Granisetron

Granisetron ist ein potenter, hochselektiver 5-HT3-Rezeptorantagonist mit antiemetischer Wirkung gegen Übelkeit und Erbrechen infolge einer zytostatischen Therapie. Radioliganden-Bindungsstudien zeigen eine vernachlässigbare Affinität zu anderen Rezeptortypen, darunter 5-HT1-, 5-HT2-, 5-HT4- und Dopamin-D2-Bindungsstellen.

Wirkmechanismus

• Auslöser des Erbrechens: Es wird angenommen, dass die Chemotherapie Serotonin aus enterochromaffinen Zellen des Dünndarms freisetzt. Serotonin stimuliert 5-HT3-Rezeptoren an vagalen und splanchnischen Nervenendigungen, die zum Brechzentrum ziehen, sowie 5-HT3-Rezeptoren in der Area postrema und löst so den Brechreflex aus.
• Blockade: Granisetron blockiert 5-HT3-Rezeptoren sowohl peripher (Darm) als auch zentral (die Chemorezeptor-Triggerzone im verlängerten Mark) und unterbricht so diesen Reflex.
• Selektivität: geringe oder keine Affinität zu anderen Serotoninrezeptoren, Adrenozeptoren, Dopamin-D2-, Histamin-H1-, Benzodiazepin- oder Opioidrezeptoren.
• Pflaster im Vergleich zu Tabletten: In einer doppelblinden Double-dummy-Studie mit 641 Patienten unter mehrtägiger Chemotherapie wurde ein 7 Tage lang getragenes Pflaster (24 bis 48 Stunden vor der Chemotherapie aufgeklebt) mit oralem Granisetron 2 mg täglich verglichen. Eine komplette Kontrolle wurde im Per-Protokoll-Kollektiv bei 60,2 % mit dem Pflaster und bei 64,8 % mit oralem Granisetron erreicht; die Nicht-Unterlegenheit wurde bestätigt.

Pharmakokinetik

• Resorption, Pflaster: Granisetron dringt durch intakte Haut mittels passiver Diffusion und wird langsam resorbiert; die maximalen Konzentrationen werden nach 24 bis 48 Stunden erreicht. Etwa 65 % des Arzneimittels werden abgegeben, durchschnittlich 3,1 mg pro Tag. Nach 7 Tagen Tragedauer lag die mittlere Spitzenkonzentration bei 3,9 ng/ml (Variabilität zwischen den Probanden 77 %). Die Exposition wurde durch ein Heizkissen insgesamt nicht erhöht, und aufeinanderfolgende Pflaster zeigten eine minimale Akkumulation.
• Resorption, oral: schnell und vollständig, mit einer oralen Bioverfügbarkeit von etwa 60 % aufgrund des First-Pass-Metabolismus; Nahrung beeinflusst die Resorption nicht.
• Verteilung: Verteilungsvolumen etwa 3 l/kg; Plasmaproteinbindung etwa 65 %; verteilt sich frei zwischen Plasma und roten Blutkörperchen.
• Metabolismus: hauptsächlich hepatisch, durch N-Demethylierung und Oxidation des aromatischen Rings mit anschließender Konjugation; die wichtigsten Metaboliten sind 7-Hydroxygranisetron und 9’N-Desmethylgranisetron. CYP1A1 und CYP3A4 sind beteiligt, und die Metabolisierungsprofile bei oraler und transdermaler Anwendung unterscheiden sich nicht. In vitro stimuliert Granisetron das Cytochrom-P450-System weder, noch hemmt es dieses.
• Elimination: Nach oraler Gabe wird der Rest der Dosis als Metaboliten ausgeschieden, etwa 48 % im Urin und 38 % in den Fäzes. Die Halbwertszeit beträgt bei gesunden Personen 4 bis 6 Stunden und bei Krebspatienten 9 bis 12 Stunden.
• Besondere Patientengruppen: Bei älteren Menschen sowie bei Nieren- oder Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich, bei Nieren- und Leberfunktionsstörung ist jedoch ein gewisses Maß an Vorsicht angezeigt.

