Granisetron

Granisetron is een krachtige, zeer selectieve 5-HT3-receptorantagonist met anti-emetische werking tegen misselijkheid en braken veroorzaakt door behandeling met cytostatica. Radioligandbindingsonderzoeken tonen een verwaarloosbare affiniteit voor andere receptortypen, waaronder 5-HT1-, 5-HT2-, 5-HT4- en dopamine-D2-bindingsplaatsen.

Werkingsmechanisme

• Aanleiding voor braken: men denkt dat chemotherapie serotonine vrijmaakt uit enterochromaffiene cellen van de dunne darm. Serotonine stimuleert 5-HT3-receptoren op vagale en splanchnische zenuwuiteinden die naar het braakcentrum projecteren, en 5-HT3-receptoren in de area postrema, waardoor de braakreflex op gang komt.
• Blokkade: granisetron blokkeert 5-HT3-receptoren zowel perifeer (darm) als centraal (de chemoreceptor-triggerzone in de medulla), waardoor deze reflex wordt onderbroken.
• Selectiviteit: weinig of geen affiniteit voor andere serotoninereceptoren, adrenoreceptoren, dopamine-D2-, histamine-H1-, benzodiazepine- of opioïdereceptoren.
• Pleister versus tabletten: in een dubbelblind, dubbel-dummyonderzoek onder 641 patiënten die meerdaagse chemotherapie kregen, werd een pleister die gedurende 7 dagen werd gedragen (aangebracht 24 tot 48 uur vóór de chemotherapie) vergeleken met oraal granisetron 2 mg per dag. Complete controle werd bereikt bij 60,2% met de pleister en bij 64,8% met oraal granisetron in de per-protocolset, en niet-inferioriteit werd bevestigd.

Farmacokinetiek

• Absorptie, pleister: granisetron dringt door intacte huid via passieve diffusie en wordt langzaam geabsorbeerd, met maximale concentraties na 24 tot 48 uur. Ongeveer 65% van het geneesmiddel wordt afgegeven, gemiddeld 3,1 mg per dag. Na 7 dagen dragen was de gemiddelde piekconcentratie 3,9 ng/ml (variabiliteit tussen proefpersonen 77%). De blootstelling nam over het geheel genomen niet toe door een warmtepad, en opeenvolgende pleisters lieten een minimale accumulatie zien.
• Absorptie, oraal: snel en volledig, met een orale biologische beschikbaarheid van ongeveer 60% als gevolg van het first-pass-metabolisme; voedsel beïnvloedt de absorptie niet.
• Distributie: distributievolume ongeveer 3 l/kg; plasma-eiwitbinding ongeveer 65%; verdeelt zich vrij tussen plasma en rode bloedcellen.
• Metabolisme: voornamelijk in de lever, door N-demethylering en oxidatie van de aromatische ring gevolgd door conjugatie; de belangrijkste metabolieten zijn 7-hydroxygranisetron en 9’N-desmethylgranisetron. CYP1A1 en CYP3A4 zijn hierbij betrokken, en de metabole profielen bij orale en transdermale toediening verschillen niet. In vitro stimuleert noch remt granisetron het cytochroom-P450-systeem.
• Eliminatie: na orale toediening verlaat de rest van de dosis het lichaam als metabolieten, ongeveer 48% in de urine en 38% in de feces. De halfwaardetijd is 4 tot 6 uur bij gezonde mensen en 9 tot 12 uur bij patiënten met kanker.
• Speciale populaties: bij ouderen of bij nier- of leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig, maar bij nier- en leverfunctiestoornis wordt enige voorzichtigheid geadviseerd.

