Granisetron

Granisetron jest silnym, wysoce wybiórczym antagonistą receptora 5-HT3 o działaniu przeciwwymiotnym wobec nudności i wymiotów wywołanych leczeniem cytostatycznym. Badania wiązania radioligandów wykazują nieznaczne powinowactwo do innych rodzajów receptorów, w tym miejsc wiązania 5-HT1, 5-HT2, 5-HT4 i dopaminowych D2.

Mechanizm działania

• Wyzwalacz wymiotów: uważa się, że chemioterapia uwalnia serotoninę z komórek enterochromafinowych jelita cienkiego. Serotonina pobudza receptory 5-HT3 na zakończeniach nerwu błędnego i nerwów trzewnych, które biegną do ośrodka wymiotnego, oraz receptory 5-HT3 w area postrema, uruchamiając odruch wymiotny.
• Blokada: granisetron blokuje receptory 5-HT3 zarówno obwodowo (jelito), jak i ośrodkowo (strefa spustowa chemoreceptorów w rdzeniu przedłużonym), przerywając ten odruch.
• Wybiórczość: niewielkie lub zerowe powinowactwo do innych receptorów serotoninowych, receptorów adrenergicznych, receptorów dopaminowych D2, histaminowych H1, benzodiazepinowych lub opioidowych.
• Plaster a tabletki: w badaniu podwójnie zaślepionym, podwójnie pozorowanym, z udziałem 641 pacjentów otrzymujących chemioterapię wielodniową, plaster noszony przez 7 dni (naklejony od 24 do 48 godzin przed chemioterapią) porównano z granisetronem doustnym w dawce 2 mg na dobę. Całkowitą kontrolę osiągnięto u 60,2% pacjentów z plastrem i 64,8% z granisetronem doustnym w populacji zgodnej z protokołem; potwierdzono, że plaster nie ustępuje skutecznością.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie, plaster: granisetron przenika przez nieuszkodzoną skórę na drodze dyfuzji biernej i jest wchłaniany powoli, a maksymalne stężenia osiąga po 24 do 48 godzinach. Dostarczane jest około 65% leku, średnio 3,1 mg na dobę. Po 7 dniach noszenia średnie stężenie maksymalne wynosiło 3,9 ng/ml (zmienność pomiędzy osobnikami 77%). Ekspozycja nie zwiększyła się ogółem pod wpływem poduszki grzewczej, a kolejne plastry wykazywały minimalną kumulację.
• Wchłanianie, doustnie: szybkie i całkowite, z dostępnością biologiczną po podaniu doustnym wynoszącą około 60% z powodu efektu pierwszego przejścia; pokarm nie wpływa na wchłanianie.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji około 3 l/kg; wiązanie z białkami osocza około 65%; swobodnie rozmieszcza się pomiędzy osoczem a krwinkami czerwonymi.
• Metabolizm: głównie w wątrobie, przez N-demetylację i utlenianie pierścienia aromatycznego, a następnie sprzęganie; głównymi metabolitami są 7-hydroksygranisetron i 9’N-desmetylogranisetron. Biorą w nim udział CYP1A1 i CYP3A4, a profile metaboliczne po podaniu doustnym i przezskórnym nie różnią się. In vitro granisetron nie pobudza ani nie hamuje układu cytochromu P450.
• Eliminacja: po podaniu doustnym pozostała część dawki jest wydalana w postaci metabolitów, około 48% z moczem i 38% z kałem. Okres półtrwania wynosi od 4 do 6 godzin u osób zdrowych i od 9 do 12 godzin u pacjentów z chorobą nowotworową.
• Szczególne grupy pacjentów: u osób w podeszłym wieku oraz w zaburzeniach czynności nerek lub wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki, jednak w zaburzeniach czynności nerek i wątroby zaleca się zachowanie pewnej ostrożności.

• Plaster transdermalny Sancuso (dorośli): zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią o umiarkowanym lub silnym potencjale emetogennym, planowaną na okres od 3 do 5 kolejnych dni, gdy doustne podawanie leków przeciwwymiotnych jest utrudnione z powodu czynników utrudniających połykanie.
• Kytril, roztwór do wstrzykiwań (dorośli): zapobieganie ostrym nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią i radioterapią oraz ich leczenie; zapobieganie pooperacyjnym nudnościom i wymiotom oraz ich leczenie.
• Kytril, roztwór do wstrzykiwań: zapobieganie opóźnionym nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią i radioterapią.
• Kytril, roztwór do wstrzykiwań (dzieci w wieku 2 lat i starsze): zapobieganie ostrym nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią oraz ich leczenie.
• Kytril, tabletki (dorośli): zapobieganie ostrym nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią i radioterapią oraz ich leczenie; zapobieganie opóźnionym nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią i radioterapią.

• Nadwrażliwość na granisetron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (wszystkie produkty).
• Sancuso: także nadwrażliwość na inne antagonisty receptora 5-HT3.

Najczęstszą reakcją po plastrze Sancuso były zaparcia (około 8,7% pacjentów), a większość reakcji miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. Po leku Kytril najczęstszymi reakcjami są ból głowy i zaparcia, które mogą być przemijające; zgłaszano zmiany w EKG z wydłużeniem odstępu QT.

Plaster transdermalny Sancuso

Częste (≥1/100 do <1/10): zaparcia.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zmniejszony apetyt; ból głowy; zawroty głowy; zaczerwienienie skóry; suchość w ustach, nudności, torsje; zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej i gamma-glutamylotranspeptydazy; ból stawów; uogólniony obrzęk; podrażnienie w miejscu podania (w tym świąd i podrażnienie skóry).

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): dystonia, dyskinezy.

Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości; zespół serotoninowy; reakcje w miejscu podania (rumień, wysypka, ból, nadwrażliwość, pęcherzyki, oparzenie, pokrzywka, przebarwienie).

Kytril, roztwór do wstrzykiwań i tabletki

Bardzo częste (≥1/10): ból głowy; zaparcia.

Częste (≥1/100 do <1/10): bezsenność; biegunka; zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych (o podobnej częstości u pacjentów otrzymujących leczenie porównawcze).

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): reakcje nadwrażliwości, takie jak anafilaksja i pokrzywka; reakcje pozapiramidowe; zespół serotoninowy; wydłużenie odstępu QT; wysypka.

Do ważnych ciężkich reakcji należą zespół serotoninowy (potencjalnie zagrażający życiu), wydłużenie odstępu QT i arytmia oraz nadwrażliwość, w tym anafilaksja.

• Serotoninergiczne produkty lecznicze: zgłaszano zespół serotoninowy, gdy antagonistów receptora 5-HT3 stosowano z innymi serotoninergicznymi produktami leczniczymi, w tym z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) oraz buprenorfiną lub innymi opioidami. Pacjentów obserwuje się pod kątem objawów.
• Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT i arytmogenne: granisetron może być związany ze zmianami w EKG i wydłużeniem odstępu QT, co może mieć znaczenie podczas stosowania go z takimi produktami leczniczymi.
• Paracetamol: zgłaszano, że równoczesne podawanie dożylnych antagonistów receptora 5-HT3 z doustnym paracetamolem hamuje działanie przeciwbólowe na drodze mechanizmu farmakodynamicznego.
• Induktory lub inhibitory CYP1A1 i CYP3A4: mogą zmieniać klirens i okres półtrwania granisetronu. Fenobarbital zwiększał całkowity klirens osoczowy o około 25% po dożylnym podaniu granisetronu. In vitro ketokonazol może hamować metabolizm granisetronu zależny od CYP3A; znaczenie kliniczne nie jest znane.
• Nie stwierdzono interakcji: u zdrowych osób z benzodiazepiną, neuroleptykiem lub cymetydyną; z emetogenną chemioterapią nowotworów; oraz z aprepitantem, który nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę granisetronu (Sancuso).
• Dzieci: badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Te trzy produkty dawkuje się różnie. Szczegóły dotyczące leku Kytril opierają się na hiszpańskiej informacji o produkcie (AEMPS) i mogą różnić się w innych krajach.

Plaster transdermalny Sancuso

• Dorośli: nakleić jeden plaster od 24 do 48 godzin przed chemioterapią; stopniowy wzrost stężenia w osoczu sprawia, że początek działania może być wolniejszy niż po granisetronie doustnym w dawce 2 mg. Plaster usunąć nie wcześniej niż 24 godziny po zakończeniu chemioterapii. Można go nosić do 7 dni, w zależności od czasu trwania schematu leczenia.
• Dobór: po rutynowym monitorowaniu krwi naklejać go tylko wtedy, gdy opóźnienie chemioterapii jest mało prawdopodobne, aby uniknąć niepotrzebnej ekspozycji.
• Gdzie i jak: na czystą, suchą, nieuszkodzoną skórę zewnętrznej strony górnej części ramienia lub na brzuch, jeśli ramię nie wchodzi w grę; nigdy na skórę zaczerwienioną, podrażnioną lub uszkodzoną. Naklejać bezpośrednio po otwarciu saszetki i zdjęciu warstwy ochronnej. Nie przecinać plastra.
• Odklejony plaster: w razie potrzeby przykleić go ponownie w tym samym miejscu plastrem medycznym; jeśli nie jest to możliwe lub plaster jest uszkodzony, nakleić nowy w tym samym miejscu albo na drugie ramię i usunąć go w pierwotnie zaplanowanym czasie.
• Kortykosteroidy: wytyczne zalecają deksametazon z antagonistą receptora 5-HT3 przed chemioterapią, a w badaniu głównym kortykosteroidy były dozwolone, gdy stanowiły część schematu chemioterapii.
• Osoby w podeszłym wieku oraz zaburzenia czynności nerek lub wątroby: dawkowanie jak u dorosłych; bez dostosowania, z zachowaniem ostrożności.
• Dzieci: bezpieczeństwo i skuteczność u osób w wieku poniżej 18 lat nie zostały określone.

Kytril, roztwór do wstrzykiwań

• Chemioterapia i radioterapia, zapobieganie (ostre i opóźnione): od 1 do 3 mg (od 10 do 40 µg/kg) w powolnym wstrzyknięciu dożylnym lub rozcieńczonym wlewie dożylnym, podawane 5 minut przed rozpoczęciem chemioterapii. Roztwór rozcieńcza się w około 5 ml na mg.
• Leczenie ostrych nudności: od 1 do 3 mg (od 10 do 40 µg/kg) w powolnym wstrzyknięciu dożylnym lub rozcieńczonym wlewie w ciągu 5 minut. Kolejne dawki można podać w odstępie co najmniej 10 minut, do maksymalnie 9 mg w ciągu 24 godzin.
• Z kortykosteroidem: skuteczność może zwiększyć dożylny deksametazon w dawce od 8 do 20 mg przed leczeniem cytostatycznym lub metyloprednizolon 250 mg przed chemioterapią i ponownie tuż po jej zakończeniu.
• Pooperacyjne nudności i wymioty (dorośli): 1 mg (10 µg/kg) w powolnym wstrzyknięciu dożylnym, do 3 mg w ciągu 24 godzin. W celu zapobiegania podać przed wprowadzeniem do znieczulenia.
• Dzieci w wieku 2 lat i starsze (chemioterapia): od 10 do 40 µg/kg mc. (maksymalnie 3 mg) we wlewie dożylnym w objętości od 10 do 30 ml płynu infuzyjnego, w ciągu 5 minut przed chemioterapią. Jedną dodatkową dawkę można podać w ciągu 24 godzin, co najmniej 10 minut po pierwszej. Nie zaleca się żadnej dawki w przypadku pooperacyjnych nudności u dzieci.
• Sposób podawania: powolne wstrzyknięcie dożylne (w ciągu 30 sekund) lub rozcieńczony wlew w objętości od 20 do 50 ml zgodnego płynu w ciągu 5 minut.
• Osoby w podeszłym wieku i zaburzenia czynności nerek: bez szczególnych środków ostrożności. Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania, ale stosować z pewną ostrożnością.

Kytril, tabletki

• Dorośli: 1 mg dwa razy na dobę lub 2 mg raz na dobę, przez tydzień po radioterapii lub chemioterapii. Pierwszą dawkę przyjmuje się godzinę przed rozpoczęciem leczenia. Jednocześnie stosowano doustny deksametazon, do 20 mg raz na dobę.
• Tabletki połykać w całości, popijając wodą.
• Dzieci: bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały określone. Osoby w podeszłym wieku i zaburzenia czynności nerek: bez szczególnych środków ostrożności. Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania, ale stosować z pewną ostrożnością.

Plaster Sancuso: skóra, światło słoneczne, ciepło i woda

• Reakcje w miejscu podania miały zazwyczaj nasilenie łagodne. W przypadku ciężkiej lub uogólnionej reakcji skórnej (takiej jak wysypka alergiczna lub świąd) plaster należy usunąć.
• Światło słoneczne: zasłonić miejsce naklejenia, na przykład ubraniem, jeśli istnieje ryzyko ekspozycji na naturalne lub sztuczne światło słoneczne podczas noszenia plastra i przez 10 dni po jego usunięciu.
• Ciepło: unikać zewnętrznych źródeł ciepła, takich jak termofory lub poduszki grzewcze, na plastrze.
• Woda i aktywność: normalne branie prysznica lub mycie jest dozwolone; unikać pływania, wyczerpujących ćwiczeń i sauny.

Jelita, serce i zespół serotoninowy

• Jelita: granisetron może maskować postępującą niedrożność lub rozdęcie żołądka i może zmniejszać perystaltykę dolnego odcinka jelita. Pacjentów z objawami podostrej niedrożności jelit należy monitorować.
• Rytm serca: antagoniści receptora 5-HT3 mogą być związani z arytmiami lub zmianami w EKG, w tym z wydłużeniem odstępu QT. Należy zachować ostrożność w przypadku istniejącej arytmii lub zaburzeń przewodzenia, leków przeciwarytmicznych lub beta-adrenolityków, współistniejących chorób serca, chemioterapii kardiotoksycznej i zaburzeń elektrolitowych.
• Zespół serotoninowy: obserwować pod kątem objawów, takich jak zmiana stanu psychicznego, niestabilność autonomiczna, nieprawidłowości nerwowo-mięśniowe i objawy żołądkowo-jelitowe.
• Nadwrażliwość krzyżową zgłaszano pomiędzy antagonistami receptora 5-HT3 (na przykład dolasetronem i ondansetronem).
• Nadużywanie i uzależnienie: granisetron nie wykazuje znanego potencjału nadużywania i uzależnienia.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: dane są ograniczone (mniej niż 300 przypadków zakończenia ciąży dla produktu Sancuso), a badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. W ramach środków ostrożności należy unikać stosowania granisetronu w ciąży.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy granisetron przenika do mleka ludzkiego. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia produktem Sancuso i nie zaleca się go podczas leczenia produktem Kytril.
• Płodność: brak danych u ludzi dla produktu Sancuso; Kytril nie powodował uszkodzenia zdolności rozrodczych ani płodności u szczurów.

Substancje pomocnicze

• Tabletki Kytril zawierają laktozę: pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni ich przyjmować.
• Kytril, roztwór do wstrzykiwań, zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy jest zasadniczo wolny od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie badano wpływu produktu Sancuso na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku produktu Kytril patrz krajowy SmPC.

• Plaster Sancuso: przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Każdy plaster znajduje się w zamkniętej termicznie saszetce; w tekturowym pudełku jest jeden plaster.
• Kytril, roztwór do wstrzykiwań: przechowywać w temperaturze poniżej 30 °C i chronić przed światłem. Po rozcieńczeniu zużyć natychmiast; przechowywanie przed użyciem leży w gestii użytkownika i zwykle nie przekraczałoby 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
• Kytril, tabletki: brak specjalnych warunków przechowywania.

• Plaster Sancuso: 3 lata.
• Kytril, roztwór do wstrzykiwań: 3 lata w stanie nieotwartym.
• Kytril, tabletki: 5 lat.

Wyłącznie na receptę (Rx).

• Plaster Sancuso i tabletki Kytril: wydawane pacjentowi lub leczącej go przychodni na receptę.
• Kytril, roztwór do wstrzykiwań: podawany dożylnie, dlatego jest dostarczany do szpitala lub przychodni, które go podają.