Granisetron

Il granisetron è un antagonista potente e altamente selettivo del recettore 5-HT3 con attività antiemetica contro la nausea e il vomito causati dalla terapia citostatica. Gli studi di legame con radioligandi mostrano un’affinità trascurabile per altri tipi di recettori, inclusi i siti 5-HT1, 5-HT2, 5-HT4 e dopaminergici D2.

Meccanismo d’azione

• Innesco del vomito: si ritiene che la chemioterapia rilasci serotonina dalle cellule enterocromaffini dell’intestino tenue. La serotonina stimola i recettori 5-HT3 sulle terminazioni nervose vagali e splancniche che si proiettano al centro del vomito e i recettori 5-HT3 dell’area postrema, avviando il riflesso del vomito.
• Blocco: il granisetron blocca i recettori 5-HT3 sia a livello periferico (intestino) sia a livello centrale (la zona trigger chemocettiva bulbare), interrompendo questo riflesso.
• Selettività: affinità scarsa o nulla per altri recettori della serotonina, adrenocettori, recettori dopaminergici D2, recettori istaminici H1, recettori delle benzodiazepine o degli oppioidi.
• Cerotto rispetto alle compresse: in uno studio in doppio cieco, doppio placebo, su 641 pazienti in chemioterapia per più giorni, un cerotto indossato per 7 giorni (applicato da 24 a 48 ore prima della chemioterapia) è stato confrontato con granisetron orale 2 mg al giorno. Il controllo completo è stato raggiunto nel 60,2% dei pazienti con il cerotto e nel 64,8% con granisetron orale nell’insieme per protocollo, ed è stata confermata la non inferiorità.

Farmacocinetica

• Assorbimento, cerotto: il granisetron attraversa la cute intatta per diffusione passiva e viene assorbito lentamente, con concentrazioni massime tra le 24 e le 48 ore. Viene rilasciato circa il 65% del farmaco, in media 3,1 mg al giorno. Dopo 7 giorni di applicazione, la concentrazione massima media era di 3,9 ng/ml (variabilità interindividuale del 77%). L’esposizione non è aumentata complessivamente con un termoforo e cerotti consecutivi hanno mostrato un accumulo minimo.
• Assorbimento, orale: rapido e completo, con una biodisponibilità orale di circa il 60% a causa del metabolismo di primo passaggio; il cibo non influenza l’assorbimento.
• Distribuzione: volume di distribuzione di circa 3 l/kg; legame alle proteine plasmatiche di circa il 65%; si distribuisce liberamente tra plasma e globuli rossi.
• Metabolismo: principalmente epatico, per N-demetilazione e ossidazione dell’anello aromatico seguite da coniugazione; i principali metaboliti sono 7-idrossigranisetron e 9’N-desmetilgranisetron. Sono coinvolti CYP1A1 e CYP3A4 e i profili metabolici orale e transdermico non differiscono. In vitro, il granisetron non stimola né inibisce il sistema del citocromo P450.
• Eliminazione: dopo somministrazione orale il resto della dose viene eliminato sotto forma di metaboliti, circa il 48% nelle urine e il 38% nelle feci. L’emivita è da 4 a 6 ore nelle persone sane e da 9 a 12 ore nei pazienti oncologici.
• Popolazioni speciali: non è necessario alcun aggiustamento della dose negli anziani né in caso di compromissione renale o epatica, ma si raccomanda un certo grado di cautela in caso di compromissione renale ed epatica.

• Cerotto transdermico Sancuso (adulti): prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia moderatamente o altamente emetogena, per una durata prevista da 3 a 5 giorni consecutivi, quando la somministrazione di antiemetici per via orale è complicata da fattori che rendono difficoltosa la deglutizione.
• Kytril soluzione iniettabile (adulti): prevenzione e trattamento della nausea e del vomito acuti associati a chemioterapia e radioterapia; prevenzione e trattamento della nausea e del vomito postoperatori.
• Kytril soluzione iniettabile: prevenzione della nausea e del vomito ritardati associati a chemioterapia e radioterapia.
• Kytril soluzione iniettabile (bambini di età pari o superiore a 2 anni): prevenzione e trattamento della nausea e del vomito acuti associati a chemioterapia.
• Compresse Kytril (adulti): prevenzione e trattamento della nausea e del vomito acuti associati a chemioterapia e radioterapia; prevenzione della nausea e del vomito ritardati associati a chemioterapia e radioterapia.

• Ipersensibilità al granisetron o ad uno qualsiasi degli eccipienti (tutti i prodotti).
• Sancuso: anche ipersensibilità ad altri antagonisti dei recettori 5-HT3.

La reazione più comune con il cerotto Sancuso è stata la stipsi (circa l’8,7% dei pazienti) e la maggior parte delle reazioni era di entità lieve o moderata. Con Kytril le reazioni più frequenti sono cefalea e stipsi, che possono essere transitorie; sono state segnalate alterazioni dell’ECG con prolungamento del QT.