• Sancuso transdermale pleister (volwassenen): preventie van misselijkheid en braken in verband met matig of hoog emetogene chemotherapie, voor een geplande duur van 3 tot 5 opeenvolgende dagen, waar orale toediening van anti-emetica wordt bemoeilijkt door factoren die het slikken bemoeilijken.
• Kytril oplossing voor injectie (volwassenen): preventie en behandeling van acute misselijkheid en acuut braken in verband met chemotherapie en radiotherapie; preventie en behandeling van postoperatieve misselijkheid en postoperatief braken.
• Kytril oplossing voor injectie: preventie van vertraagde misselijkheid en vertraagd braken in verband met chemotherapie en radiotherapie.
• Kytril oplossing voor injectie (kinderen van 2 jaar en ouder): preventie en behandeling van acute misselijkheid en acuut braken in verband met chemotherapie.
• Kytril tabletten (volwassenen): preventie en behandeling van acute misselijkheid en acuut braken in verband met chemotherapie en radiotherapie; preventie van vertraagde misselijkheid en vertraagd braken in verband met chemotherapie en radiotherapie.

• Overgevoeligheid voor granisetron of voor één van de hulpstoffen (alle producten).
• Sancuso: ook overgevoeligheid voor andere 5-HT3-receptorantagonisten.

De meest voorkomende reactie bij de Sancuso-pleister was constipatie (ongeveer 8,7% van de patiënten), en de meeste reacties waren mild tot matig. Bij Kytril zijn de meest voorkomende reacties hoofdpijn en constipatie, die van voorbijgaande aard kunnen zijn; er zijn ecg-veranderingen met QT-verlenging gemeld.

Sancuso transdermale pleister

Vaak (≥1/100 tot <1/10): constipatie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): verminderde eetlust; hoofdpijn; vertigo; rood aanlopen; droge mond, misselijkheid, braakneiging; verhoogd alanineaminotransferase, aspartaataminotransferase en gamma-glutamyltransferase; artralgie; gegeneraliseerd oedeem; irritatie op de aanbrengplek (waaronder jeuk en huidirritatie).

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): dystonie, dyskinesie.

Niet bekend: overgevoeligheidsreacties; serotoninesyndroom; reacties op de aanbrengplek (erytheem, uitslag, pijn, overgevoeligheid, vesikels, brandwond, urticaria, verkleuring).

Kytril oplossing voor injectie en tabletten

Zeer vaak (≥1/10): hoofdpijn; constipatie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): slapeloosheid; diarree; verhoogde levertransaminasen (met een vergelijkbare frequentie bij patiënten die de vergelijkingsbehandeling kregen).

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): overgevoeligheidsreacties zoals anafylaxie en urticaria; extrapiramidale reacties; serotoninesyndroom; QT-verlenging; huiduitslag.

Belangrijke ernstige reacties zijn het serotoninesyndroom (potentieel levensbedreigend), QT-verlenging en aritmie, en overgevoeligheid met inbegrip van anafylaxie.

• Serotonerge geneesmiddelen: er is melding gemaakt van het serotoninesyndroom wanneer 5-HT3-antagonisten worden gebruikt met andere serotonerge geneesmiddelen, waaronder selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s), serotonine-noradrenalineheropnameremmers (SNRI’s), en buprenorfine of andere opioïden. Patiënten worden geobserveerd op symptomen.
• QT-verlengende en aritmogene geneesmiddelen: granisetron kan in verband worden gebracht met ecg-veranderingen en QT-verlenging, wat van belang kan zijn wanneer het wordt gegeven met dergelijke geneesmiddelen.
• Paracetamol: van gelijktijdige toediening van intraveneuze 5-HT3-antagonisten met orale paracetamol is gemeld dat deze het analgetische effect blokkeert via een farmacodynamisch mechanisme.
• Inductoren of remmers van CYP1A1 en CYP3A4: kunnen de klaring en halfwaardetijd van granisetron veranderen. Fenobarbital verhoogde de totale plasmaklaring met ongeveer 25% na intraveneus granisetron. In vitro kan ketoconazol het CYP3A-metabolisme van granisetron remmen; de klinische significantie is niet bekend.
• Geen interactie gevonden: bij gezonde proefpersonen met een benzodiazepine, een neurolepticum of cimetidine; met emetogene chemotherapie voor kanker; en met aprepitant, dat geen klinisch belangrijk effect had op de farmacokinetiek van granisetron (Sancuso).
• Kinderen: interactieonderzoeken zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.

