Гранисетрон

Гранисетрон — мощный, высокоселективный антагонист 5-HT3-рецепторов с противорвотной активностью в отношении тошноты и рвоты, вызванных цитостатической терапией. Исследования связывания радиолигандов показывают незначительное сродство к другим типам рецепторов, включая участки связывания 5-HT1, 5-HT2, 5-HT4 и дофаминовые D2.

Механизм действия

• Пусковой механизм рвоты: считается, что химиотерапия вызывает высвобождение серотонина из энтерохромаффинных клеток тонкой кишки. Серотонин стимулирует 5-HT3-рецепторы на окончаниях блуждающего и внутренностных нервов, идущих к рвотному центру, а также 5-HT3-рецепторы в area postrema, запуская рвотный рефлекс.
• Блокада: гранисетрон блокирует 5-HT3-рецепторы как на периферии (кишечник), так и центрально (хеморецепторная триггерная зона продолговатого мозга), прерывая этот рефлекс.
• Селективность: незначительное сродство или его отсутствие к другим серотониновым рецепторам, адренорецепторам, дофаминовым D2-, гистаминовым H1-, бензодиазепиновым и опиоидным рецепторам.
• Пластырь и таблетки: в двойном слепом исследовании с двойной имитацией у 641 пациента, получавшего многодневную химиотерапию, пластырь, который носили 7 дней (наклеенный за 24–48 часов до химиотерапии), сравнивали с гранисетроном внутрь в дозе 2 мг в сутки. Полный контроль достигнут у 60,2 % пациентов с пластырем и у 64,8 % — с гранисетроном внутрь в популяции, проанализированной по протоколу, и не меньшая эффективность была подтверждена.

Фармакокинетика

• Всасывание, пластырь: гранисетрон проникает через неповреждённую кожу путём пассивной диффузии и всасывается медленно, максимальные концентрации достигаются через 24–48 часов. Высвобождается примерно 65 % препарата, в среднем 3,1 мг в сутки. После 7 дней ношения средняя пиковая концентрация составила 3,9 нг/мл (межиндивидуальная вариабельность 77 %). Общая экспозиция не увеличивалась при использовании грелки, а последовательно наклеиваемые пластыри показали минимальную кумуляцию.
• Всасывание, приём внутрь: быстрое и полное, пероральная биодоступность около 60 % из-за эффекта первого прохождения через печень; приём пищи на всасывание не влияет.
• Распределение: объём распределения около 3 л/кг; связывание с белками плазмы около 65 %; свободно распределяется между плазмой и эритроцитами.
• Метаболизм: главным образом в печени путём N-деметилирования и окисления ароматического кольца с последующей конъюгацией; основные метаболиты — 7-гидроксигранисетрон и 9’N-десметилгранисетрон. Участвуют CYP1A1 и CYP3A4, а метаболические профили при приёме внутрь и трансдермальном применении не различаются. In vitro гранисетрон не стимулирует и не ингибирует систему цитохрома P450.
• Выведение: после приёма внутрь остальная часть дозы выводится в виде метаболитов — около 48 % с мочой и 38 % с калом. Период полувыведения составляет от 4 до 6 часов у здоровых людей и от 9 до 12 часов у онкологических пациентов.
• Особые группы пациентов: коррекция дозы не требуется ни у пожилых, ни при почечной или печёночной недостаточности, однако при почечной и печёночной недостаточности рекомендуется определённая осторожность.

• Трансдермальный пластырь Sancuso (взрослые): профилактика тошноты и рвоты, связанных с умеренно или высокоэметогенной химиотерапией, при запланированной продолжительности от 3 до 5 дней подряд, когда приём противорвотных средств внутрь затруднён факторами, затрудняющими глотание.
• Kytril, раствор для инъекций (взрослые): профилактика и лечение острой тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией и лучевой терапией; профилактика и лечение послеоперационной тошноты и рвоты.
• Kytril, раствор для инъекций: профилактика отсроченной тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией и лучевой терапией.
• Kytril, раствор для инъекций (дети в возрасте 2 лет и старше): профилактика и лечение острой тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией.
• Kytril, таблетки (взрослые): профилактика и лечение острой тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией и лучевой терапией; профилактика отсроченной тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией и лучевой терапией.

• Гиперчувствительность к гранисетрону или к любому из вспомогательных веществ (все препараты).
• Sancuso: также гиперчувствительность к другим антагонистам 5-HT3-рецепторов.

Наиболее частой реакцией при применении пластыря Sancuso был запор (около 8,7 % пациентов), большинство реакций были лёгкими или умеренными. При применении Kytril наиболее частые реакции — головная боль и запор, которые могут быть преходящими; сообщалось об изменениях ЭКГ с удлинением интервала QT.

