Гистамина дигидрохлорид

Ceplene (гистамина дигидрохлорид) применяется вместе с низкими дозами интерлейкина-2 (IL-2) как иммунотерапия, цель которой — запустить иммунное разрушение остаточных миелоидных лейкозных клеток и тем самым предотвратить рецидив. Его роль состоит в защите лимфоцитов, в частности естественных киллеров (NK-клеток) и Т-клеток, которые осуществляют это разрушение.

Механизм действия

• Роль IL-2: усиливает функции NK-клеток и Т-клеток, активируя их противолейкозные свойства и увеличивая численность этих клеточных популяций.
• Роль Ceplene: защищает NK-клетки и Т-клетки, активированные IL-2. Механизм, с помощью которого он улучшает их противолейкозную функцию, полностью не установлен. Считается, что он действует, подавляя активные формы кислорода (свободные кислородные радикалы), которые образуются моноцитами, макрофагами и гранулоцитами и вызывают дисфункцию и апоптоз NK- и Т-клеток.
• Мишень: Ceplene ингибирует NADPH-оксидазу — фермент, запускающий образование и высвобождение активных форм кислорода из фагоцитов, поэтому до NK- и Т-клеток доходит меньше повреждений, вызванных кислородными радикалами.
• Сосудистые эффекты гистамина: гистамин действует на H1- и H2-рецепторы, расширяя артерии и капилляры и повышая проницаемость капилляров, что объясняет гиперемию кожи и снижение артериального давления; он также стимулирует секрецию желудочной кислоты.
• Клинические исследования: Ceplene изучался для поддержания ремиссии у взрослых с ОМЛ в двух клинических исследованиях: поисковом исследовании с участием 39 пациентов и многонациональном исследовании фазы 3.

Фармакокинетика

• Всасывание: быстро всасывается после подкожной инъекции, пиковая концентрация в плазме достигается примерно через 10 минут после окончания инъекции. Концентрации сильно различались между исследованиями и внутри групп здоровых добровольцев и пациентов.
• Распределение: вариабельность экспозиции была выше у пациентов, чем у здоровых лиц, а общая экспозиция была выше у пациентов, хотя и незначимо. Неизвестно, проникает ли гистамин через плаценту.
• Метаболизм и выведение: выводится путём метаболизма в почках, печени и других тканях, главным образом под действием гистамин-N-метилтрансферазы и диаминоксидазы; метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Средний период полувыведения у пациентов составлял от 0,75 до 1,5 часа.
• Особые группы: возраст и масса тела не оказывают значимого влияния. Клиренс у женщин почти вдвое выше, что приводит к значительно более низкой экспозиции, чем у мужчин. Почечная недостаточность практически не меняет фармакокинетику, но при тяжёлой почечной недостаточности артериальное давление снижается при уровнях гистамина, которые мало влияют на других. При умеренной и тяжёлой печёночной недостаточности уровни в плазме значительно выше.

• Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ): поддерживающая терапия у взрослых пациентов с ОМЛ в первой ремиссии, одновременно получающих интерлейкин-2 (IL-2). Эффективность Ceplene у пациентов старше 60 лет полностью не доказана.

• Гиперчувствительность к гистамина дигидрохлориду или к любому из вспомогательных веществ.
• Значительно нарушенная сердечная функция, например III или IV класс по NYHA.
• Системная терапия стероидами, клонидин или блокаторы H2-рецепторов.
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток.
• Беременность.
• Грудное вскармливание.

Почти у всех пациентов в исследованиях ОМЛ отмечались реакции, по крайней мере возможно связанные с IL-2 и Ceplene. Наиболее частыми, у 30% и более пациентов, были гиперемия кожи, головная боль, утомляемость, гранулёма в месте инъекции, лихорадка и эритема в месте инъекции. Приведённые ниже частоты получены у 280 пациентов, получавших низкие дозы IL-2 и Ceplene.

Очень частые (≥1/10): инфекции верхних дыхательных путей; эозинофилия, тромбоцитопения; головная боль, головокружение, дисгевзия; тахикардия; гиперемия кожи, артериальная гипотензия; кашель, одышка; тошнота, диспепсия, диарея; сыпь; артралгия, миалгия; гранулёма в месте инъекции, эритема в месте инъекции, реакция в месте инъекции, зуд в месте инъекции, воспаление в месте инъекции, боль в месте инъекции; утомляемость, лихорадка, ощущение жара, гриппоподобный синдром, озноб.

Частые (≥1/100 до <1/10): пневмония; лейкопения, нейтропения; анорексия; бессонница; сердцебиение; заложенность носа; рвота, боль в верхней части живота, сухость во рту, гастрит, вздутие живота; эритема, гипергидроз, ночная потливость, зуд; боль в конечностях, боль в спине; крапивница, кровоподтёк, сыпь и отёк в месте инъекции; астения; боль в груди.