De drie producten worden verschillend gedoseerd. De gegevens over Kytril volgen de Spaanse productinformatie (AEMPS) en kunnen in andere landen afwijken.

Sancuso transdermale pleister

• Volwassenen: breng één pleister aan 24 tot 48 uur vóór de chemotherapie; door de geleidelijke stijging van de plasmaspiegels kan de werking trager beginnen dan bij oraal granisetron 2 mg. Verwijder de pleister minimaal 24 uur nadat de chemotherapie is beëindigd. Hij kan tot 7 dagen worden gedragen, afhankelijk van de duur van het schema.
• Selectie: breng hem na routinematige bloedcontrole alleen aan wanneer het onwaarschijnlijk is dat de chemotherapie wordt uitgesteld, om onnodige blootstelling te voorkomen.
• Waar en hoe: op schone, droge, gave huid aan de buitenkant van de bovenarm, of op de buik als de arm niet mogelijk is; nooit op rode, geïrriteerde of beschadigde huid. Breng hem direct aan na het openen van het sachet en het verwijderen van de afneembare bescherming. Knip de pleister niet door.
• Losgeraakte pleister: breng hem indien nodig met medische tape opnieuw op dezelfde plaats aan; als dat niet mogelijk is of de pleister beschadigd is, breng dan een nieuwe aan op dezelfde plaats, of op de andere arm, en verwijder hem op het oorspronkelijk geplande tijdstip.
• Corticosteroïden: richtlijnen adviseren dexamethason met een 5-HT3-antagonist vóór chemotherapie, en in het centrale onderzoek waren corticosteroïden toegestaan wanneer ze deel uitmaakten van het chemotherapieschema.
• Ouderen en nier- of leverfunctiestoornis: dosering als voor volwassenen; geen aanpassing, met voorzichtigheid.
• Kinderen: veiligheid en werkzaamheid onder 18 jaar niet vastgesteld.

Kytril oplossing voor injectie

• Chemotherapie en radiotherapie, preventie (acuut en vertraagd): 1 tot 3 mg (10 tot 40 µg/kg) als langzame intraveneuze injectie of verdunde intraveneuze infusie, gegeven 5 minuten voordat de chemotherapie begint. De oplossing wordt verdund in ongeveer 5 ml per mg.
• Behandeling van acute misselijkheid: 1 tot 3 mg (10 tot 40 µg/kg) als langzame intraveneuze injectie of verdunde infusie gedurende 5 minuten. Verdere doses kunnen volgen met een tussenpoos van ten minste 10 minuten, tot een maximum van 9 mg per 24 uur.
• Met een corticosteroïd: de werkzaamheid kan worden verhoogd door intraveneuze dexamethason 8 tot 20 mg vóór de behandeling met cytostatica, of door methylprednisolon 250 mg vóór de chemotherapie en opnieuw direct na afloop ervan.
• Postoperatieve misselijkheid en braken (volwassenen): 1 mg (10 µg/kg) als langzame intraveneuze injectie, tot 3 mg per 24 uur. Geef het ter preventie vóór de inleiding van de anesthesie.
• Kinderen van 2 jaar en ouder (chemotherapie): 10 tot 40 µg/kg lichaamsgewicht (maximaal 3 mg) als intraveneuze infusie in 10 tot 30 ml infusievloeistof, gedurende 5 minuten vóór de chemotherapie. Er kan binnen 24 uur nog één extra dosis worden gegeven, ten minste 10 minuten na de eerste. Voor postoperatieve misselijkheid bij kinderen wordt geen dosis aanbevolen.
• Methode: langzame intraveneuze injectie (gedurende 30 seconden), of een verdunde infusie in 20 tot 50 ml compatibele vloeistof gedurende 5 minuten.
• Ouderen en nierfunctiestoornis: geen speciale voorzorgsmaatregelen. Leverfunctiestoornis: geen aanpassing, maar met enige voorzichtigheid gebruiken.