Трансдермальный пластырь Sancuso

Частые (≥1/100 до <1/10): запор.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): снижение аппетита; головная боль; вертиго; приливы; сухость во рту, тошнота, рвотные позывы; повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы; артралгия; генерализованный отёк; раздражение в месте аппликации (включая зуд и раздражение кожи).

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): дистония, дискинезия.

Частота неизвестна: реакции гиперчувствительности; серотониновый синдром; реакции в месте аппликации (эритема, сыпь, боль, гиперчувствительность, пузырьки, ожог, крапивница, изменение окраски).

Kytril, раствор для инъекций и таблетки

Очень частые (≥1/10): головная боль; запор.

Частые (≥1/100 до <1/10): бессонница; диарея; повышение активности печёночных трансаминаз (с аналогичной частотой у пациентов, получавших препарат сравнения).

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): реакции гиперчувствительности, такие как анафилаксия и крапивница; экстрапирамидные реакции; серотониновый синдром; удлинение интервала QT; сыпь.

Важными серьёзными реакциями являются серотониновый синдром (потенциально опасный для жизни), удлинение интервала QT и аритмия, а также гиперчувствительность, включая анафилаксию.

• Серотонинергические препараты: сообщалось о серотониновом синдроме при применении антагонистов 5-HT3-рецепторов совместно с другими серотонинергическими препаратами, включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), а также бупренорфин или другие опиоиды. За пациентами наблюдают для выявления симптомов.
• Препараты, удлиняющие интервал QT, и аритмогенные препараты: гранисетрон может быть связан с изменениями ЭКГ и удлинением интервала QT, что может иметь значение при его назначении с такими препаратами.
• Парацетамол: сообщалось, что внутривенное введение антагонистов 5-HT3-рецепторов вместе с парацетамолом внутрь блокирует обезболивающее действие по фармакодинамическому механизму.
• Индукторы или ингибиторы CYP1A1 и CYP3A4: могут изменять клиренс и период полувыведения гранисетрона. Фенобарбитал повышал общий плазменный клиренс примерно на 25 % после внутривенного введения гранисетрона. In vitro кетоконазол может ингибировать метаболизм гранисетрона с участием CYP3A; клиническое значение неизвестно.
• Взаимодействий не обнаружено: у здоровых добровольцев с бензодиазепином, нейролептиком или циметидином; с эметогенной химиотерапией рака; а также с апрепитантом, который не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику гранисетрона (Sancuso).
• Дети: исследования взаимодействий проводились только у взрослых.

Три препарата дозируются по-разному. Сведения о Kytril приведены по испанской информации о препарате (AEMPS) и в других странах могут отличаться.

Трансдермальный пластырь Sancuso

• Взрослые: наклеить один пластырь за 24–48 часов до химиотерапии; из-за постепенного повышения концентраций в плазме начало действия может быть медленнее, чем при приёме гранисетрона внутрь в дозе 2 мг. Снять пластырь не ранее чем через 24 часа после окончания химиотерапии. Его можно носить до 7 дней в зависимости от продолжительности схемы лечения.
• Отбор: после рутинного гематологического контроля наклеивать только тогда, когда задержка химиотерапии маловероятна, чтобы избежать ненужного воздействия.
• Куда и как: на чистую, сухую, неповреждённую кожу наружной поверхности плеча или на живот, если наклеить на плечо невозможно; никогда на покрасневшую, раздражённую или повреждённую кожу. Наклеивать сразу после вскрытия саше и снятия защитной плёнки. Пластырь не разрезать.
• Отклеившийся пластырь: при необходимости приклеить его на то же место медицинским пластырем; если это невозможно или пластырь повреждён, наклеить новый на то же место либо на противоположное плечо и снять в изначально запланированное время.
• Кортикостероиды: руководства рекомендуют дексаметазон вместе с антагонистом 5-HT3-рецепторов перед химиотерапией, а в основном исследовании кортикостероиды разрешались, если входили в схему химиотерапии.
• Пожилые пациенты и почечная или печёночная недостаточность: дозирование как у взрослых; без коррекции, с осторожностью.
• Дети: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены.