• Sancuso transdermales Pflaster (Erwachsene): Prävention von Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit einer mäßig oder hoch emetogenen Chemotherapie bei einer geplanten Dauer von 3 bis 5 aufeinanderfolgenden Tagen, wenn die orale Gabe von Antiemetika durch Faktoren erschwert wird, die Schluckbeschwerden verursachen.
• Kytril-Injektionslösung (Erwachsene): Prävention und Behandlung von akuter Übelkeit und akutem Erbrechen im Zusammenhang mit Chemotherapie und Strahlentherapie; Prävention und Behandlung von postoperativer Übelkeit und postoperativem Erbrechen.
• Kytril-Injektionslösung: Prävention von verzögert auftretender Übelkeit und verzögert auftretendem Erbrechen im Zusammenhang mit Chemotherapie und Strahlentherapie.
• Kytril-Injektionslösung (Kinder ab 2 Jahren): Prävention und Behandlung von akuter Übelkeit und akutem Erbrechen im Zusammenhang mit Chemotherapie.
• Kytril-Tabletten (Erwachsene): Prävention und Behandlung von akuter Übelkeit und akutem Erbrechen im Zusammenhang mit Chemotherapie und Strahlentherapie; Prävention von verzögert auftretender Übelkeit und verzögert auftretendem Erbrechen im Zusammenhang mit Chemotherapie und Strahlentherapie.

• Überempfindlichkeit gegen Granisetron oder einen der sonstigen Bestandteile (alle Produkte).
• Sancuso: zusätzlich Überempfindlichkeit gegen andere 5-HT3-Rezeptorantagonisten.

Die häufigste Reaktion unter dem Sancuso-Pflaster war Verstopfung (bei etwa 8,7 % der Patienten), und die meisten Reaktionen waren leicht oder mittelschwer. Unter Kytril sind die häufigsten Reaktionen Kopfschmerzen und Verstopfung, die vorübergehend sein können; über EKG-Veränderungen mit QT-Verlängerung wurde berichtet.

Sancuso transdermales Pflaster

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Verstopfung.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): verminderter Appetit; Kopfschmerzen; Vertigo; Flushing; Mundtrockenheit, Übelkeit, Brechreiz; erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase und erhöhte Gamma-Glutamyltransferase; Arthralgie; generalisiertes Ödem; Reizung an der Applikationsstelle (einschließlich Juckreiz und Hautreizung).

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Dystonie, Dyskinesie.

Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen; Serotonin-Syndrom; Reaktionen an der Applikationsstelle (Erythem, Hautausschlag, Schmerzen, Überempfindlichkeit, Bläschen, Brennen, Urtikaria, Verfärbung).

Kytril-Injektionslösung und -Tabletten

Sehr häufig (≥1/10): Kopfschmerzen; Verstopfung.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Schlaflosigkeit; Diarrhoe; erhöhte Lebertransaminasen (mit ähnlicher Häufigkeit bei Patienten unter Vergleichsbehandlung).

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Überempfindlichkeitsreaktionen wie Anaphylaxie und Urtikaria; extrapyramidale Reaktionen; Serotonin-Syndrom; QT-Verlängerung; Hautausschlag.

Wichtige schwerwiegende Reaktionen sind das Serotonin-Syndrom (potenziell lebensbedrohlich), QT-Verlängerung und Arrhythmie sowie Überempfindlichkeit einschließlich Anaphylaxie.

• Serotonerge Arzneimittel: Ein Serotonin-Syndrom wurde berichtet, wenn 5-HT3-Antagonisten zusammen mit anderen serotonergen Arzneimitteln angewendet wurden, darunter selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) sowie Buprenorphin oder andere Opioide. Die Patienten werden auf Symptome hin beobachtet.
• QT-verlängernde und arrhythmogene Arzneimittel: Granisetron kann mit EKG-Veränderungen und einer QT-Verlängerung einhergehen, was bei gleichzeitiger Gabe solcher Arzneimittel von Bedeutung sein kann.
• Paracetamol: Für die gleichzeitige Gabe intravenöser 5-HT3-Antagonisten mit oralem Paracetamol wurde berichtet, dass sie die analgetische Wirkung über einen pharmakodynamischen Mechanismus blockiert.
• Induktoren oder Inhibitoren von CYP1A1 und CYP3A4: können die Clearance und die Halbwertszeit von Granisetron verändern. Phenobarbital erhöhte die Gesamtplasma-Clearance nach intravenös verabreichtem Granisetron um etwa 25 %. In vitro kann Ketoconazol den CYP3A-vermittelten Metabolismus von Granisetron hemmen; die klinische Bedeutung ist nicht bekannt.
• Keine Wechselwirkung festgestellt: bei gesunden Probanden mit einem Benzodiazepin, einem Neuroleptikum oder Cimetidin; mit emetogener Chemotherapie zur Krebsbehandlung; und mit Aprepitant, das keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Granisetron hatte (Sancuso).
• Kinder: Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Die drei Produkte werden unterschiedlich dosiert. Die Angaben zu Kytril folgen der spanischen Produktinformation (AEMPS) und können in anderen Ländern abweichen.