Kytril tabletten

• Volwassenen: 1 mg tweemaal daags of 2 mg eenmaal daags, gedurende één week na radiotherapie of chemotherapie. De eerste dosis wordt één uur vóór het begin van de behandeling ingenomen. Orale dexamethason, tot 20 mg eenmaal daags, is hiermee samen gebruikt.
• Slik de tabletten in zijn geheel door met water.
• Kinderen: veiligheid en werkzaamheid niet vastgesteld. Ouderen en nierfunctiestoornis: geen speciale voorzorgsmaatregelen. Leverfunctiestoornis: geen aanpassing, maar met enige voorzichtigheid gebruiken.

Sancuso-pleister: huid, zonlicht, warmte en water

• Reacties op de aanbrengplek waren over het algemeen mild. Als een ernstige of gegeneraliseerde huidreactie optreedt (zoals allergische uitslag of jeuk), verwijder dan de pleister.
• Zonlicht: bedek de aanbrengplek, bijvoorbeeld met kleding, als er een risico bestaat op blootstelling aan natuurlijk of kunstmatig zonlicht tijdens het dragen en gedurende 10 dagen na verwijdering.
• Warmte: vermijd externe warmte, zoals warmwaterkruiken of warmtepads, op de pleister.
• Water en activiteit: normaal douchen of wassen is toegestaan; vermijd zwemmen, inspannende lichaamsbeweging en sauna’s.

Darm, hart en serotoninesyndroom

• Darm: granisetron kan een progressieve ileus of maagdistensie maskeren en kan de motiliteit van de onderste darm verminderen. Patiënten met tekenen van subacute intestinale obstructie worden gemonitord.
• Hartritme: 5-HT3-antagonisten kunnen in verband worden gebracht met aritmieën of ecg-veranderingen, waaronder QT-verlenging. Voorzichtigheid is geboden bij bestaande aritmie of geleidingsstoornissen, antiaritmica of bètablokkers, cardiale comorbiditeit, cardiotoxische chemotherapie en elektrolytafwijkingen.
• Serotoninesyndroom: let op symptomen zoals een veranderde mentale toestand, autonome instabiliteit, neuromusculaire afwijkingen en gastro-intestinale symptomen.
• Kruisovergevoeligheid is gemeld tussen 5-HT3-antagonisten (bijvoorbeeld dolasetron en ondansetron).
• Misbruik en afhankelijkheid: granisetron heeft geen bekend potentieel voor misbruik en afhankelijkheid.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: de gegevens zijn beperkt (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten voor Sancuso) en dieronderzoek wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten op de voortplanting. Uit voorzorg moet granisetron tijdens de zwangerschap worden vermeden.
• Borstvoeding: het is niet bekend of granisetron in de moedermelk wordt uitgescheiden. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Sancuso en wordt niet aanbevolen tijdens behandeling met Kytril.
• Vruchtbaarheid: geen gegevens bij mensen voor Sancuso; Kytril veroorzaakte bij ratten geen schade aan het voortplantingsvermogen of de vruchtbaarheid.

Hulpstoffen

• Kytril tabletten bevatten lactose: patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen deze niet innemen.
• Kytril oplossing voor injectie bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is.

Beïnvloeding van de rijvaardigheid

Het effect van Sancuso op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen is niet onderzocht. Voor Kytril, zie de nationale SmPC.

• Sancuso-pleister: bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Elke pleister zit in een hitte-verzegeld sachet; een doos bevat één pleister.
• Kytril oplossing voor injectie: bewaren beneden 30 °C en beschermen tegen licht. Na verdunning onmiddellijk gebruiken; de bewaartijd vóór gebruik is de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zou normaal gesproken niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C, tenzij de verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
• Kytril tabletten: geen speciale bewaarcondities.

• Sancuso-pleister: 3 jaar.
• Kytril oplossing voor injectie: 3 jaar ongeopend.
• Kytril tabletten: 5 jaar.

Alleen op recept (Rx).

• Sancuso-pleister en Kytril tabletten: op recept geleverd aan de patiënt of de behandelende kliniek.
• Kytril oplossing voor injectie: wordt intraveneus gegeven en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient.