Granisetrón

Granisetrón es un antagonista potente y muy selectivo de los receptores 5-HT3 con actividad antiemética frente a las náuseas y los vómitos causados por el tratamiento citostático. Los estudios de unión de radioligandos muestran una afinidad insignificante por otros tipos de receptores, incluidos los lugares de unión de 5-HT1, 5-HT2, 5-HT4 y dopamina D2.

Mecanismo de acción

• Desencadenante del vómito: se cree que la quimioterapia libera serotonina de las células enterocromafines del intestino delgado. La serotonina estimula los receptores 5-HT3 de las terminaciones nerviosas vagales y esplácnicas que se proyectan al centro del vómito, así como los receptores 5-HT3 del área postrema, y pone en marcha el reflejo del vómito.
• Bloqueo: granisetrón bloquea los receptores 5-HT3 tanto a nivel periférico (intestino) como central (la zona gatillo quimiorreceptora bulbar), e interrumpe este reflejo.
• Selectividad: afinidad escasa o nula por otros receptores de serotonina, adrenorreceptores, receptores de dopamina D2, de histamina H1, de benzodiazepinas o de opioides.
• Parche frente a comprimidos: en un estudio doble ciego, con doble placebo, de 641 pacientes con quimioterapia de múltiples días, se comparó un parche llevado durante 7 días (aplicado entre 24 y 48 horas antes de la quimioterapia) con 2 mg de granisetrón oral al día. Se alcanzó el control completo en el 60,2 % con el parche y en el 64,8 % con granisetrón oral en el conjunto por protocolo, y se confirmó la no inferioridad.

Farmacocinética

• Absorción, parche: granisetrón atraviesa la piel intacta por difusión pasiva y se absorbe lentamente, con concentraciones máximas entre las 24 y las 48 horas. Se libera alrededor del 65 % del fármaco, una media de 3,1 mg al día. Tras 7 días de uso, la concentración máxima media fue de 3,9 ng/ml (variabilidad entre sujetos del 77 %). La exposición no aumentó en conjunto con una compresa de calor, y los parches consecutivos mostraron una acumulación mínima.
• Absorción, oral: rápida y completa, con una biodisponibilidad oral de alrededor del 60 % debido al metabolismo de primer paso; los alimentos no afectan a la absorción.
• Distribución: volumen de distribución de aproximadamente 3 l/kg; unión a proteínas plasmáticas de aproximadamente el 65 %; se distribuye libremente entre el plasma y los eritrocitos.
• Metabolismo: principalmente hepático, por N-desmetilación y oxidación del anillo aromático seguidas de conjugación; los principales metabolitos son 7-hidroxigranisetrón y 9’N-desmetilgranisetrón. Intervienen CYP1A1 y CYP3A4, y los perfiles metabólicos oral y transdérmico no difieren. In vitro, granisetrón ni estimula ni inhibe el sistema del citocromo P450.
• Eliminación: tras la administración oral, el resto de la dosis se elimina en forma de metabolitos, alrededor del 48 % en la orina y el 38 % en las heces. La semivida es de 4 a 6 horas en personas sanas y de 9 a 12 horas en pacientes con cáncer.
• Poblaciones especiales: no es necesario ajustar la dosis en las personas de edad avanzada ni en la insuficiencia renal o hepática, aunque se aconseja cierta precaución en la insuficiencia renal y hepática.

• Parche transdérmico Sancuso (adultos): prevención de las náuseas y los vómitos asociados a quimioterapia moderada o altamente emetógena, durante un tiempo previsto de 3 a 5 días consecutivos, cuando la administración oral de antieméticos se ve complicada por factores que dificultan la deglución.
• Kytril solución inyectable (adultos): prevención y tratamiento de las náuseas y los vómitos agudos asociados a quimioterapia y radioterapia; prevención y tratamiento de las náuseas y los vómitos postoperatorios.
• Kytril solución inyectable: prevención de las náuseas y los vómitos retardados asociados a quimioterapia y radioterapia.
• Kytril solución inyectable (niños a partir de 2 años): prevención y tratamiento de las náuseas y los vómitos agudos asociados a quimioterapia.
• Comprimidos de Kytril (adultos): prevención y tratamiento de las náuseas y los vómitos agudos asociados a quimioterapia y radioterapia; prevención de las náuseas y los vómitos retardados asociados a quimioterapia y radioterapia.

• Hipersensibilidad a granisetrón o a alguno de los excipientes (todos los productos).
• Sancuso: también hipersensibilidad a otros antagonistas de los receptores 5-HT3.

La reacción más frecuente con el parche Sancuso fue el estreñimiento (alrededor del 8,7 % de los pacientes), y la mayoría de las reacciones fueron leves o moderadas. Con Kytril, las reacciones más frecuentes son cefalea y estreñimiento, que pueden ser transitorios; se han notificado cambios en el ECG con prolongación del QT.