В исследованиях при других видах рака, с применением 1 мг два раза в сутки и различных режимов IL-2 и интерферона альфа, наблюдались дополнительные реакции. Очень частыми были снижение аппетита, тревожность, сухость кожи, недомогание, периферические отёки и снижение массы тела; частыми — анемия, гипотиреоз, обезвоживание, депрессия, парестезия, вертиго, приливы, свистящее дыхание, запор, вздутие живота, стоматит, фиброз и боль в месте инъекции.

Важными серьёзными реакциями являются тяжёлая артериальная гипотензия, тахикардия и обморок, особенно после быстрой инъекции или инъекции в сосудистое пространство.

При применении Ceplene вместе с IL-2 следует также учитывать SmPC IL-2 в отношении его собственных взаимодействий.

• Применять нельзя: блокаторы H2-рецепторов с имидазольной структурой, сходной с гистамином, такие как циметидин; системные стероиды; клонидин.
• Применять с осторожностью: бета-блокаторы и другие гипотензивные препараты, а также любые препараты с кардиотоксическим или снижающим артериальное давление действием, которые могут усиливать токсичность Ceplene.
• Избегать: антигистаминные препараты, блокирующие H1-рецепторы, и нейролептики (антипсихотики) с H1-блокирующими свойствами, которые могут снижать эффективность; трициклические антидепрессанты, которые могут обладать H1- и H2-блокирующими свойствами; ингибиторы моноаминоксидазы, противомалярийные и противотрипаносомные средства, которые могут изменять метаболизм Ceplene.
• Вещества, высвобождающие гистамин: блокаторы нервно-мышечной передачи, наркотические анальгетики и различные контрастные средства могут высвобождать эндогенный гистамин, поэтому перед диагностическими или хирургическими процедурами учитывается аддитивное действие Ceplene.

Поддерживающую терапию Ceplene начинают после завершения консолидирующей терапии у пациентов, которые также получают IL-2, под наблюдением врача, имеющего опыт ведения острого миелоидного лейкоза. Препарат предназначен только для подкожного введения.

Рекомендуемая схема лечения

• IL-2 (алдеслейкин): 16 400 МЕ/кг (1 мкг/кг) в виде подкожной инъекции два раза в сутки, за 1–3 минуты до Ceplene.
• Ceplene: одна доза 0,5 мл (0,5 мг) через 1–3 минуты после каждой инъекции IL-2, медленной подкожной инъекцией со скоростью не более 0,1 мл в минуту; обычно инъекция занимает 5 минут, её можно удлинить до 15 минут. Препарат можно вводить с помощью амбулаторного инфузионного шприцевого насоса или контролируемой ручной инъекцией с таймером.
• Циклы: 10 циклов лечения, каждый по 21 дню (3 недели) лечения два раза в сутки. После каждого из циклов с 1-го по 3-й следует 3-недельный период без лечения, а после циклов с 4-го по 10-й — 6-недельный период без лечения.
• Интервал: две ежедневные дозы вводятся с интервалом не менее 6 часов. После каждой инъекции Ceplene пациент отдыхает 20 минут.
• Место инъекции: предпочтительно бёдра или живот; Ceplene не вводят в ту же анатомическую область, что и IL-2.
• Подготовка: пациентам выдают полипропиленовые шприцы с колпачком и показывают, как набирать 0,5 мл. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным.

Кто делает инъекции

• Первая доза Ceplene и IL-2 в день 1 первого цикла вводится в клинике под непосредственным наблюдением врача, с контролем показателей жизненно важных функций (пульс, артериальное давление, частота дыхания). Пациент со значительным изменением этих показателей остаётся под наблюдением и при последующих процедурах лечения.
• Последующие инъекции пациент может вводить себе самостоятельно на дому, если он чётко понимает меры предосторожности и продемонстрировал достаточные навыки выполнения инъекций.
• Инъекции предпочтительно выполнять в условиях наблюдения, в присутствии взрослого члена семьи, друга или другого лица, осуществляющего уход, которое может отреагировать при появлении признаков артериальной гипотензии.