Sancuso transdermales Pflaster

• Erwachsene: Ein Pflaster 24 bis 48 Stunden vor der Chemotherapie aufkleben; wegen des allmählichen Anstiegs der Plasmaspiegel kann der Wirkungseintritt langsamer sein als bei oralem Granisetron 2 mg. Das Pflaster frühestens 24 Stunden nach Ende der Chemotherapie entfernen. Es kann je nach Dauer des Behandlungsschemas bis zu 7 Tage lang getragen werden.
• Auswahl: Nach routinemäßiger Blutkontrolle nur dann aufkleben, wenn nicht mit einer Verzögerung der Chemotherapie zu rechnen ist, um eine unnötige Exposition zu vermeiden.
• Wo und wie: Auf saubere, trockene, unverletzte Haut an der Außenseite des Oberarms oder, wenn der Arm nicht möglich ist, am Bauch; niemals auf gerötete, gereizte oder verletzte Haut. Unmittelbar nach dem Öffnen des Beutels und dem Entfernen der Abziehfolie aufkleben. Das Pflaster nicht zerschneiden.
• Abgelöstes Pflaster: Falls nötig, mit medizinischem Klebeband an derselben Stelle wieder befestigen; ist dies nicht möglich oder ist das Pflaster beschädigt, ein neues Pflaster an derselben Stelle oder am anderen Arm aufkleben und zum ursprünglich geplanten Zeitpunkt entfernen.
• Corticosteroide: Leitlinien empfehlen Dexamethason mit einem 5-HT3-Antagonisten vor der Chemotherapie, und in der zulassungsrelevanten Studie waren Corticosteroide erlaubt, wenn sie Teil des Chemotherapieschemas waren.
• Ältere Menschen und Nieren- oder Leberfunktionsstörung: Dosierung wie bei Erwachsenen; keine Anpassung, jedoch mit Vorsicht.
• Kinder: Sicherheit und Wirksamkeit bei unter 18-Jährigen nicht erwiesen.

Kytril-Injektionslösung

• Chemotherapie und Strahlentherapie, Prävention (akut und verzögert): 1 bis 3 mg (10 bis 40 µg/kg) als langsame intravenöse Injektion oder verdünnte intravenöse Infusion, 5 Minuten vor Beginn der Chemotherapie gegeben. Die Lösung wird in etwa 5 ml pro mg verdünnt.
• Behandlung akuter Übelkeit: 1 bis 3 mg (10 bis 40 µg/kg) als langsame intravenöse Injektion oder verdünnte Infusion über 5 Minuten. Weitere Dosen können im Abstand von mindestens 10 Minuten folgen, bis zu maximal 9 mg in 24 Stunden.
• Mit einem Corticosteroid: Die Wirksamkeit kann durch intravenöses Dexamethason 8 bis 20 mg vor der zytostatischen Behandlung oder durch Methylprednisolon 250 mg vor der Chemotherapie und erneut unmittelbar nach deren Ende gesteigert werden.
• Postoperative Übelkeit und postoperatives Erbrechen (Erwachsene): 1 mg (10 µg/kg) als langsame intravenöse Injektion, bis zu 3 mg in 24 Stunden. Zur Prävention vor der Einleitung der Narkose geben.
• Kinder ab 2 Jahren (Chemotherapie): 10 bis 40 µg/kg Körpergewicht (maximal 3 mg) als intravenöse Infusion in 10 bis 30 ml Infusionslösung, über 5 Minuten vor der Chemotherapie. Eine weitere Dosis kann innerhalb von 24 Stunden gegeben werden, mindestens 10 Minuten nach der ersten. Für postoperative Übelkeit bei Kindern wird keine Dosis empfohlen.
• Art der Anwendung: langsame intravenöse Injektion (über 30 Sekunden) oder verdünnte Infusion in 20 bis 50 ml einer kompatiblen Flüssigkeit über 5 Minuten.
• Ältere Menschen und Nierenfunktionsstörung: keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen. Leberfunktionsstörung: keine Anpassung, jedoch Anwendung mit einer gewissen Vorsicht.

