Istamina dicloridrato

Ceplene (istamina dicloridrato) viene usato con interleuchina-2 (IL-2) a basse dosi come immunoterapia che mira a innescare la distruzione immunitaria delle cellule leucemiche mieloidi residue e così a prevenire la recidiva. Il suo ruolo è proteggere i linfociti, in particolare le cellule natural killer (NK) e i linfociti T, che eseguono tale distruzione.

Meccanismo d’azione

• Ruolo dell’IL-2: promuove le funzioni delle cellule NK e dei linfociti T attivandone le proprietà antileucemiche ed espandendo queste popolazioni cellulari.
• Ruolo di Ceplene: protegge le cellule NK e i linfociti T attivati dall’IL-2. Il meccanismo con cui migliora la loro funzione antileucemica non è completamente stabilito. Si ritiene che agisca inibendo le specie reattive dell’ossigeno (radicali liberi dell’ossigeno), prodotte da monociti, macrofagi e granulociti, che causano disfunzione e apoptosi nelle cellule NK e T.
• Bersaglio: Ceplene inibisce la NADPH ossidasi, l’enzima che avvia la formazione e il rilascio di specie reattive dell’ossigeno dai fagociti, così che alle cellule NK e T arriva un minor danno da radicali dell’ossigeno.
• Effetti vascolari dell’istamina: l’istamina agisce sui recettori H1 e H2 dilatando le arterie e i capillari e aumentando la permeabilità capillare, il che spiega il rossore e il calo della pressione arteriosa; stimola inoltre la secrezione acida gastrica.
• Studi clinici: Ceplene è stato studiato per il mantenimento della remissione negli adulti con LMA in due studi clinici, uno studio esplorativo su 39 pazienti e uno studio multinazionale di fase 3.

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapidamente assorbito dopo iniezione sottocutanea, con picco di concentrazione plasmatica circa 10 minuti dopo la fine dell’iniezione. Le concentrazioni erano molto variabili tra gli studi e all’interno dei gruppi di volontari sani e di pazienti.
• Distribuzione: la variabilità dell’esposizione era maggiore nei pazienti che nei soggetti sani e l’esposizione complessiva era più alta nei pazienti, anche se non in modo significativo. Non è noto se l’istamina attraversi la placenta.
• Metabolismo ed eliminazione: eliminato mediante metabolismo nel rene, nel fegato e in altri tessuti, principalmente da istamina-N-metiltransferasi e diamino ossidasi; i metaboliti sono escreti principalmente nelle urine. L’emivita media nei pazienti era da 0,75 a 1,5 ore.
• Popolazioni speciali: età e peso non hanno un effetto significativo. La clearance è quasi doppia nelle donne, con un’esposizione notevolmente inferiore rispetto agli uomini. L’insufficienza renale modifica a malapena la farmacocinetica, ma nell’insufficienza grave la pressione arteriosa scende a livelli di istamina che hanno scarso effetto negli altri. Nell’insufficienza epatica moderata e grave i livelli plasmatici sono notevolmente più alti.

• Leucemia mieloide acuta (LMA): terapia di mantenimento nei pazienti adulti con LMA in prima remissione trattati contemporaneamente con interleuchina-2 (IL-2). L’efficacia di Ceplene non è stata pienamente dimostrata nei pazienti di età superiore a 60 anni.

• Ipersensibilità all’istamina dicloridrato o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Funzione cardiaca significativamente compromessa, ad esempio classe NYHA III o IV.
• Terapia steroidea sistemica, clonidina o agenti bloccanti H2.
• Precedente trapianto allogenico di cellule staminali.
• Gravidanza.
• Allattamento.

Quasi tutti i pazienti degli studi sulla LMA hanno avuto reazioni almeno possibilmente correlate a IL-2 e Ceplene. Le più comuni, nel 30% o più dei pazienti, sono state rossore, cefalea, affaticamento, granuloma in sede di iniezione, febbre ed eritema in sede di iniezione. Le frequenze riportate di seguito derivano da 280 pazienti trattati con IL-2 a basse dosi e Ceplene.

Molto comuni (≥1/10): infezioni delle vie respiratorie superiori; eosinofilia, trombocitopenia; cefalea, capogiro, disgeusia; tachicardia; rossore, ipotensione; tosse, dispnea; nausea, dispepsia, diarrea; eruzione cutanea; artralgia, mialgia; granuloma in sede di iniezione, eritema in sede di iniezione, reazione in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, infiammazione in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione; affaticamento, febbre, sensazione di calore, sindrome simil-influenzale, brividi.

Comuni (≥1/100, <1/10): polmonite; leucopenia, neutropenia; anoressia; insonnia; palpitazioni; congestione nasale; vomito, dolore addominale superiore, secchezza della bocca, gastrite, distensione addominale; eritema, iperidrosi, sudorazioni notturne, prurito; dolore agli arti, dolore dorsale; orticaria, ecchimosi, eruzione cutanea e gonfiore in sede di iniezione; astenia; dolore toracico.

