Granisétron

Le granisétron est un antagoniste puissant et hautement sélectif des récepteurs 5-HT3, doté d’une activité antiémétique contre les nausées et vomissements provoqués par un traitement cytostatique. Les études de liaison avec un radioligand montrent une affinité négligeable pour les autres types de récepteurs, y compris les sites 5-HT1, 5-HT2, 5-HT4 et dopaminergiques D2.

Mécanisme d’action

• Déclencheur du vomissement : la chimiothérapie libérerait de la sérotonine à partir des cellules entérochromaffines de l’intestin grêle. La sérotonine stimule les récepteurs 5-HT3 situés sur les terminaisons nerveuses vagales et splanchniques qui se projettent vers le centre du vomissement, ainsi que les récepteurs 5-HT3 de l’area postrema, déclenchant le réflexe de vomissement.
• Blocage : le granisétron bloque les récepteurs 5-HT3 à la fois en périphérie (intestin) et au niveau central (la zone gâchette chémoréceptrice bulbaire), interrompant ce réflexe.
• Sélectivité : affinité faible ou nulle pour les autres récepteurs de la sérotonine, les récepteurs adrénergiques, les récepteurs dopaminergiques D2, les récepteurs histaminiques H1, les récepteurs des benzodiazépines ou les récepteurs opioïdes.
• Dispositif transdermique versus comprimés : dans une étude en double aveugle, à double placebo, portant sur 641 patients sous chimiothérapie sur plusieurs jours, un dispositif porté pendant 7 jours (appliqué 24 à 48 heures avant la chimiothérapie) a été comparé au granisétron oral 2 mg par jour. Un contrôle complet a été obtenu chez 60,2 % des patients avec le dispositif et chez 64,8 % avec le granisétron oral dans la population per protocole, et la non-infériorité a été confirmée.

Pharmacocinétique

• Absorption, dispositif transdermique : le granisétron traverse la peau intacte par diffusion passive et est absorbé lentement, les concentrations maximales étant atteintes en 24 à 48 heures. Environ 65 % du médicament est délivré, soit en moyenne 3,1 mg par jour. Après 7 jours de port, la concentration maximale moyenne était de 3,9 ng/ml (variabilité interindividuelle de 77 %). L’exposition n’a pas augmenté globalement avec un coussin chauffant, et des dispositifs consécutifs ont montré une accumulation minimale.
• Absorption, voie orale : rapide et complète, avec une biodisponibilité orale d’environ 60 % en raison de l’effet de premier passage ; les aliments n’affectent pas l’absorption.
• Distribution : volume de distribution d’environ 3 l/kg ; liaison aux protéines plasmatiques d’environ 65 % ; se distribue librement entre le plasma et les érythrocytes.
• Métabolisme : principalement hépatique, par N-déméthylation et oxydation du noyau aromatique suivies d’une conjugaison ; les principaux métabolites sont le 7-hydroxygranisétron et le 9’N-déméthylgranisétron. Le CYP1A1 et le CYP3A4 interviennent, et les profils métaboliques par voie orale et transdermique ne diffèrent pas. In vitro, le granisétron ne stimule ni n’inhibe le système du cytochrome P450.
• Élimination : après administration orale, le reste de la dose est éliminé sous forme de métabolites, environ 48 % dans les urines et 38 % dans les fèces. La demi-vie est de 4 à 6 heures chez les personnes en bonne santé et de 9 à 12 heures chez les patients atteints d’un cancer.
• Populations particulières : aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé ni en cas d’insuffisance rénale ou hépatique, mais une certaine prudence est recommandée en cas d’insuffisance rénale et hépatique.