Kytril-Tabletten

• Erwachsene: 1 mg zweimal täglich oder 2 mg einmal täglich, für eine Woche nach Strahlentherapie oder Chemotherapie. Die erste Dosis wird eine Stunde vor Beginn der Behandlung eingenommen. Orales Dexamethason, bis zu 20 mg einmal täglich, wurde zusätzlich angewendet.
• Die Tabletten im Ganzen mit Wasser schlucken.
• Kinder: Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen. Ältere Menschen und Nierenfunktionsstörung: keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen. Leberfunktionsstörung: keine Anpassung, jedoch Anwendung mit einer gewissen Vorsicht.

Sancuso-Pflaster: Haut, Sonnenlicht, Wärme und Wasser

• Beschwerden an der Applikationsstelle waren im Allgemeinen leicht. Wenn eine schwere oder generalisierte Hautreaktion auftritt (wie allergischer Hautausschlag oder Juckreiz), das Pflaster entfernen.
• Sonnenlicht: Die Applikationsstelle, zum Beispiel mit Kleidung, bedecken, wenn die Gefahr besteht, dass sie während der Tragedauer und noch 10 Tage nach dem Entfernen natürlichem oder künstlichem Sonnenlicht ausgesetzt wird.
• Wärme: Äußere Wärme, etwa durch Wärmflaschen oder Heizkissen, auf dem Pflaster vermeiden.
• Wasser und Aktivität: Normales Duschen oder Waschen ist in Ordnung; Schwimmen, anstrengendes körperliches Training und Saunabesuche vermeiden.

Darm, Herz und Serotonin-Syndrom

• Darm: Granisetron kann einen fortschreitenden Ileus oder eine Magendistension maskieren und die Motilität des unteren Darms vermindern. Patienten mit Anzeichen einer subakuten Darmobstruktion werden überwacht.
• Herzrhythmus: 5-HT3-Antagonisten können mit Arrhythmien oder EKG-Veränderungen einschließlich QT-Verlängerung einhergehen. Vorsicht ist geboten bei bestehender Arrhythmie oder Erregungsleitungsstörung, bei Antiarrhythmika oder Betablockern, bei kardialer Komorbidität, kardiotoxischer Chemotherapie und Elektrolytstörungen.
• Serotonin-Syndrom: Auf Symptome wie veränderten psychischen Zustand, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und gastrointestinale Symptome achten.
• Kreuzüberempfindlichkeit wurde zwischen 5-HT3-Antagonisten berichtet (zum Beispiel Dolasetron und Ondansetron).
• Missbrauch und Abhängigkeit: Granisetron hat kein bekanntes Missbrauchs- und Abhängigkeitspotenzial.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Die Datenlage ist begrenzt (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge für Sancuso), und tierexperimentelle Studien ergaben keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen auf die Reproduktion. Vorsichtshalber sollte Granisetron in der Schwangerschaft vermieden werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Granisetron in die Muttermilch übergeht. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Sancuso unterbrochen werden und wird während der Behandlung mit Kytril nicht empfohlen.
• Fertilität: Für Sancuso liegen keine Daten beim Menschen vor; Kytril verursachte bei Ratten keine Beeinträchtigung der Fortpflanzungsfähigkeit oder Fertilität.

Sonstige Bestandteile

• Kytril-Tabletten enthalten Lactose: Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen.
• Kytril-Injektionslösung enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. sie ist nahezu natriumfrei.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Die Auswirkung von Sancuso auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht. Für Kytril siehe die nationale Fachinformation.

• Sancuso-Pflaster: In der Originalverpackung aufbewahren, um es vor Licht zu schützen. Jedes Pflaster befindet sich in einem heißversiegelten Beutel; ein Umkarton enthält ein Pflaster.
• Kytril-Injektionslösung: Unter 30 °C lagern und vor Licht schützen. Nach der Verdünnung sofort verwenden; die Aufbewahrung bis zur Anwendung liegt in der Verantwortung des Anwenders und würde normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.
• Kytril-Tabletten: keine besonderen Lagerungsbedingungen.

• Sancuso-Pflaster: 3 Jahre.
• Kytril-Injektionslösung: 3 Jahre ungeöffnet.
• Kytril-Tabletten: 5 Jahre.

Verschreibungspflichtig (Rx).

• Sancuso-Pflaster und Kytril-Tabletten: werden auf Verschreibung an den Patienten oder die behandelnde Klinik abgegeben.
• Kytril-Injektionslösung: wird intravenös gegeben und daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die sie verabreicht.