Histaminy dichlorowodorek

Ceplene (dichlorowodorek histaminy) jest stosowany z małymi dawkami interleukiny-2 (IL-2) jako immunoterapia, której celem jest wywołanie immunologicznego niszczenia resztkowych komórek białaczki szpikowej, a tym samym zapobieganie nawrotowi. Jego rolą jest ochrona limfocytów, w szczególności komórek NK (natural killer) i limfocytów T, które przeprowadzają to niszczenie.

Mechanizm działania

• Rola IL-2: wspomaga czynność komórek NK i limfocytów T, aktywując ich właściwości przeciwbiałaczkowe i zwiększając liczebność tych populacji komórek.
• Rola leku Ceplene: chroni komórki NK i limfocyty T aktywowane przez IL-2. Mechanizm, za pomocą którego poprawia ich czynność przeciwbiałaczkową, nie został w pełni ustalony. Uważa się, że działa poprzez hamowanie reaktywnych form tlenu (wolnych rodników tlenowych), które są wytwarzane przez monocyty, makrofagi i granulocyty i wywołują zaburzenia czynności oraz apoptozę komórek NK i T.
• Cel: Ceplene hamuje oksydazę NADPH, enzym inicjujący powstawanie i uwalnianie reaktywnych form tlenu z fagocytów, dzięki czemu do komórek NK i T dociera mniej uszkodzeń powodowanych przez rodniki tlenowe.
• Działanie histaminy na naczynia: histamina działa na receptory H1 i H2, rozszerzając tętnice i naczynia włosowate oraz zwiększając przepuszczalność naczyń włosowatych, co tłumaczy nagłe zaczerwienienie skóry i spadek ciśnienia krwi; pobudza także wydzielanie kwasu żołądkowego.
• Badania kliniczne: Ceplene badano pod kątem utrzymania remisji u dorosłych z AML w dwóch badaniach klinicznych: badaniu eksploracyjnym z udziałem 39 pacjentów oraz wielonarodowym badaniu fazy 3.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybko wchłania się po wstrzyknięciu podskórnym, a maksymalne stężenie w osoczu występuje około 10 minut po zakończeniu wstrzyknięcia. Stężenia były bardzo zmienne między badaniami oraz w obrębie grup zdrowych ochotników i pacjentów.
• Dystrybucja: zmienność ekspozycji była większa u pacjentów niż u osób zdrowych, a całkowita ekspozycja była wyższa u pacjentów, choć nieistotnie statystycznie. Nie wiadomo, czy histamina przenika przez łożysko.
• Metabolizm i eliminacja: eliminowana przez metabolizm w nerkach, wątrobie i innych tkankach, głównie przez N-metylotransferazę histaminy i oksydazę diaminową; metabolity są wydalane głównie z moczem. Średni okres półtrwania u pacjentów wynosił od 0,75 do 1,5 godziny.
• Szczególne grupy pacjentów: wiek i masa ciała nie mają istotnego wpływu. Klirens jest prawie dwukrotnie wyższy u kobiet, co daje znacznie niższą ekspozycję niż u mężczyzn. Zaburzenia czynności nerek prawie nie zmieniają farmakokinetyki, ale w ciężkich zaburzeniach ciśnienie krwi spada przy stężeniach histaminy, które u innych osób mają niewielki wpływ. W umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności wątroby stężenia w osoczu są znacznie wyższe.

• Ostra białaczka szpikowa (AML): leczenie podtrzymujące u dorosłych pacjentów z AML w pierwszej remisji, którzy są jednocześnie leczeni interleukiną-2 (IL-2). Skuteczność leku Ceplene nie została w pełni wykazana u pacjentów w wieku powyżej 60 lat.

• Nadwrażliwość na dichlorowodorek histaminy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Znacznie upośledzona czynność serca, na przykład klasa III lub IV wg NYHA.
• Ogólnoustrojowe leczenie steroidami, klonidyna lub leki blokujące receptory H2.
• Wcześniejszy przeszczep allogenicznych komórek macierzystych.
• Ciąża.
• Karmienie piersią.

Prawie wszyscy pacjenci w badaniach dotyczących AML mieli reakcje, co do których istniał co najmniej możliwy związek z IL-2 i lekiem Ceplene. Najczęstsze, występujące u 30% lub więcej pacjentów, to nagłe zaczerwienienie skóry, ból głowy, zmęczenie, ziarniniak w miejscu wstrzyknięcia, gorączka i rumień w miejscu wstrzyknięcia. Poniższe częstości pochodzą od 280 pacjentów leczonych małymi dawkami IL-2 i lekiem Ceplene.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenia górnych dróg oddechowych; eozynofilia, małopłytkowość; ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia smaku; tachykardia; nagłe zaczerwienienie skóry, niedociśnienie; kaszel, duszność; nudności, niestrawność, biegunka; wysypka; ból stawów, ból mięśni; ziarniniak w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia; zmęczenie, gorączka, uczucie gorąca, objawy grypopodobne, dreszcze.

Częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie płuc; leukopenia, neutropenia; jadłowstręt; bezsenność; kołatanie serca; niedrożność nosa; wymioty, ból w górnej części brzucha, suchość w ustach, zapalenie żołądka, wzdęcie brzucha; rumień, nadmierna potliwość, poty nocne, świąd; ból kończyn, ból pleców; pokrzywka, siniak, wysypka i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia; osłabienie; ból w klatce piersiowej.

W badaniach dotyczących innych nowotworów, z zastosowaniem 1 mg dwa razy na dobę oraz różnych schematów IL-2 i interferonu alfa, obserwowano dodatkowe reakcje. Bardzo częste były zmniejszony apetyt, lęk, suchość skóry, złe samopoczucie, obrzęki obwodowe i zmniejszenie masy ciała; częste były niedokrwistość, niedoczynność tarczycy, odwodnienie, depresja, parestezje, zawroty głowy typu obrotowego, uderzenia gorąca, świszczący oddech, zaparcia, wzdęcie brzucha, zapalenie jamy ustnej, zwłóknienie i ból w miejscu wstrzyknięcia.

Ważne ciężkie reakcje to ciężkie niedociśnienie, tachykardia i omdlenie, szczególnie po szybkim wstrzyknięciu lub wstrzyknięciu do przestrzeni naczyniowej.

Gdy Ceplene jest stosowany z IL-2, należy również stosować się do SmPC IL-2 w zakresie jego własnych interakcji.

• Nie wolno stosować: antagonistów receptora H2 o strukturze imidazolu podobnej do histaminy, takich jak cymetydyna; ogólnoustrojowych steroidów; klonidyny.
• Stosować ostrożnie: beta-adrenolityków i innych leków przeciwnadciśnieniowych oraz każdego leku o działaniu kardiotoksycznym lub obniżającym ciśnienie krwi, które mogą zwiększać toksyczność leku Ceplene.
• Unikać: leków przeciwhistaminowych blokujących receptory H1 oraz neuroleptyków (leków przeciwpsychotycznych) o właściwościach blokujących receptory H1, które mogą zmniejszać skuteczność; trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, które mogą mieć właściwości blokujące receptory H1 i H2; inhibitorów monoaminooksydazy, substancji przeciwmalarycznych i przeciwtrypanosomowych, które mogą zmieniać metabolizm leku Ceplene.
• Substancje uwalniające histaminę: leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, narkotyczne leki przeciwbólowe i różne środki kontrastowe mogą uwalniać endogenną histaminę, dlatego przed zabiegami diagnostycznymi lub chirurgicznymi uwzględnia się addytywne działanie leku Ceplene.

Leczenie podtrzymujące lekiem Ceplene rozpoczyna się po zakończeniu leczenia konsolidującego, u pacjentów leczonych również IL-2, pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu ostrej białaczki szpikowej. Jest przeznaczony wyłącznie do stosowania podskórnego.

Zalecany schemat leczenia

• IL-2 (aldesleukina): 16 400 j.m./kg (1 µg/kg) we wstrzyknięciu podskórnym dwa razy na dobę, 1 do 3 minut przed lekiem Ceplene.
• Ceplene: jedna dawka 0,5 ml (0,5 mg) 1 do 3 minut po każdym wstrzyknięciu IL-2, we wstrzyknięciu podskórnym powolnym, z szybkością nie większą niż 0,1 ml na minutę; zwykle trwa to 5 minut, a czas ten można wydłużyć do 15 minut. Można go podawać za pomocą ambulatoryjnej pompy strzykawkowej do infuzji lub kontrolowanego wstrzyknięcia ręcznego z użyciem stopera.
• Cykle: 10 cykli leczenia, każdy trwający 21 dni (3 tygodnie) leczenia dwa razy na dobę. Po cyklach od 1 do 3 następuje każdorazowo 3-tygodniowa przerwa w leczeniu, a po cyklach od 4 do 10 — 6-tygodniowa przerwa w leczeniu.
• Odstęp: obie dawki dobowe dzieli co najmniej 6 godzin. Pacjent odpoczywa przez 20 minut po każdym wstrzyknięciu leku Ceplene.
• Miejsce wstrzyknięcia: najlepiej uda lub brzuch; Ceplene nie jest wstrzykiwany w tę samą okolicę anatomiczną co IL-2.
• Przygotowanie: pacjenci otrzymują strzykawki polipropylenowe z nasadką i pokazuje się im, jak pobierać 0,5 ml. Roztwór musi być przejrzysty i bezbarwny.

Kto wykonuje wstrzyknięcia

• Pierwszą dawkę leku Ceplene i IL-2, w dniu 1 pierwszego cyklu, podaje się w klinice pod bezpośrednim nadzorem lekarza, z monitorowaniem parametrów życiowych (tętno, ciśnienie krwi, częstość oddechów). Pacjent ze znaczącą zmianą parametrów życiowych jest nadal monitorowany podczas kolejnych zabiegów leczenia.
• Kolejne wstrzyknięcia mogą być wykonywane samodzielnie w domu przez pacjenta, który wyraźnie rozumie środki ostrożności i wykazał się odpowiednimi umiejętnościami wykonywania wstrzyknięć.
• Wstrzyknięcia najlepiej wykonywać w warunkach nadzorowanych, w obecności dorosłego członka rodziny, przyjaciela lub innego opiekuna, który może zareagować w razie pojawienia się objawów niedociśnienia.

Modyfikacja dawki

• Zmiany dawek leku Ceplene i IL-2 zależą od indywidualnej tolerancji, są rozważane wcześnie i mogą być czasowe lub trwałe. W przypadku toksyczności związanej z lekiem Ceplene, takiej jak niedociśnienie lub ból głowy, czas wstrzyknięcia można wydłużyć z 5 do maksymalnie 15 minut.
• Zdarzenia stopnia 1: bez zmian, z wyjątkiem toksyczności neurologicznej stopnia 1 i uogólnionego toksycznego zapalenia skóry stopnia 1.
• Toksyczność neurologiczna: stopień 1 do 3, przerwać do stopnia 0, a następnie wznowić, zmniejszając dawki zarówno leku Ceplene, jak i IL-2 o 20%; stopień 4, rozważyć zaprzestanie leczenia.
• Uogólnione toksyczne zapalenie skóry: stopień 1, opóźnić o 48 godzin lub do ustąpienia objawów, a następnie podać pełną dawkę leku Ceplene z IL-2 zmniejszoną o 20%; stopień 2, zmniejszyć IL-2 o 50% (powrót do pełnej dawki tylko jeśli objawy nie nawracają) i zachować 60-minutowy odstęp między dwoma wstrzyknięciami; stopień 3 lub 4, przerwać, wznawiając dopiero po rozważeniu ryzyka i korzyści.
• Toksyczność stopnia 2 (w tym sercowa, nerkowa, wątrobowa): przerwać do stopnia 1 i wydłużyć wstrzyknięcie do 15 minut; w przypadku toksyczności sercowej, wątrobowej lub nerkowej zmniejszyć obie dawki o 20%.
• Toksyczność stopnia 3 lub 4 (w tym niedociśnienie, zaburzenia rytmu serca): przerwać do ustąpienia; można rozważyć opóźnienie do jednego cyklu.
• Utrzymujące się niedociśnienie, ból głowy, zaburzenia rytmu serca lub toksyczność sercowa, wątrobowa lub nerkowa: wydłużyć wstrzyknięcie do 15 minut i zmniejszyć obie dawki o 20%.
• Gorączka: IL-2 można przerwać na 24 godziny i wznowić w dawce mniejszej o 20%. Nieprawidłowa liczba białych krwinek: IL-2 można zmniejszyć o 20%, na stałe, jeśli w następnym cyklu liczba krwinek znów jest nieprawidłowa. Miejscowe toksyczne zapalenie skóry: przerwać do ustąpienia, a następnie podać Ceplene w pełnej dawce i IL-2 w dawce 50%.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: skuteczność nie została w pełni wykazana u pacjentów w wieku powyżej 60 lat.
• Zaburzenia czynności nerek: zazwyczaj nie jest konieczne zmniejszenie dawki, ale pacjenci mogą być bardziej wrażliwi na działanie obniżające ciśnienie krwi; ostrożność w ciężkich zaburzeniach.
• Zaburzenia czynności wątroby: stosować ostrożnie w zaburzeniach od umiarkowanych do ciężkich, w których stężenia w osoczu są wyższe, a tachykardia i niższe ciśnienie krwi są bardziej prawdopodobne; zmniejszenie dawki zazwyczaj nie jest wymagane.
• Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat.

Niedociśnienie i technika wstrzyknięcia

Ceplene podaje się 1 do 3 minut po IL-2, nie w tym samym czasie. Szybkie wstrzyknięcie podskórne lub wstrzyknięcie do przestrzeni naczyniowej może spowodować ciężkie niedociśnienie, tachykardię lub omdlenie. Pacjenci są monitorowani pod kątem powikłań niedociśnienia lub hipowolemii. Jeśli w kolejnych cyklach wystąpi istotne niedociśnienie lub związane z nim objawy, dawkę się zmniejsza i w razie potrzeby podaje w szpitalu, dopóki podawanie w domu nie będzie znów możliwe.

Serce i układ krążenia

Konieczna jest ostrożność w przypadku słabo wyrównanej czynności serca. U pacjentów z chorobą serca przed leczeniem ocenia się frakcję wyrzutową i czynność ścian serca za pomocą echokardiografii lub nuklearnego testu wysiłkowego, a następnie leczy się ich z ostrożnością.

Stany wymagające ostrożności

• Objawowa choroba tętnic obwodowych; przebyty lub aktualny wrzód trawienny lub wrzód przełyku z krwawieniem w wywiadzie (można rozważyć inhibitor pompy protonowej); klinicznie istotna choroba nerek; udar mózgu w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
• Klinicznie istotne zakażenie wymagające antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych lub przeciwwirusowych albo leczenie przeciwinfekcyjne zakończone w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem (z wyjątkiem profilaktyki).
• Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym toczeń układowy, nieswoiste zapalenie jelit, łuszczyca i reumatoidalne zapalenie stawów.
• W trakcie leczenia zaleca się wykonywanie standardowych badań hematologicznych i biochemicznych krwi.

Ciąża, antykoncepcja, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym oraz aktywni seksualnie mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia lekiem Ceplene i IL-2.
• Ciąża: brak danych klinicznych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję wyłącznie po dawkach toksycznych dla matki. Leku Ceplene z IL-2 nie wolno stosować w ciąży.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy histamina przenika do mleka kobiecego. Leku Ceplene z IL-2 nie wolno stosować podczas karmienia piersią.
• Płodność: brak danych klinicznych; badania na zwierzętach wykazały jedynie niewielkie zmniejszenie liczby implantacji i żywotnych płodów. SmPC IL-2 obejmuje samą IL-2.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Ceplene ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn: niedociśnienie może powodować zawroty głowy, uczucie pustki w głowie i niewyraźne widzenie. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn przez co najmniej 1 godzinę po otrzymaniu leku Ceplene.

SmPC podaje jedno zalecenie dotyczące przechowywania: nie zamrażać. Ceplene jest dostarczany w opakowaniach zawierających 14 fiolek ze szkła typu I (2 ml, z korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym kapslem typu flip-off), z których każda zawiera 0,5 ml roztworu plus nadmiar. Przed użyciem należy sprawdzić, czy roztwór jest przejrzysty i bezbarwny; niewykorzystany produkt należy usunąć zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

3 lata.

Wyłącznie na receptę (Rx), wydawany z przepisu lekarza do zastrzeżonego stosowania (aneks II B), pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu ostrej białaczki szpikowej. Pierwsze wstrzyknięcie wykonuje się w klinice; kolejne wstrzyknięcia mogą być wykonywane samodzielnie w domu przez odpowiednio przeszkolonego pacjenta. Ceplene jest zatem dostarczany pacjentowi lub leczącej klinice na receptę.