Dihidrocloruro de histamina

Ceplene (dihidrocloruro de histamina) se utiliza con interleucina-2 (IL-2) en dosis bajas como una inmunoterapia que pretende desencadenar la destrucción inmunitaria de las células leucémicas mieloides residuales y así prevenir la recaída. Su función es proteger a los linfocitos, en particular a las células natural killer (NK) y a los linfocitos T, que llevan a cabo esta destrucción.

Mecanismo de acción

• Función de la IL-2: favorece las funciones de las células NK y de los linfocitos T activando sus propiedades antileucémicas y expandiendo estas poblaciones celulares.
• Función de Ceplene: protege a las células NK y a los linfocitos T activados por la IL-2. El mecanismo por el que mejora su función antileucémica no está completamente establecido. Se considera que actúa inhibiendo las especies reactivas de oxígeno (radicales libres de oxígeno), que son producidas por monocitos, macrófagos y granulocitos y que desencadenan disfunción y apoptosis en las células NK y T.
• Diana: Ceplene inhibe la NADPH oxidasa, la enzima que inicia la formación y la liberación de especies reactivas de oxígeno por los fagocitos, de modo que llega menos daño por radicales de oxígeno a las células NK y T.
• Efectos vasculares de la histamina: la histamina actúa sobre los receptores H1 y H2 para dilatar las arterias y los capilares y aumentar la permeabilidad capilar, lo que explica la rubefacción y la caída de la presión arterial; también estimula la secreción de ácido gástrico.
• Estudios clínicos: Ceplene se estudió para el mantenimiento de la remisión en adultos con LMA en dos estudios clínicos, un estudio exploratorio en 39 pacientes y un ensayo multinacional de fase 3.

Farmacocinética

• Absorción: se absorbe rápidamente tras la inyección subcutánea, con una concentración plasmática máxima aproximadamente 10 minutos después del final de la inyección. Las concentraciones fueron muy variables entre los estudios y dentro de los grupos de voluntarios sanos y de pacientes.
• Distribución: la variabilidad de la exposición fue mayor en los pacientes que en los sujetos sanos, y la exposición global fue mayor en los pacientes, aunque no de forma significativa. No se sabe si la histamina atraviesa la placenta.
• Metabolismo y eliminación: se elimina por metabolismo en el riñón, el hígado y otros tejidos, principalmente por la histamina-N-metiltransferasa y la diamino oxidasa; los metabolitos se excretan principalmente en la orina. La semivida media en los pacientes fue de 0,75 a 1,5 horas.
• Poblaciones especiales: la edad y el peso no tienen un efecto significativo. El aclaramiento es casi el doble en las mujeres, lo que da lugar a una exposición considerablemente menor que en los hombres. La insuficiencia renal apenas modifica la farmacocinética, pero en la insuficiencia grave la presión arterial desciende con concentraciones de histamina que tienen poco efecto en otras personas. En la insuficiencia hepática moderada y grave las concentraciones plasmáticas son considerablemente mayores.

• Leucemia mieloide aguda (LMA): tratamiento de mantenimiento en pacientes adultos con LMA en primera remisión que reciben tratamiento concomitante con interleucina-2 (IL-2). La eficacia de Ceplene no se ha demostrado por completo en pacientes mayores de 60 años.

• Hipersensibilidad al dihidrocloruro de histamina o a alguno de los excipientes.
• Función cardíaca significativamente comprometida, por ejemplo clase III o IV de la NYHA.
• Tratamiento esteroideo sistémico, clonidina o antagonistas H2.
• Trasplante alogénico previo de células madre.
• Embarazo.
• Lactancia.

Casi todos los pacientes de los estudios en LMA presentaron reacciones al menos posiblemente relacionadas con la IL-2 y Ceplene. Las más frecuentes, en el 30% o más de los pacientes, fueron rubefacción, cefalea, fatiga, granuloma en el lugar de inyección, fiebre y eritema en el lugar de inyección. Las frecuencias que se indican a continuación proceden de 280 pacientes tratados con IL-2 en dosis bajas y Ceplene.

Muy frecuentes (≥1/10): infecciones de las vías respiratorias altas; eosinofilia, trombocitopenia; cefalea, mareo, disgeusia; taquicardia; rubefacción, hipotensión; tos, disnea; náuseas, dispepsia, diarrea; erupción cutánea; artralgia, mialgia; granuloma en el lugar de inyección, eritema en el lugar de inyección, reacción en el lugar de inyección, prurito en el lugar de inyección, inflamación en el lugar de inyección, dolor en el lugar de inyección; fatiga, fiebre, sensación de calor, enfermedad de tipo gripal, escalofríos.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): neumonía; leucopenia, neutropenia; anorexia; insomnio; palpitaciones; congestión nasal; vómitos, dolor en la parte superior del abdomen, boca seca, gastritis, distensión abdominal; eritema, hiperhidrosis, sudores nocturnos, prurito; dolor en las extremidades, dolor de espalda; urticaria, hematomas, erupción cutánea e hinchazón en el lugar de inyección; astenia; dolor torácico.

En estudios en otros cánceres, con 1 mg dos veces al día y diferentes pautas de IL-2 e interferón alfa, se observaron otras reacciones. Fueron muy frecuentes la disminución del apetito, la ansiedad, la sequedad de la piel, el malestar general, el edema periférico y la pérdida de peso; fueron frecuentes la anemia, el hipotiroidismo, la deshidratación, la depresión, la parestesia, el vértigo, los sofocos, las sibilancias, el estreñimiento, la distensión abdominal, la estomatitis, y la fibrosis y el dolor en el lugar de inyección.

Las reacciones graves importantes son hipotensión grave, taquicardia y síncope, en particular tras una inyección rápida o una inyección en un espacio vascular.

Cuando Ceplene se utiliza con IL-2, también se sigue la ficha técnica de la IL-2 en cuanto a sus propias interacciones.

• No debe utilizarse: antagonistas de los receptores H2 con una estructura de imidazol similar a la de la histamina, como la cimetidina; esteroides sistémicos; clonidina.
• Utilizar con precaución: betabloqueantes y otros medicamentos antihipertensivos, y cualquier medicamento con efectos cardiotóxicos o reductores de la presión arterial, que pueden aumentar la toxicidad de Ceplene.
• Evitar: antihistamínicos bloqueantes H1 y neurolépticos (antipsicóticos) con propiedades bloqueantes H1, que pueden reducir la eficacia; antidepresivos tricíclicos, que pueden tener propiedades bloqueantes H1 y H2; inhibidores de la monoaminooxidasa, sustancias antipalúdicas y antitripanosomiásicas, que pueden alterar el metabolismo de Ceplene.
• Agentes liberadores de histamina: los bloqueantes neuromusculares, los analgésicos narcóticos y diversos medios de contraste pueden liberar histamina endógena, por lo que antes de procedimientos diagnósticos o quirúrgicos se tiene en cuenta el efecto aditivo de Ceplene.

El tratamiento de mantenimiento con Ceplene se inicia una vez finalizado el tratamiento de consolidación, en pacientes que también reciben IL-2, bajo la supervisión de un médico con experiencia en el manejo de la leucemia mieloide aguda. Es solo para uso subcutáneo.

Pauta recomendada

• IL-2 (aldesleucina): 16.400 UI/kg (1 µg/kg) en inyección subcutánea dos veces al día, de 1 a 3 minutos antes de Ceplene.
• Ceplene: una dosis de 0,5 ml (0,5 mg) de 1 a 3 minutos después de cada inyección de IL-2, mediante inyección subcutánea lenta a no más de 0,1 ml por minuto; lo habitual son 5 minutos, y puede prolongarse hasta 15 minutos. Puede administrarse con una bomba de jeringa de infusión ambulatoria o mediante inyección manual controlada con un temporizador.
• Ciclos: 10 ciclos de tratamiento, cada uno de 21 días (3 semanas) de tratamiento dos veces al día. Cada uno de los ciclos 1 a 3 va seguido de un período de 3 semanas sin tratamiento, y los ciclos 4 a 10, de un período de 6 semanas sin tratamiento.
• Intervalo: las dos dosis diarias se separan al menos 6 horas. El paciente reposa durante 20 minutos después de cada inyección de Ceplene.
• Lugar de inyección: preferiblemente los muslos o el abdomen; Ceplene no se inyecta en la misma región anatómica que la IL-2.
• Preparación: se entregan a los pacientes jeringas de polipropileno con tapón y se les muestra cómo cargar 0,5 ml. La solución debe ser transparente e incolora.

Quién administra las inyecciones

• La primera dosis de Ceplene e IL-2, el día 1 del primer ciclo, se administra en la clínica bajo la supervisión directa de un médico, con control de las constantes vitales (pulso, presión arterial, frecuencia respiratoria). Un paciente con un cambio significativo en las constantes vitales sigue siendo monitorizado en los tratamientos posteriores.
• Las inyecciones posteriores pueden ser autoadministradas en el domicilio por un paciente que comprenda claramente las precauciones y haya demostrado habilidad suficiente para inyectarse.
• Se prefiere administrar las inyecciones en un entorno supervisado, en presencia de un familiar adulto, un amigo u otro cuidador que pueda actuar si aparecen signos de hipotensión.