Коррекция дозы

• Изменения доз Ceplene и IL-2 определяются индивидуальной переносимостью, рассматриваются заблаговременно и могут быть временными или постоянными. При токсичности, связанной с Ceplene, такой как артериальная гипотензия или головная боль, время инъекции можно увеличить с 5 до максимум 15 минут.
• События степени 1: без изменений, за исключением неврологической токсичности степени 1 и генерализованного токсического дерматита степени 1.
• Неврологическая токсичность: степень от 1 до 3 — прервать до степени 0, затем возобновить, снизив дозы и Ceplene, и IL-2 на 20%; степень 4 — рассмотреть прекращение.
• Генерализованный токсический дерматит: степень 1 — отложить на 48 часов или до исчезновения симптомов, затем Ceplene в полной дозе с IL-2, сниженным на 20%; степень 2 — снизить IL-2 на 50% (возврат к полной дозе только если симптомы не возвращаются) и выдерживать интервал 60 минут между двумя инъекциями; степень 3 или 4 — прекратить, возобновляя только после оценки риска и пользы.
• Токсичность степени 2 (включая сердечную, почечную, печёночную): прервать до степени 1 и увеличить время инъекции до 15 минут; при сердечной, печёночной или почечной токсичности снизить обе дозы на 20%.
• Токсичность степени 3 или 4 (включая артериальную гипотензию, аритмию): прервать до разрешения; можно рассмотреть задержку до одного цикла.
• Стойкая артериальная гипотензия, головная боль, аритмия или сердечная, печёночная либо почечная токсичность: увеличить время инъекции до 15 минут и снизить обе дозы на 20%.
• Лихорадка: IL-2 можно прервать на 24 часа и возобновить в дозе, сниженной на 20%. Отклонения в количестве лейкоцитов: IL-2 можно снизить на 20%, навсегда — если показатели снова отклонятся в следующем цикле. Локализованный токсический дерматит: прервать до разрешения, затем Ceplene в полной дозе и IL-2 в дозе 50%.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: эффективность у пациентов старше 60 лет полностью не доказана.
• Почечная недостаточность: снижения дозы обычно не требуется, но пациенты могут быть более чувствительны к снижающему артериальное давление действию; осторожность при тяжёлой недостаточности.
• Печёночная недостаточность: применять с осторожностью при недостаточности от умеренной до тяжёлой степени, при которой уровни в плазме выше, а тахикардия и снижение артериального давления более вероятны; снижения дозы обычно не требуется.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у лиц младше 18 лет не установлены.

Артериальная гипотензия и техника инъекции

Ceplene вводят через 1–3 минуты после IL-2, а не одновременно. Быстрая подкожная инъекция или инъекция в сосудистое пространство может вызвать тяжёлую артериальную гипотензию, тахикардию или обморок. За пациентами наблюдают в отношении осложнений артериальной гипотензии или гиповолемии. Если в последующих циклах возникает значимая артериальная гипотензия или связанные с ней симптомы, дозу снижают и при необходимости вводят в больнице, пока снова не станет возможным введение на дому.

Сердце и кровообращение

Необходима осторожность при плохо компенсированной сердечной функции. У пациентов с заболеванием сердца до лечения оценивают фракцию выброса и функцию стенок сердца с помощью эхокардиографии или нагрузочного ядерного теста, после чего лечат их с осторожностью.

Состояния, требующие осторожности

• Симптомное заболевание периферических артерий; пептическая язва или язва пищевода в прошлом или в настоящее время с кровотечением в анамнезе (можно рассмотреть ингибитор протонной помпы); клинически значимое заболевание почек; инсульт в течение последних 12 месяцев.
• Клинически значимая инфекция, требующая антибиотиков, противогрибковых или противовирусных препаратов, либо противоинфекционное лечение, завершённое в течение 14 дней до начала (кроме профилактики).
• Аутоиммунное заболевание в анамнезе, включая системную красную волчанку, воспалительные заболевания кишечника, псориаз и ревматоидный артрит.
• В ходе лечения рекомендуются стандартные гематологические и биохимические анализы крови.

Беременность, контрацепция, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом и сексуально активные мужчины должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения Ceplene и IL-2.
• Беременность: клинических данных нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность только при дозах, токсичных для матери. Ceplene вместе с IL-2 нельзя применять при беременности.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли гистамин в грудное молоко. Ceplene вместе с IL-2 нельзя применять в период грудного вскармливания.
• Фертильность: клинических данных нет; исследования на животных показали лишь небольшое снижение числа имплантаций и жизнеспособных плодов. SmPC IL-2 охватывает сам IL-2.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Ceplene оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами: артериальная гипотензия может вызывать головокружение, ощущение дурноты и нечёткость зрения. Пациентам не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами по меньшей мере в течение 1 часа после введения Ceplene.

В SmPC указано одно требование к хранению: не замораживать. Ceplene поставляется в виде 14 флаконов из стекла типа I (2 мл, с бромбутиловой резиновой пробкой и алюминиевым колпачком типа flip-off) в картонной пачке, каждый флакон содержит 0,5 мл раствора плюс избыточное наполнение. Перед использованием проверьте, что раствор прозрачный и бесцветный; неиспользованный препарат утилизируйте в соответствии с местными требованиями.

3 года.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным врачебным назначением (Приложение II B), под наблюдением врача, имеющего опыт ведения острого миелоидного лейкоза. Первая инъекция выполняется в клинике; последующие инъекции пациент, прошедший соответствующее обучение, может выполнять самостоятельно на дому. Поэтому Ceplene поставляется по рецепту пациенту или лечащей клинике.