Cerotto transdermico Sancuso

Comuni (≥1/100, <1/10): stipsi.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): diminuzione dell’appetito; cefalea; vertigini; vampate; secchezza della bocca, nausea, conati di vomito; aumento dell’alanina aminotransferasi, dell’aspartato aminotransferasi e della gamma-glutamiltransferasi; artralgia; edema generalizzato; irritazione in sede di applicazione (inclusi prurito e irritazione cutanea).

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): distonia, discinesia.

Non nota: reazioni di ipersensibilità; sindrome da serotonina; reazioni in sede di applicazione (eritema, eruzione cutanea, dolore, ipersensibilità, vesciche, ustione, orticaria, colorazione anormale).

Kytril soluzione iniettabile e compresse

Molto comuni (≥1/10): cefalea; stipsi.

Comuni (≥1/100, <1/10): insonnia; diarrea; aumento delle transaminasi epatiche (con frequenza simile nei pazienti trattati con il farmaco di confronto).

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): reazioni di ipersensibilità come anafilassi e orticaria; reazioni extrapiramidali; sindrome da serotonina; prolungamento del QT; rash.

Le reazioni gravi importanti sono la sindrome da serotonina (potenzialmente letale), il prolungamento del QT e l’aritmia, e l’ipersensibilità inclusa l’anafilassi.

• Medicinali serotoninergici: sono stati segnalati casi di sindrome da serotonina quando gli antagonisti del recettore 5-HT3 sono usati con altri medicinali serotoninergici, inclusi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI), e buprenorfina o altri oppioidi. I pazienti vengono osservati per rilevare eventuali sintomi.
• Medicinali che prolungano il QT e aritmogeni: il granisetron può essere associato ad alterazioni dell’ECG e a prolungamento del QT, il che può avere rilevanza quando viene somministrato con tali medicinali.
• Paracetamolo: è stato segnalato che la somministrazione di antagonisti del recettore 5-HT3 per via endovenosa con paracetamolo orale blocca l’effetto analgesico mediante un meccanismo farmacodinamico.
• Induttori o inibitori di CYP1A1 e CYP3A4: possono modificare la clearance e l’emivita del granisetron. Il fenobarbital ha aumentato la clearance plasmatica totale di circa il 25% dopo granisetron per via endovenosa. In vitro, il ketoconazolo può inibire il metabolismo del granisetron mediato da CYP3A; la rilevanza clinica non è nota.
• Nessuna interazione riscontrata: in soggetti sani con una benzodiazepina, un neurolettico o cimetidina; con la chemioterapia oncologica emetogena; e con aprepitant, che non ha avuto effetti clinicamente importanti sulla farmacocinetica del granisetron (Sancuso).
• Bambini: gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

I tre prodotti hanno posologie diverse. I dettagli di Kytril seguono le informazioni sul prodotto spagnole (AEMPS) e possono differire in altri paesi.

Cerotto transdermico Sancuso

• Adulti: applicare un cerotto da 24 a 48 ore prima della chemioterapia; l’aumento graduale dei livelli plasmatici fa sì che l’insorgenza dell’effetto possa essere più lenta rispetto al granisetron orale 2 mg. Rimuovere il cerotto almeno 24 ore dopo la fine della chemioterapia. Può essere indossato fino a 7 giorni, a seconda della durata del regime.
• Selezione: dopo il monitoraggio ematologico di routine, applicarlo solo quando è improbabile che la chemioterapia venga ritardata, per evitare un’esposizione inutile.
• Dove e come: su cute pulita, asciutta e intatta della parte esterna del braccio superiore, oppure sull’addome se il braccio non è possibile; mai su cute arrossata, irritata o lesa. Applicare subito dopo aver aperto la bustina e rimosso la pellicola protettiva. Non tagliare il cerotto.
• Cerotto staccato: riapplicarlo nella stessa posizione con nastro chirurgico, se necessario; se ciò non è possibile o se il cerotto è danneggiato, applicarne uno nuovo nella stessa posizione, o sul braccio opposto, e rimuoverlo al momento originariamente previsto.
• Corticosteroidi: le linee guida raccomandano desametasone con un antagonista 5-HT3 prima della chemioterapia, e nello studio principale i corticosteroidi erano consentiti quando facevano parte del regime chemioterapico.
• Anziani e compromissione renale o epatica: dose come negli adulti; nessun aggiustamento, con cautela.
• Bambini: sicurezza ed efficacia al di sotto dei 18 anni non stabilite.

Kytril soluzione iniettabile

• Chemioterapia e radioterapia, prevenzione (acuta e ritardata): da 1 a 3 mg (da 10 a 40 µg/kg) come iniezione endovenosa lenta o infusione endovenosa diluita, somministrata 5 minuti prima dell’inizio della chemioterapia. La soluzione viene diluita in circa 5 ml per mg.
• Trattamento della nausea acuta: da 1 a 3 mg (da 10 a 40 µg/kg) come iniezione endovenosa lenta o infusione diluita in 5 minuti. Ulteriori dosi possono seguire a distanza di almeno 10 minuti, fino a un massimo di 9 mg in 24 ore.
• Con un corticosteroide: l’efficacia può essere aumentata da desametasone endovenoso da 8 a 20 mg prima del trattamento citostatico, o da metilprednisolone 250 mg prima della chemioterapia e di nuovo subito dopo la sua conclusione.
• Nausea e vomito postoperatori (adulti): 1 mg (10 µg/kg) come iniezione endovenosa lenta, fino a 3 mg in 24 ore. Per la prevenzione, somministrare prima dell’induzione dell’anestesia.
• Bambini di età pari o superiore a 2 anni (chemioterapia): da 10 a 40 µg/kg di peso corporeo (massimo 3 mg) come infusione endovenosa in un volume compreso tra 10 e 30 ml di liquido per infusione, della durata di 5 minuti, prima della chemioterapia. Una dose ulteriore può essere somministrata entro 24 ore, almeno 10 minuti dopo la prima. Non è raccomandata alcuna dose per la nausea postoperatoria nei bambini.
• Metodo: iniezione endovenosa lenta (in 30 secondi) o infusione diluita in un volume compreso tra 20 e 50 ml di liquido compatibile in 5 minuti.
• Anziani e compromissione renale: nessuna precauzione particolare. Compromissione epatica: nessun aggiustamento, ma usare con una certa cautela.

Compresse Kytril

• Adulti: 1 mg due volte al giorno o 2 mg una volta al giorno, per una settimana dopo la radioterapia o la chemioterapia. La prima dose viene assunta un’ora prima dell’inizio del trattamento. Il desametasone orale, fino a 20 mg una volta al giorno, è stato utilizzato in associazione.
• Deglutire le compresse intere con acqua.
• Bambini: sicurezza ed efficacia non stabilite. Anziani e compromissione renale: nessuna precauzione particolare. Compromissione epatica: nessun aggiustamento, ma usare con una certa cautela.

Cerotto Sancuso: cute, luce solare, calore e acqua

• Le reazioni in sede di applicazione sono state in genere lievi. In caso di reazione cutanea grave o generalizzata (come rash allergico o prurito), rimuovere il cerotto.
• Luce solare: coprire la sede di applicazione, ad esempio con indumenti, se esiste il rischio di esposizione alla luce solare naturale o artificiale durante l’applicazione e per 10 giorni dopo la rimozione.
• Calore: evitare fonti di calore esterne, come borse dell’acqua calda o termofori, sul cerotto.
• Acqua e attività: è possibile fare la doccia o lavarsi normalmente; evitare nuoto, esercizio fisico intenso e sauna.

Intestino, cuore e sindrome da serotonina

• Intestino: il granisetron può mascherare un ileo progressivo o una distensione gastrica e può ridurre la motilità dell’intestino inferiore. I pazienti con segni di occlusione intestinale subacuta vengono monitorati.
• Ritmo cardiaco: gli antagonisti del recettore 5-HT3 possono essere associati ad aritmie o ad alterazioni dell’ECG, incluso il prolungamento del QT. Si applica cautela in caso di aritmia o disturbi della conduzione preesistenti, antiaritmici o beta-bloccanti, comorbilità cardiaca, chemioterapia cardiotossica e alterazioni elettrolitiche.
• Sindrome da serotonina: osservare la comparsa di sintomi come alterazione dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e sintomi gastrointestinali.
• È stata segnalata ipersensibilità crociata tra antagonisti del recettore 5-HT3 (ad esempio dolasetron e ondansetron).
• Abuso e dipendenza: il granisetron non ha un potenziale noto di abuso e dipendenza.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: i dati sono limitati (meno di 300 esiti di gravidanza per Sancuso) e gli studi sugli animali non mostrano effetti dannosi diretti o indiretti sulla riproduzione. Per precauzione, evitare il granisetron in gravidanza.
• Allattamento: non è noto se il granisetron passi nel latte materno. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Sancuso e non è raccomandato durante il trattamento con Kytril.
• Fertilità: nessun dato nell’uomo per Sancuso; Kytril non ha causato danni alla capacità riproduttiva o alla fertilità nei ratti.

Eccipienti

• Le compresse Kytril contengono lattosio: i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerle.
• Kytril soluzione iniettabile contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente privo di sodio.

Effetti sulla guida

L’effetto di Sancuso sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari non è stato studiato. Per Kytril, vedere l’RCP nazionale.

• Cerotto Sancuso: conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Ogni cerotto è in una bustina termosaldata; una confezione contiene un cerotto.
• Kytril soluzione iniettabile: conservare sotto i 30 °C e proteggere dalla luce. Una volta diluita, usare immediatamente; la conservazione prima dell’uso è responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbe le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
• Compresse Kytril: nessuna condizione particolare di conservazione.

• Cerotto Sancuso: 3 anni.
• Kytril soluzione iniettabile: 3 anni se non aperta.
• Compresse Kytril: 5 anni.

Solo su prescrizione medica (Rx).

• Cerotto Sancuso e compresse Kytril: forniti al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.
• Kytril soluzione iniettabile: somministrata per via endovenosa, viene quindi fornita all’ospedale o alla clinica che la somministra.