• Dispositif transdermique Sancuso (adultes) : prévention des nausées et vomissements associés à une chimiothérapie modérément ou hautement émétisante, pour une durée prévue de 3 à 5 jours consécutifs, lorsque l’administration d’un antiémétique par voie orale est compliquée par des facteurs rendant la déglutition difficile.
• Kytril solution injectable (adultes) : prévention et traitement des nausées et vomissements aigus associés à la chimiothérapie et à la radiothérapie ; prévention et traitement des nausées et vomissements postopératoires.
• Kytril solution injectable : prévention des nausées et vomissements retardés associés à la chimiothérapie et à la radiothérapie.
• Kytril solution injectable (enfants âgés de 2 ans et plus) : prévention et traitement des nausées et vomissements aigus associés à la chimiothérapie.
• Kytril comprimés (adultes) : prévention et traitement des nausées et vomissements aigus associés à la chimiothérapie et à la radiothérapie ; prévention des nausées et vomissements retardés associés à la chimiothérapie et à la radiothérapie.

• Hypersensibilité au granisétron ou à l’un des excipients (tous les produits).
• Sancuso : également hypersensibilité aux autres antagonistes des récepteurs 5-HT3.

La réaction la plus fréquente avec le dispositif transdermique Sancuso a été la constipation (environ 8,7 % des patients), et la plupart des réactions étaient d’intensité légère ou modérée. Avec Kytril, les réactions les plus fréquentes sont les céphalées et la constipation, qui peuvent être transitoires ; des modifications de l’ECG avec allongement de l’intervalle QT ont été rapportées.

Sancuso dispositif transdermique

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : constipation.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : diminution de l’appétit ; céphalées ; vertiges ; bouffées vasomotrices ; bouche sèche, nausées, haut-le-cœur ; élévation de l’alanine aminotransférase, de l’aspartate aminotransférase et des gamma-glutamyltransférases ; arthralgies ; œdème généralisé ; irritation au site d’application (y compris prurit et irritation cutanée).

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : dystonie, dyskinésie.

Fréquence indéterminée : réactions d’hypersensibilité ; syndrome sérotoninergique ; réactions au site d’application (érythème, rash, douleur, hypersensibilité, vésicules, brûlure, urticaire, coloration anormale).

Kytril solution injectable et comprimés

Très fréquents (≥1/10) : céphalées ; constipation.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : insomnie ; diarrhée ; élévation des transaminases hépatiques (avec une fréquence similaire chez les patients recevant le traitement comparateur).

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : réactions d’hypersensibilité telles que anaphylaxie et urticaire ; effets extrapyramidaux ; syndrome sérotoninergique ; allongement de l’intervalle QT ; éruption cutanée.

Les principales réactions graves sont le syndrome sérotoninergique (pouvant mettre la vie en danger), l’allongement de l’intervalle QT et l’arythmie, ainsi que l’hypersensibilité, y compris l’anaphylaxie.

• Médicaments sérotoninergiques : des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés lorsque des antagonistes des récepteurs 5-HT3 sont utilisés avec d’autres médicaments sérotoninergiques, notamment les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa), et la buprénorphine ou d’autres opioïdes. Les patients sont surveillés afin de détecter d’éventuels symptômes.
• Médicaments allongeant l’intervalle QT et arythmogènes : le granisétron peut être associé à des modifications de l’ECG et à un allongement de l’intervalle QT, ce qui peut avoir son importance lorsqu’il est administré avec de tels médicaments.
• Paracétamol : l’administration d’antagonistes des récepteurs 5-HT3 par voie intraveineuse avec du paracétamol par voie orale aurait bloqué l’effet analgésique par un mécanisme pharmacodynamique.
• Inducteurs ou inhibiteurs du CYP1A1 et du CYP3A4 : peuvent modifier la clairance et la demi-vie du granisétron. Le phénobarbital a augmenté la clairance plasmatique totale d’environ 25 % après administration intraveineuse de granisétron. In vitro, le kétoconazole peut inhiber le métabolisme du granisétron par le CYP3A ; la pertinence clinique n’est pas connue.
• Aucune interaction observée : chez des sujets sains avec une benzodiazépine, un neuroleptique ou la cimétidine ; avec les chimiothérapies anticancéreuses émétisantes ; et avec l’aprépitant, qui n’a eu aucun effet cliniquement important sur la pharmacocinétique du granisétron (Sancuso).
• Enfants : les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Les trois produits ont des posologies différentes. Les détails concernant Kytril suivent l’information produit espagnole (AEMPS) et peuvent différer dans d’autres pays.

Sancuso dispositif transdermique

• Adultes : appliquer un dispositif 24 à 48 heures avant la chimiothérapie ; l’augmentation progressive des concentrations plasmatiques fait que le début d’action peut être plus lent qu’avec le granisétron oral 2 mg. Retirer le dispositif au moins 24 heures après la fin de la chimiothérapie. Il peut être porté jusqu’à 7 jours, selon la durée du protocole.
• Sélection : après un contrôle hématologique de routine, ne l’appliquer que s’il est improbable que la chimiothérapie soit différée, afin d’éviter une exposition inutile.
• Où et comment : sur une peau propre, sèche et intacte de la face externe du haut du bras, ou sur l’abdomen si le bras n’est pas possible ; jamais sur une peau rouge, irritée ou lésée. Appliquer immédiatement après l’ouverture du sachet et le retrait de la pellicule protectrice. Ne pas découper le dispositif.
• Dispositif décollé : le recoller à la même place avec du sparadrap si nécessaire ; si ce n’est pas possible ou si le dispositif est endommagé, en appliquer un nouveau à la même place, ou sur l’autre bras, et le retirer au moment initialement prévu.
• Corticoïdes : les recommandations préconisent la dexaméthasone avec un antagoniste 5-HT3 avant la chimiothérapie, et les corticoïdes étaient autorisés dans l’étude pivot lorsqu’ils faisaient partie du protocole de chimiothérapie.
• Sujets âgés et insuffisance rénale ou hépatique : même posologie que chez l’adulte ; aucune adaptation, avec prudence.
• Enfants : la sécurité et l’efficacité chez les moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Kytril solution injectable

• Chimiothérapie et radiothérapie, prévention (aiguë et retardée) : 1 à 3 mg (10 à 40 µg/kg) en injection intraveineuse lente ou en perfusion intraveineuse diluée, administrée 5 minutes avant le début de la chimiothérapie. La solution est diluée dans environ 5 ml par mg.
• Traitement des nausées aiguës : 1 à 3 mg (10 à 40 µg/kg) en injection intraveineuse lente ou en perfusion diluée sur 5 minutes. D’autres doses peuvent suivre à au moins 10 minutes d’intervalle, jusqu’à un maximum de 9 mg en 24 heures.
• Avec un corticoïde : l’efficacité peut être accrue par la dexaméthasone intraveineuse 8 à 20 mg avant le traitement cytostatique, ou par la méthylprednisolone 250 mg avant la chimiothérapie puis de nouveau juste après sa fin.
• Nausées et vomissements postopératoires (adultes) : 1 mg (10 µg/kg) en injection intraveineuse lente, jusqu’à 3 mg en 24 heures. En prévention, l’administrer avant l’induction de l’anesthésie.
• Enfants âgés de 2 ans et plus (chimiothérapie) : 10 à 40 µg/kg de poids corporel (maximum 3 mg) en perfusion intraveineuse dans 10 à 30 ml de soluté de perfusion, sur 5 minutes avant la chimiothérapie. Une dose supplémentaire peut être administrée dans les 24 heures, au moins 10 minutes après la première. Aucune dose n’est recommandée pour les nausées postopératoires chez l’enfant.
• Méthode : injection intraveineuse lente (en 30 secondes), ou perfusion diluée dans 20 à 50 ml de soluté compatible sur 5 minutes.
• Sujets âgés et insuffisance rénale : aucune précaution particulière. Insuffisance hépatique : aucune adaptation, mais à utiliser avec une certaine prudence.

