Гістаміну дигідрохлорид

Ceplene (гістаміну дигідрохлорид) застосовують разом із низькими дозами інтерлейкіну-2 (IL-2) як імунотерапію, мета якої — запустити імунне руйнування залишкових мієлоїдних лейкозних клітин і тим самим запобігти рецидиву. Його роль полягає в захисті лімфоцитів, зокрема природних кілерів (NK-клітин) та Т-клітин, які здійснюють це руйнування.

Механізм дії

• Роль IL-2: посилює функції NK-клітин і Т-клітин, активуючи їхні протилейкозні властивості та збільшуючи кількість цих клітинних популяцій.
• Роль Ceplene: захищає NK-клітини та Т-клітини, активовані IL-2. Механізм, за допомогою якого він покращує їхню протилейкозну функцію, повністю не встановлено. Вважається, що він діє, пригнічуючи активні форми кисню (вільні кисневі радикали), які утворюються моноцитами, макрофагами та гранулоцитами й спричиняють дисфункцію та апоптоз NK- і Т-клітин.
• Мішень: Ceplene інгібує NADPH-оксидазу — фермент, що запускає утворення та вивільнення активних форм кисню з фагоцитів, тому до NK- і Т-клітин доходить менше пошкоджень, спричинених кисневими радикалами.
• Судинні ефекти гістаміну: гістамін діє на H1- і H2-рецептори, розширюючи артерії та капіляри й підвищуючи проникність капілярів, що пояснює гіперемію шкіри та зниження артеріального тиску; він також стимулює секрецію шлункової кислоти.
• Клінічні дослідження: Ceplene вивчали для підтримання ремісії у дорослих із ГМЛ у двох клінічних дослідженнях: пошуковому дослідженні за участю 39 пацієнтів і багатонаціональному дослідженні фази 3.

Фармакокінетика

• Всмоктування: швидко всмоктується після підшкірної ін’єкції, пікова концентрація в плазмі досягається приблизно через 10 хвилин після закінчення ін’єкції. Концентрації значно різнилися між дослідженнями та всередині груп здорових добровольців і пацієнтів.
• Розподіл: варіабельність експозиції була вищою в пацієнтів, ніж у здорових осіб, а загальна експозиція була вищою в пацієнтів, хоча й недостовірно. Невідомо, чи проникає гістамін через плаценту.
• Метаболізм і виведення: виводиться шляхом метаболізму в нирках, печінці та інших тканинах, переважно під дією гістамін-N-метилтрансферази та діамінооксидази; метаболіти виводяться переважно із сечею. Середній період напіввиведення в пацієнтів становив від 0,75 до 1,5 години.
• Особливі групи: вік і маса тіла не мають значущого впливу. Кліренс у жінок майже вдвічі вищий, що призводить до значно нижчої експозиції, ніж у чоловіків. Ниркова недостатність майже не змінює фармакокінетику, але при тяжкій нирковій недостатності артеріальний тиск знижується при рівнях гістаміну, які мало впливають на інших. При помірній і тяжкій печінковій недостатності рівні в плазмі значно вищі.

• Гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ): підтримувальна терапія в дорослих пацієнтів із ГМЛ у першій ремісії, які одночасно отримують інтерлейкін-2 (IL-2). Ефективність Ceplene в пацієнтів віком понад 60 років повністю не доведена.

• Гіперчутливість до гістаміну дигідрохлориду або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Значно порушена серцева функція, наприклад III або IV клас за NYHA.
• Системна терапія стероїдами, клонідин або блокатори H2-рецепторів.
• Попередня алогенна трансплантація стовбурових клітин.
• Вагітність.
• Грудне вигодовування.

Майже в усіх пацієнтів у дослідженнях ГМЛ відзначалися реакції, щонайменше можливо пов’язані з IL-2 та Ceplene. Найчастішими, у 30% і більше пацієнтів, були гіперемія шкіри, головний біль, втома, гранульома в місці ін’єкції, гарячка та еритема в місці ін’єкції. Наведені нижче частоти отримано в 280 пацієнтів, які отримували низькі дози IL-2 та Ceplene.

Дуже часті (≥1/10): інфекції верхніх дихальних шляхів; еозинофілія, тромбоцитопенія; головний біль, запаморочення, дисгевзія; тахікардія; гіперемія шкіри, артеріальна гіпотензія; кашель, задишка; нудота, диспепсія, діарея; висип; артралгія, міалгія; гранульома в місці ін’єкції, еритема в місці ін’єкції, реакція в місці ін’єкції, свербіж у місці ін’єкції, запалення в місці ін’єкції, біль у місці ін’єкції; втома, гарячка, відчуття жару, грипоподібний синдром, озноб.

Часті (≥1/100 до <1/10): пневмонія; лейкопенія, нейтропенія; анорексія; безсоння; серцебиття; закладеність носа; блювання, біль у верхній частині живота, сухість у роті, гастрит, здуття живота; еритема, гіпергідроз, нічна пітливість, свербіж; біль у кінцівках, біль у спині; кропив’янка, синець, висип і набряк у місці ін’єкції; астенія; біль у грудній клітці.

У дослідженнях за інших видів раку, із застосуванням 1 мг двічі на добу та різних режимів IL-2 й інтерферону альфа, спостерігалися додаткові реакції. Дуже частими були зниження апетиту, тривожність, сухість шкіри, нездужання, периферичні набряки та зниження маси тіла; частими — анемія, гіпотиреоз, зневоднення, депресія, парестезія, вертиго, припливи, свистяче дихання, запор, здуття живота, стоматит, фіброз і біль у місці ін’єкції.

Важливими серйозними реакціями є тяжка артеріальна гіпотензія, тахікардія та непритомність, особливо після швидкої ін’єкції або ін’єкції в судинний простір.

У разі застосування Ceplene разом з IL-2 слід також враховувати SmPC IL-2 щодо його власних взаємодій.

• Застосовувати не можна: блокатори H2-рецепторів з імідазольною структурою, подібною до гістаміну, такі як циметидин; системні стероїди; клонідин.
• Застосовувати з обережністю: бета-блокатори та інші гіпотензивні препарати, а також будь-які препарати з кардіотоксичною або знижувальною артеріальний тиск дією, які можуть посилювати токсичність Ceplene.
• Уникати: антигістамінні препарати, що блокують H1-рецептори, та нейролептики (антипсихотики) з H1-блокувальними властивостями, які можуть знижувати ефективність; трициклічні антидепресанти, які можуть мати H1- і H2-блокувальні властивості; інгібітори моноаміноксидази, протималярійні та протитрипаносомні засоби, які можуть змінювати метаболізм Ceplene.
• Речовини, що вивільняють гістамін: блокатори нервово-м’язової передачі, наркотичні анальгетики та різні контрастні засоби можуть вивільняти ендогенний гістамін, тому перед діагностичними або хірургічними процедурами враховують адитивну дію Ceplene.

Підтримувальну терапію Ceplene починають після завершення консолідувальної терапії в пацієнтів, які також отримують IL-2, під наглядом лікаря, який має досвід ведення гострого мієлоїдного лейкозу. Препарат призначений лише для підшкірного введення.

Рекомендована схема лікування

• IL-2 (алдеслейкін): 16 400 МО/кг (1 мкг/кг) у вигляді підшкірної ін’єкції двічі на добу, за 1–3 хвилини до Ceplene.
• Ceplene: одна доза 0,5 мл (0,5 мг) через 1–3 хвилини після кожної ін’єкції IL-2, повільною підшкірною ін’єкцією зі швидкістю не більше 0,1 мл на хвилину; зазвичай ін’єкція триває 5 хвилин, її можна подовжити до 15 хвилин. Препарат можна вводити за допомогою амбулаторного інфузійного шприцевого насоса або контрольованою ручною ін’єкцією з таймером.
• Цикли: 10 циклів лікування, кожен по 21 дню (3 тижні) лікування двічі на добу. Після кожного з циклів з 1-го по 3-й іде 3-тижнева перерва в лікуванні, а після циклів з 4-го по 10-й — 6-тижнева перерва в лікуванні.
• Інтервал: дві щоденні дози вводять з інтервалом не менше 6 годин. Після кожної ін’єкції Ceplene пацієнт відпочиває 20 хвилин.
• Місце ін’єкції: бажано стегна або живіт; Ceplene не вводять у ту саму анатомічну ділянку, що й IL-2.
• Підготовка: пацієнтам видають поліпропіленові шприци з ковпачком і показують, як набирати 0,5 мл. Розчин має бути прозорим і безбарвним.

Хто робить ін’єкції

• Першу дозу Ceplene та IL-2 у день 1 першого циклу вводять у клініці під безпосереднім наглядом лікаря, з контролем показників життєво важливих функцій (пульс, артеріальний тиск, частота дихання). Пацієнт зі значною зміною цих показників залишається під наглядом і під час подальших процедур лікування.
• Подальші ін’єкції пацієнт може вводити собі самостійно вдома, якщо він чітко розуміє запобіжні заходи та продемонстрував достатні навички виконання ін’єкцій.
• Ін’єкції бажано виконувати в умовах нагляду, у присутності дорослого члена родини, друга або іншої особи, яка здійснює догляд і може відреагувати у разі появи ознак артеріальної гіпотензії.

Корекція дози

• Зміни доз Ceplene та IL-2 визначаються індивідуальною переносимістю, розглядаються завчасно та можуть бути тимчасовими або постійними. У разі токсичності, пов’язаної з Ceplene, як-от артеріальна гіпотензія або головний біль, час ін’єкції можна збільшити з 5 до максимум 15 хвилин.
• Події ступеня 1: без змін, за винятком неврологічної токсичності ступеня 1 та генералізованого токсичного дерматиту ступеня 1.
• Неврологічна токсичність: ступінь від 1 до 3 — перервати до ступеня 0, потім відновити, знизивши дози і Ceplene, і IL-2 на 20%; ступінь 4 — розглянути припинення.
• Генералізований токсичний дерматит: ступінь 1 — відкласти на 48 годин або до зникнення симптомів, потім Ceplene в повній дозі з IL-2, зниженим на 20%; ступінь 2 — знизити IL-2 на 50% (повернення до повної дози лише якщо симптоми не повертаються) і витримувати інтервал 60 хвилин між двома ін’єкціями; ступінь 3 або 4 — припинити, відновлюючи лише після оцінки ризику та користі.
• Токсичність ступеня 2 (включно із серцевою, нирковою, печінковою): перервати до ступеня 1 і подовжити ін’єкцію до 15 хвилин; у разі серцевої, печінкової або ниркової токсичності знизити обидві дози на 20%.
• Токсичність ступеня 3 або 4 (включно з артеріальною гіпотензією, аритмією): перервати до усунення; можна розглянути затримку до одного циклу.
• Стійка артеріальна гіпотензія, головний біль, аритмія або серцева, печінкова чи ниркова токсичність: подовжити ін’єкцію до 15 хвилин і знизити обидві дози на 20%.
• Гарячка: IL-2 можна перервати на 24 години та відновити в дозі, зниженій на 20%. Відхилення в кількості лейкоцитів: IL-2 можна знизити на 20%, назавжди — якщо показники знову відхиляться в наступному циклі. Локалізований токсичний дерматит: перервати до усунення, потім Ceplene в повній дозі та IL-2 у дозі 50%.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти: ефективність у пацієнтів віком понад 60 років повністю не доведена.
• Ниркова недостатність: зниження дози зазвичай не потрібне, але пацієнти можуть бути чутливішими до дії, що знижує артеріальний тиск; обережність при тяжкій недостатності.
• Печінкова недостатність: застосовувати з обережністю при недостатності від помірного до тяжкого ступеня, коли рівні в плазмі вищі, а тахікардія та нижчий артеріальний тиск ймовірніші; зниження дози зазвичай не потрібне.
• Діти та підлітки: безпеку та ефективність у осіб віком до 18 років не встановлено.

Артеріальна гіпотензія та техніка ін’єкції

Ceplene вводять через 1–3 хвилини після IL-2, а не одночасно. Швидка підшкірна ін’єкція або ін’єкція в судинний простір може спричинити тяжку артеріальну гіпотензію, тахікардію або непритомність. За пацієнтами спостерігають щодо ускладнень артеріальної гіпотензії або гіповолемії. Якщо в наступних циклах виникає значуща артеріальна гіпотензія або пов’язані з нею симптоми, дозу знижують і за потреби вводять у лікарні, доки знову не стане можливим введення вдома.

Серце та кровообіг

Необхідна обережність при погано компенсованій серцевій функції. У пацієнтів із захворюванням серця до лікування оцінюють фракцію викиду та функцію стінок серця за допомогою ехокардіографії або навантажувального ядерного тесту, після чого лікують їх з обережністю.

Стани, що потребують обережності

• Симптомне захворювання периферичних артерій; пептична виразка або виразка стравоходу в минулому чи в теперішній час із кровотечею в анамнезі (можна розглянути інгібітор протонної помпи); клінічно значуще захворювання нирок; інсульт протягом останніх 12 місяців.
• Клінічно значуща інфекція, що потребує антибіотиків, протигрибкових або противірусних препаратів, або протиінфекційне лікування, завершене протягом 14 днів до початку (крім профілактики).
• Автоімунне захворювання в анамнезі, включно із системним червоним вовчаком, запальними захворюваннями кишечника, псоріазом і ревматоїдним артритом.
• Під час лікування рекомендуються стандартні гематологічні та біохімічні аналізи крові.

Вагітність, контрацепція, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: жінки репродуктивного віку та сексуально активні чоловіки повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування Ceplene та IL-2.
• Вагітність: клінічних даних немає. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність лише при дозах, токсичних для матері. Ceplene разом з IL-2 не можна застосовувати під час вагітності.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає гістамін у грудне молоко. Ceplene разом з IL-2 не можна застосовувати під час грудного вигодовування.
• Фертильність: клінічних даних немає; дослідження на тваринах показали лише незначне зниження кількості імплантацій і життєздатних плодів. SmPC IL-2 охоплює сам IL-2.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Ceplene чинить помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами: артеріальна гіпотензія може спричиняти запаморочення, відчуття дурноти та нечіткість зору. Пацієнтам не слід керувати транспортними засобами та працювати з механізмами щонайменше протягом 1 години після введення Ceplene.

У SmPC зазначено одну вимогу до зберігання: не заморожувати. Ceplene постачається у вигляді 14 флаконів зі скла типу I (2 мл, з бромбутиловою гумовою пробкою та алюмінієвим ковпачком типу flip-off) у картонній упаковці, кожен флакон містить 0,5 мл розчину плюс надлишок наповнення. Перед використанням перевірте, що розчин прозорий і безбарвний; невикористаний препарат утилізуйте відповідно до місцевих вимог.

3 роки.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим лікарським призначенням (Додаток II B), під наглядом лікаря, який має досвід ведення гострого мієлоїдного лейкозу. Першу ін’єкцію виконують у клініці; наступні ін’єкції пацієнт, який пройшов відповідне навчання, може виконувати самостійно вдома. Тому Ceplene постачається за рецептом пацієнту або лікувальній клініці.