In studi su altri tumori, con 1 mg due volte al giorno e diversi regimi di IL-2 e interferone alfa, sono state osservate ulteriori reazioni. Molto comuni sono stati appetito ridotto, ansia, cute secca, malessere, edema periferico e perdita di peso; comuni sono stati anemia, ipotiroidismo, disidratazione, depressione, parestesia, vertigine, vampate di calore, respiro sibilante, stipsi, distensione addominale, stomatite, fibrosi e dolore in sede di iniezione.

Le reazioni gravi importanti sono ipotensione grave, tachicardia e sincope, in particolare dopo un’iniezione rapida o un’iniezione in uno spazio vascolare.

Quando Ceplene viene usato con IL-2, si segue anche l’RCP di IL-2 per le sue interazioni specifiche.

• Non devono essere usati: antagonisti dei recettori H2 con una struttura imidazolica simile all’istamina, come la cimetidina; steroidi sistemici; clonidina.
• Usare con cautela: beta-bloccanti e altri medicinali antipertensivi, e qualsiasi medicinale con effetti cardiotossici o ipotensivi, che possono aumentare la tossicità di Ceplene.
• Evitare: antistaminici bloccanti H1 e neurolettici (antipsicotici) con proprietà bloccanti H1, che possono ridurre l’efficacia; antidepressivi triciclici, che possono avere proprietà bloccanti H1 e H2; inibitori delle monoamino ossidasi, sostanze antimalariche e antitripanosomiche, che possono alterare il metabolismo di Ceplene.
• Agenti che rilasciano istamina: gli agenti bloccanti neuromuscolari, gli analgesici narcotici e vari mezzi di contrasto possono rilasciare istamina endogena, perciò prima di procedure diagnostiche o chirurgiche si considera l’effetto additivo di Ceplene.

La terapia di mantenimento con Ceplene viene iniziata al termine della terapia di consolidamento, nei pazienti trattati anche con IL-2, sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione della leucemia mieloide acuta. È esclusivamente per uso sottocutaneo.

Schema raccomandato

• IL-2 (aldesleuchina): 16.400 UI/kg (1 µg/kg) come iniezione sottocutanea due volte al giorno, da 1 a 3 minuti prima di Ceplene.
• Ceplene: una dose da 0,5 ml (0,5 mg) da 1 a 3 minuti dopo ogni iniezione di IL-2, mediante iniezione sottocutanea lenta a non più di 0,1 ml al minuto; 5 minuti è la durata abituale e può essere prolungata fino a 15 minuti. Può essere somministrato con una pompa a siringa per infusione ambulatoriale o con iniezione manuale controllata con un timer.
• Cicli: 10 cicli di trattamento, ciascuno di 21 giorni (3 settimane) di trattamento due volte al giorno. I cicli da 1 a 3 sono seguiti ciascuno da un periodo di 3 settimane senza trattamento e i cicli da 4 a 10 da un periodo di 6 settimane senza trattamento.
• Intervallo: le due dosi giornaliere sono distanziate di almeno 6 ore. Il paziente riposa per 20 minuti dopo ogni iniezione di Ceplene.
• Sito di iniezione: preferibilmente le cosce o l’addome; Ceplene non viene iniettato nella stessa regione anatomica dell’IL-2.
• Preparazione: ai pazienti vengono date siringhe di polipropilene con cappuccio e viene mostrato come prelevare 0,5 ml. La soluzione deve essere limpida e incolore.

Chi somministra le iniezioni

• La prima dose di Ceplene e IL-2, nel giorno 1 del primo ciclo, viene somministrata in clinica sotto la diretta supervisione di un medico, con monitoraggio dei segni vitali (polso, pressione arteriosa, frequenza respiratoria). Un paziente con una variazione significativa dei segni vitali continua a essere monitorato nei trattamenti successivi.
• Le iniezioni successive possono essere autosomministrate a casa da un paziente che comprende chiaramente le precauzioni e ha dimostrato un’adeguata capacità di iniezione.
• Le iniezioni vengono preferibilmente eseguite in un contesto supervisionato, in presenza di un familiare adulto, di un amico o di un altro caregiver in grado di intervenire se compaiono segni di ipotensione.