Kytril comprimés

• Adultes : 1 mg deux fois par jour ou 2 mg une fois par jour, pendant une semaine après la radiothérapie ou la chimiothérapie. La première dose est prise une heure avant le début du traitement. De la dexaméthasone orale, jusqu’à 20 mg une fois par jour, a été utilisée en association.
• Avaler les comprimés entiers avec de l’eau.
• Enfants : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies. Sujets âgés et insuffisance rénale : aucune précaution particulière. Insuffisance hépatique : aucune adaptation, mais à utiliser avec une certaine prudence.

Dispositif Sancuso : peau, soleil, chaleur et eau

• Les réactions au site d’application ont été généralement légères. En cas de réaction cutanée sévère ou généralisée (par exemple éruption allergique ou prurit), retirer le dispositif.
• Soleil : couvrir le site d’application, par exemple avec un vêtement, en cas de risque d’exposition à la lumière solaire naturelle ou artificielle pendant le port et pendant 10 jours après le retrait.
• Chaleur : éviter toute source de chaleur externe, telle que bouillotte ou coussin chauffant, sur le dispositif.
• Eau et activité : les douches et la toilette habituelles sont possibles ; éviter la natation, l’exercice physique intense et les saunas.

Intestin, cœur et syndrome sérotoninergique

• Intestin : le granisétron peut masquer un iléus progressif ou une distension gastrique et peut diminuer la motilité de la partie basse de l’intestin. Les patients présentant des signes d’occlusion intestinale subaiguë sont surveillés.
• Rythme cardiaque : les antagonistes des récepteurs 5-HT3 peuvent être associés à des arythmies ou à des modifications de l’ECG, y compris un allongement de l’intervalle QT. La prudence s’impose en cas d’arythmie ou de troubles de la conduction préexistants, d’antiarythmiques ou de bêta-bloquants, de comorbidité cardiaque, de chimiothérapie cardiotoxique et d’anomalies électrolytiques.
• Syndrome sérotoninergique : rechercher des symptômes tels que modification de l’état mental, instabilité neurovégétative, anomalies neuromusculaires et symptômes gastro-intestinaux.
• Une hypersensibilité croisée a été rapportée entre les antagonistes des récepteurs 5-HT3 (par exemple le dolasétron et l’ondansétron).
• Abus et dépendance : le granisétron n’a pas de potentiel d’abus et de dépendance connu.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : les données sont limitées (moins de 300 issues de grossesse pour Sancuso) et les études chez l’animal ne mettent pas en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter le granisétron pendant la grossesse.
• Allaitement : on ignore si le granisétron passe dans le lait maternel. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Sancuso et n’est pas recommandé pendant le traitement par Kytril.
• Fertilité : pas de données chez l’homme pour Sancuso ; Kytril n’a pas altéré la capacité de reproduction ni la fertilité chez le rat.

Excipients

• Kytril comprimés contiennent du lactose : les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas les prendre.
• Kytril solution injectable contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’elle est essentiellement dépourvue de sodium.

Effets sur l’aptitude à conduire

L’effet de Sancuso sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a pas été étudié. Pour Kytril, voir le RCP national.

• Dispositif Sancuso : conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Chaque dispositif est dans un sachet thermoscellé ; une boîte contient un dispositif.
• Kytril solution injectable : conserver à une température inférieure à 30 °C et à l’abri de la lumière. Après dilution, utiliser immédiatement ; la conservation avant utilisation relève de la responsabilité de l’utilisateur et ne dépasserait normalement pas 24 heures à 2–8 °C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.
• Kytril comprimés : pas de précautions particulières de conservation.

• Dispositif Sancuso : 3 ans.
• Kytril solution injectable : 3 ans avant ouverture.
• Kytril comprimés : 5 ans.

Sur prescription médicale uniquement (Rx).

• Dispositif Sancuso et comprimés Kytril : délivrés au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.
• Kytril solution injectable : administrée par voie intraveineuse, elle est donc fournie à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre.