension persistante, céphalées, arythmie ou toxicité cardiaque, hépatique ou rénale : allonger l’injection jusqu’à 15 minutes et réduire les deux doses de 20 %.
• Fièvre : l’IL-2 peut être arrêtée pendant 24 heures et reprise à une dose inférieure de 20 %. Numérations leucocytaires anormales : l’IL-2 peut être réduite de 20 %, de façon définitive si les numérations sont de nouveau anormales au cycle suivant. Dermatite toxique localisée : arrêter jusqu’à la résolution, puis Ceplene à pleine dose et IL-2 à 50 %.

Populations particulières

• Sujets âgés : l’efficacité n’a pas été entièrement démontrée chez les patients de plus de 60 ans.
• Insuffisance rénale : aucune réduction de dose n’est normalement nécessaire, mais les patients peuvent être plus sensibles à l’effet hypotenseur ; prudence en cas d’insuffisance sévère.
• Insuffisance hépatique : utiliser avec prudence en cas d’insuffisance modérée à sévère, où les concentrations plasmatiques sont plus élevées et où la tachycardie et une pression artérielle plus basse sont plus probables ; une réduction de dose n’est normalement pas nécessaire.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité chez les moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Hypotension et technique d’injection

Ceplene est administré 1 à 3 minutes après l’IL-2, et non en même temps. Une injection sous-cutanée rapide, ou une injection dans un espace vasculaire, peut provoquer une hypotension sévère, une tachycardie ou une syncope. Les patients sont surveillés à la recherche de complications de l’hypotension ou de l’hypovolémie. Si une hypotension significative ou des symptômes associés surviennent lors des cycles suivants, la dose est réduite et, si nécessaire, administrée à l’hôpital jusqu’à ce que l’administration à domicile soit de nouveau possible.

Cœur et circulation

La prudence est de mise en cas de fonction cardiaque mal compensée. Chez les patients atteints d’une maladie cardiaque, la fraction d’éjection et la fonction de la paroi sont évaluées, par échocardiographie ou par un test d’effort nucléaire, avant le traitement, puis ils sont traités avec prudence.

Situations nécessitant de la prudence

• Artériopathie périphérique symptomatique ; ulcère peptique ou œsophagien, passé ou actuel, avec antécédent d’hémorragie (un inhibiteur de la pompe à protons peut être envisagé) ; maladie rénale cliniquement significative ; accident vasculaire cérébral au cours des 12 derniers mois.
• Infection cliniquement significative nécessitant des antibiotiques, des antifongiques ou des antiviraux, ou traitement anti-infectieux terminé dans les 14 jours précédant le début (prophylaxie exceptée).
• Antécédent de maladie auto-immune, notamment lupus systémique, maladie inflammatoire chronique de l’intestin, psoriasis et polyarthrite rhumatoïde.
• Des examens standard d’hématologie et de biochimie sanguine sont recommandés pendant le traitement.

Grossesse, contraception, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Ceplene et l’IL-2.
• Grossesse : aucune donnée clinique. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction uniquement à des doses toxiques pour la mère. Ceplene avec l’IL-2 ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
• Allaitement : on ne sait pas si l’histamine passe dans le lait maternel. Ceplene avec l’IL-2 ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
• Fertilité : aucune donnée clinique ; les études chez l’animal n’ont montré qu’une légère diminution des implantations et des fœtus viables. Le RCP de l’IL-2 couvre l’IL-2 elle-même.

Effet sur la conduite

Ceplene a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines : l’hypotension peut provoquer des sensations vertigineuses, des étourdissements et une vision floue. Les patients ne doivent pas conduire ni utiliser de machines pendant au moins 1 heure après avoir reçu Ceplene.

Le RCP donne une seule instruction de conservation : ne pas congeler. Ceplene est fourni en boîtes de 14 flacons en verre de type I (2 ml, avec bouchon en caoutchouc bromobutyle et capsule en aluminium de type flip-off), chacun contenant 0,5 ml de solution plus un surremplissage. Vérifier que la solution est limpide et incolore avant l’emploi ; éliminer le produit non utilisé conformément aux exigences locales.

3 ans.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sous prescription médicale restreinte (annexe II B), sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans la prise en charge de la leucémie aiguë myéloïde. La première injection est réalisée à la clinique ; les injections suivantes peuvent être auto-administrées à domicile par un patient correctement formé. Ceplene est donc fourni sur ordonnance au patient ou à la clinique qui le traite.