Kytril, раствор для инъекций

• Химиотерапия и лучевая терапия, профилактика (острая и отсроченная): от 1 до 3 мг (от 10 до 40 мкг/кг) медленно внутривенно или в виде разведённой внутривенной инфузии за 5 минут до начала химиотерапии. Раствор разводят примерно в 5 мл на мг.
• Лечение острой тошноты: от 1 до 3 мг (от 10 до 40 мкг/кг) медленно внутривенно или в виде разведённой инфузии в течение 5 минут. Последующие дозы можно вводить с интервалом не менее 10 минут, максимум до 9 мг за 24 часа.
• С кортикостероидом: эффективность может повышаться при внутривенном введении дексаметазона в дозе от 8 до 20 мг перед цитостатическим лечением либо метилпреднизолона 250 мг перед химиотерапией и повторно сразу после её окончания.
• Послеоперационные тошнота и рвота (взрослые): 1 мг (10 мкг/кг) медленно внутривенно, до 3 мг за 24 часа. Для профилактики вводить до индукции анестезии.
• Дети в возрасте 2 лет и старше (химиотерапия): от 10 до 40 мкг/кг массы тела (максимум 3 мг) в виде внутривенной инфузии в объёме от 10 до 30 мл инфузионной жидкости в течение 5 минут перед химиотерапией. В течение 24 часов можно ввести ещё одну дозу не менее чем через 10 минут после первой. Для послеоперационной тошноты у детей доза не рекомендована.
• Способ введения: медленная внутривенная инъекция (в течение 30 секунд) или разведённая инфузия в объёме от 20 до 50 мл совместимой жидкости в течение 5 минут.
• Пожилые пациенты и почечная недостаточность: особых мер предосторожности не требуется. Печёночная недостаточность: без коррекции, но применять с некоторой осторожностью.

Kytril, таблетки

• Взрослые: 1 мг два раза в сутки или 2 мг один раз в сутки в течение одной недели после лучевой терапии или химиотерапии. Первую дозу принимают за один час до начала лечения. Одновременно применялся дексаметазон внутрь в дозе до 20 мг один раз в сутки.
• Таблетки проглатывать целиком, запивая водой.
• Дети: безопасность и эффективность не установлены. Пожилые пациенты и почечная недостаточность: особых мер предосторожности не требуется. Печёночная недостаточность: без коррекции, но применять с некоторой осторожностью.

Пластырь Sancuso: кожа, солнечный свет, тепло и вода

• Реакции в месте аппликации в целом были лёгкими. При тяжёлой или генерализованной кожной реакции (например, аллергической сыпи или зуде) пластырь следует снять.
• Солнечный свет: закрывать место аппликации, например одеждой, если есть риск воздействия естественного или искусственного солнечного света во время ношения и в течение 10 дней после снятия.
• Тепло: избегать внешнего тепла, например грелок с горячей водой или электрогрелок, на пластыре.
• Вода и активность: обычный душ или мытьё допускаются; избегать плавания, интенсивных физических нагрузок и сауны.

Кишечник, сердце и серотониновый синдром

• Кишечник: гранисетрон может маскировать прогрессирующий илеус или растяжение желудка и может снижать моторику нижних отделов кишечника. За пациентами с признаками подострой кишечной непроходимости наблюдают.
• Сердечный ритм: антагонисты 5-HT3-рецепторов могут быть связаны с аритмиями или изменениями ЭКГ, включая удлинение интервала QT. Осторожность необходима при имеющихся аритмии или нарушениях проводимости, при приёме антиаритмических средств или бета-блокаторов, при сопутствующих заболеваниях сердца, кардиотоксической химиотерапии и электролитных нарушениях.
• Серотониновый синдром: наблюдать за появлением симптомов, таких как изменение психического состояния, вегетативная нестабильность, нервно-мышечные нарушения и желудочно-кишечные симптомы.
• Перекрёстная гиперчувствительность описана между антагонистами 5-HT3-рецепторов (например, доласетроном и ондансетроном).
• Злоупотребление и зависимость: у гранисетрона нет известного потенциала злоупотребления и зависимости.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: данные ограничены (менее 300 исходов беременности для Sancuso), а исследования на животных не выявили прямого или косвенного вреда для репродукции. В качестве меры предосторожности гранисетрона при беременности следует избегать.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли гранисетрон в грудное молоко. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения Sancuso, а при лечении Kytril оно не рекомендуется.
• Фертильность: данных у людей для Sancuso нет; Kytril не вызывал нарушений репродуктивной функции или фертильности у крыс.

Вспомогательные вещества

• Таблетки Kytril содержат лактозу: пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией принимать их не следует.
• Kytril, раствор для инъекций, содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть по сути не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Влияние Sancuso на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не изучалось. Для Kytril см. национальный SmPC.

• Пластырь Sancuso: хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Каждый пластырь находится в термозапаянном саше; в картонной пачке один пластырь.
• Kytril, раствор для инъекций: хранить при температуре ниже 30 °C, защищать от света. После разведения использовать немедленно; хранение до применения является ответственностью пользователя и обычно не превышало бы 24 часов при температуре 2–8 °C, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.
• Kytril, таблетки: особых условий хранения не требуется.

• Пластырь Sancuso: 3 года.
• Kytril, раствор для инъекций: 3 года в невскрытом виде.
• Kytril, таблетки: 5 лет.

Только по рецепту (Rx).

• Пластырь Sancuso и таблетки Kytril: отпускаются пациенту или лечащей его клинике по рецепту.
• Kytril, раствор для инъекций: вводится внутривенно, поэтому поставляется в больницу или клинику, где его вводят.