Modifica della dose

• Le modifiche della dose di Ceplene e IL-2 seguono la tolleranza individuale, vengono affrontate precocemente e possono essere temporanee o permanenti. In caso di tossicità correlata a Ceplene, come ipotensione o cefalea, il tempo di iniezione può essere prolungato da 5 a un massimo di 15 minuti.
• Eventi di grado 1: nessuna modifica, tranne la tossicità neurologica di grado 1 e la dermatite tossica generalizzata di grado 1.
• Tossicità neurologica: grado da 1 a 3, sospendere fino al grado 0, poi riprendere con Ceplene e IL-2 entrambi ridotti del 20%; grado 4, considerare la sospensione.
• Dermatite tossica generalizzata: grado 1, ritardare di 48 ore o fino alla risoluzione dei sintomi, poi Ceplene a dose piena con IL-2 ridotta del 20%; grado 2, ridurre l’IL-2 del 50% (tornare alla dose piena solo se i sintomi non ricompaiono) e tenere le due iniezioni distanziate di 60 minuti; grado 3 o 4, sospendere, riprendendo solo dopo aver valutato rischio e beneficio.
• Tossicità di grado 2 (comprese quella cardiaca, renale, epatica): sospendere fino al grado 1 e prolungare l’iniezione fino a 15 minuti; per la tossicità cardiaca, epatica o renale, ridurre entrambe le dosi del 20%.
• Tossicità di grado 3 o 4 (compresi ipotensione, aritmia): sospendere fino alla risoluzione; può essere considerato un ritardo fino a un ciclo.
• Ipotensione persistente, cefalea, aritmia o tossicità cardiaca, epatica o renale: prolungare l’iniezione fino a 15 minuti e ridurre entrambe le dosi del 20%.
• Febbre: l’IL-2 può essere sospesa per 24 ore e ripresa al 20% in meno. Conte anomale dei globuli bianchi: l’IL-2 può essere ridotta del 20%, in modo permanente se le conte sono di nuovo anomale nel ciclo successivo. Dermatite tossica localizzata: sospendere fino alla risoluzione, poi Ceplene a dose piena e IL-2 al 50%.

Popolazioni speciali

• Anziani: l’efficacia non è stata pienamente dimostrata nei pazienti di età superiore a 60 anni.
• Compromissione renale: normalmente non è necessaria una riduzione della dose, ma i pazienti possono essere più sensibili all’effetto ipotensivo; cautela nella compromissione grave.
• Compromissione epatica: usare con cautela nella compromissione da moderata a grave, in cui i livelli plasmatici sono più alti e sono più probabili tachicardia e pressione arteriosa più bassa; normalmente non è richiesta una riduzione della dose.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

Ipotensione e tecnica di iniezione

Ceplene viene somministrato da 1 a 3 minuti dopo l’IL-2, non contemporaneamente. Un’iniezione sottocutanea rapida, o un’iniezione in uno spazio vascolare, può causare ipotensione grave, tachicardia o sincope. I pazienti vengono monitorati per complicanze di ipotensione o ipovolemia. Se nei cicli successivi compaiono ipotensione significativa o sintomi correlati, la dose viene ridotta e, se necessario, somministrata in ospedale finché la somministrazione a casa non è di nuovo possibile.

Cuore e circolazione

È necessaria cautela nella funzione cardiaca scarsamente compensata. Nei pazienti con malattia cardiaca si valutano, prima del trattamento, la frazione di eiezione e la funzione di parete mediante ecocardiografia o test da sforzo nucleare, e poi vengono trattati con cautela.

Condizioni che richiedono cautela

• Arteriopatia periferica sintomatica; ulcera peptica o esofagea, passata o in atto, con anamnesi di sanguinamento (può essere considerato un inibitore della pompa protonica); malattia renale clinicamente significativa; ictus negli ultimi 12 mesi.
• Infezione clinicamente significativa che richiede antibiotici, antifungini o antivirali, oppure trattamento antinfettivo completato nei 14 giorni precedenti l’inizio (esclusa la profilassi).
• Anamnesi di malattia autoimmune, compresi lupus sistemico, malattia infiammatoria intestinale, psoriasi e artrite reumatoide.
• Durante il trattamento si raccomandano esami standard di ematologia e chimica del sangue.

Gravidanza, contraccezione, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Ceplene e IL-2.
• Gravidanza: nessun dato clinico. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva solo a dosi tossiche per la madre. Ceplene con IL-2 non deve essere usato in gravidanza.
• Allattamento: non è noto se l’istamina passi nel latte materno. Ceplene con IL-2 non deve essere usato durante l’allattamento.
• Fertilità: nessun dato clinico; gli studi sugli animali hanno mostrato solo una lieve riduzione degli impianti e dei feti vitali. L’RCP di IL-2 tratta l’IL-2 stessa.

Effetto sulla guida

Ceplene ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari: l’ipotensione può causare capogiri, sensazione di testa vuota e visione offuscata. I pazienti non devono guidare né usare macchinari per almeno 1 ora dopo aver ricevuto Ceplene.

L’RCP fornisce una sola istruzione di conservazione: non congelare. Ceplene è fornito in 14 flaconcini di vetro di tipo I (da 2 ml, con tappo in gomma bromobutilica e sigillo di alluminio flip-off) per scatola, ciascuno contenente 0,5 ml di soluzione più sovrariempimento. Prima dell’uso verificare che la soluzione sia limpida e incolore; smaltire il prodotto non utilizzato secondo le disposizioni locali.

3 anni.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (allegato II B), sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione della leucemia mieloide acuta. La prima iniezione viene eseguita in clinica; le iniezioni successive possono essere autosomministrate a casa da un paziente adeguatamente addestrato. Ceplene viene quindi fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura dietro prescrizione.