Modificación de la dosis

• Los cambios de dosis de Ceplene y de IL-2 dependen de la tolerancia individual, se abordan de forma temprana y pueden ser temporales o permanentes. Ante una toxicidad relacionada con Ceplene, como hipotensión o cefalea, el tiempo de inyección puede prolongarse de 5 a un máximo de 15 minutos.
• Acontecimientos de grado 1: sin cambios, salvo la toxicidad neurológica de grado 1 y la dermatitis tóxica generalizada de grado 1.
• Toxicidad neurológica: grado 1 a 3, interrumpir hasta el grado 0 y reanudar con Ceplene e IL-2 reducidos ambos en un 20%; grado 4, considerar la suspensión.
• Dermatitis tóxica generalizada: grado 1, retrasar 48 horas o hasta que los síntomas se resuelvan y después Ceplene a dosis completa con IL-2 reducida un 20%; grado 2, reducir la IL-2 un 50% (volviendo a la dosis completa solo si los síntomas no reaparecen) y mantener las dos inyecciones separadas 60 minutos; grado 3 o 4, interrumpir y reanudar solo tras valorar el riesgo y el beneficio.
• Toxicidad de grado 2 (incluida la cardíaca, renal y hepática): interrumpir hasta el grado 1 y prolongar la inyección hasta 15 minutos; en la toxicidad cardíaca, hepática o renal, reducir ambas dosis un 20%.
• Toxicidad de grado 3 o 4 (incluidas hipotensión y arritmia): interrumpir hasta la resolución; puede considerarse un retraso de hasta un ciclo.
• Hipotensión persistente, cefalea, arritmia o toxicidad cardíaca, hepática o renal: prolongar la inyección hasta 15 minutos y reducir ambas dosis un 20%.
• Fiebre: la IL-2 puede suspenderse durante 24 horas y reiniciarse con un 20% menos. Recuentos anómalos de leucocitos: la IL-2 puede reducirse un 20%, de forma permanente si los recuentos vuelven a ser anómalos en el ciclo siguiente. Dermatitis tóxica localizada: interrumpir hasta la resolución y después Ceplene a dosis completa e IL-2 al 50%.

Poblaciones especiales

• Personas de edad avanzada: la eficacia no se ha demostrado por completo en pacientes mayores de 60 años.
• Insuficiencia renal: normalmente no es necesario reducir la dosis, pero los pacientes pueden ser más sensibles al efecto reductor de la presión arterial; precaución en la insuficiencia grave.
• Insuficiencia hepática: usar con precaución en la insuficiencia de moderada a grave, en la que las concentraciones plasmáticas son mayores y son más probables la taquicardia y la presión arterial más baja; normalmente no se requiere reducción de la dosis.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad y la eficacia en menores de 18 años.

Hipotensión y técnica de inyección

Ceplene se administra de 1 a 3 minutos después de la IL-2, no al mismo tiempo. La inyección subcutánea rápida, o la inyección en un espacio vascular, puede causar hipotensión grave, taquicardia o síncope. Se vigila a los pacientes por si aparecen complicaciones de la hipotensión o de la hipovolemia. Si en ciclos posteriores aparece hipotensión significativa o síntomas relacionados, se reduce la dosis y, si es necesario, se administra en el hospital hasta que vuelva a ser posible la administración en el domicilio.

Corazón y circulación

Se requiere precaución en caso de función cardíaca mal compensada. A los pacientes con cardiopatía se les evalúa la fracción de eyección y la función de la pared, mediante ecocardiografía o una prueba de esfuerzo nuclear, antes del tratamiento y después se les trata con precaución.

Situaciones que requieren precaución

• Enfermedad arterial periférica sintomática; úlcera péptica o esofágica, pasada o actual, con antecedentes de hemorragia (puede considerarse un inhibidor de la bomba de protones); enfermedad renal clínicamente significativa; ictus en los últimos 12 meses.
• Infección clínicamente significativa que requiere antibióticos, antifúngicos o antivirales, o tratamiento antiinfeccioso finalizado en los 14 días anteriores al inicio (excepto la profilaxis).
• Antecedentes de enfermedad autoinmune, incluidos lupus sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis y artritis reumatoide.
• Se recomiendan pruebas habituales de hematología y bioquímica sanguínea durante el tratamiento.

Embarazo, anticoncepción, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Ceplene e IL-2.
• Embarazo: no hay datos clínicos. Los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción solo con dosis tóxicas para la madre. Ceplene con IL-2 no debe utilizarse durante el embarazo.
• Lactancia: se desconoce si la histamina pasa a la leche materna. Ceplene con IL-2 no debe utilizarse durante la lactancia.
• Fertilidad: no hay datos clínicos; los estudios en animales mostraron solo una ligera reducción de las implantaciones y de los fetos viables. La ficha técnica de la IL-2 trata la propia IL-2.

Efecto sobre la conducción

Ceplene tiene una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: la hipotensión puede causar mareos, aturdimiento y visión borrosa. Los pacientes no deben conducir ni utilizar máquinas durante al menos 1 hora después de recibir Ceplene.

La ficha técnica da una sola instrucción de conservación: no congelar. Ceplene se presenta en 14 viales de vidrio de tipo I (de 2 ml, con tapón de goma de bromobutilo y cápsula de cierre de aluminio de tipo flip-off) por caja, cada uno con 0,5 ml de solución más sobrellenado. Antes de su uso debe comprobarse que la solución es transparente e incolora; el producto no utilizado se desecha de acuerdo con las exigencias locales.

3 años.

Solo con receta médica (Rx), bajo prescripción médica restringida (anexo II B), bajo la supervisión de un médico con experiencia en el manejo de la leucemia mieloide aguda. La primera inyección se administra en la clínica; las inyecciones posteriores pueden ser autoadministradas en el domicilio por un paciente debidamente formado. Por ello, Ceplene se suministra con receta al paciente o a la clínica que lo trata.