Parche transdérmico Sancuso

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): estreñimiento.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): disminución del apetito; cefalea; vértigo; sofocos; sequedad de boca, náuseas, arcadas; aumento de la alanina aminotransferasa, de la aspartato aminotransferasa y de la gamma-glutamiltransferasa; artralgia; edema generalizado; irritación en el lugar de aplicación (incluidos prurito e irritación cutánea).

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): distonía, discinesia.

Frecuencia no conocida: reacciones de hipersensibilidad; síndrome serotoninérgico; reacciones en el lugar de aplicación (eritema, erupción, dolor, hipersensibilidad, vesículas, quemazón, urticaria, cambio de color).

Solución inyectable y comprimidos de Kytril

Muy frecuentes (≥1/10): cefalea; estreñimiento.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): insomnio; diarrea; aumento de las transaminasas hepáticas (con una frecuencia similar en pacientes tratados con el comparador).

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): reacciones de hipersensibilidad, como anafilaxia y urticaria; reacciones extrapiramidales; síndrome serotoninérgico; prolongación del QT; exantema.

Las reacciones graves importantes son el síndrome serotoninérgico (potencialmente mortal), la prolongación del QT y la arritmia, y la hipersensibilidad, incluida la anafilaxia.

• Medicamentos serotoninérgicos: se ha notificado síndrome serotoninérgico cuando se utilizan antagonistas de 5-HT3 con otros medicamentos serotoninérgicos, incluidos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), y buprenorfina u otros opioides. Se observa a los pacientes para detectar síntomas.
• Medicamentos que prolongan el QT y arritmogénicos: granisetrón puede asociarse a cambios en el ECG y prolongación del QT, lo que puede ser relevante cuando se administra con dichos medicamentos.
• Paracetamol: se ha notificado que la administración de antagonistas de 5-HT3 por vía intravenosa junto con paracetamol por vía oral bloquea el efecto analgésico mediante un mecanismo farmacodinámico.
• Inductores o inhibidores de CYP1A1 y CYP3A4: pueden modificar el aclaramiento y la semivida de granisetrón. El fenobarbital aumentó el aclaramiento plasmático total en alrededor del 25 % tras la administración intravenosa de granisetrón. In vitro, ketoconazol puede inhibir el metabolismo de granisetrón por CYP3A; se desconoce su significado clínico.
• No se observó interacción: en sujetos sanos con una benzodiazepina, un neuroléptico o cimetidina; con quimioterapia antineoplásica emetógena; y con aprepitant, que no tuvo ningún efecto clínicamente importante sobre la farmacocinética de granisetrón (Sancuso).
• Niños: los estudios de interacciones solo se han realizado en adultos.

Los tres productos se dosifican de forma distinta. Los detalles de Kytril siguen la información del producto española (AEMPS) y pueden diferir en otros países.

Parche transdérmico Sancuso

• Adultos: aplicar un parche entre 24 y 48 horas antes de la quimioterapia; el aumento gradual de los niveles plasmáticos hace que el inicio de la acción pueda ser más lento que con 2 mg de granisetrón oral. Retirar el parche al menos 24 horas después de que finalice la quimioterapia. Se puede llevar hasta 7 días, según la duración del régimen.
• Selección: tras el control hematológico de rutina, aplicar solo cuando sea poco probable que se retrase la quimioterapia, para evitar una exposición innecesaria.
• Dónde y cómo: sobre piel limpia, seca e intacta de la parte exterior del brazo, o en el abdomen si no es posible en el brazo; nunca sobre piel enrojecida, irritada o dañada. Aplicar inmediatamente después de abrir el sobre y retirar la capa protectora. No cortar el parche.
• Parche despegado: volver a colocarlo en la misma posición con esparadrapo si es necesario; si no es posible o el parche está dañado, aplicar uno nuevo en la misma posición, o en el brazo contrario, y retirarlo en el momento planificado originalmente.
• Corticoesteroides: las directrices recomiendan dexametasona con un antagonista de 5-HT3 antes de la quimioterapia, y en el estudio pivotal se permitieron los corticoesteroides cuando formaban parte del régimen de quimioterapia.
• Personas de edad avanzada e insuficiencia renal o hepática: misma posología que en adultos; sin ajuste, con precaución.
• Niños: seguridad y eficacia no establecidas en menores de 18 años.

Kytril solución inyectable

• Quimioterapia y radioterapia, prevención (aguda y retardada): 1 a 3 mg (10 a 40 µg/kg) en inyección intravenosa lenta o en infusión intravenosa diluida, administrada 5 minutos antes de que comience la quimioterapia. La solución se diluye en unos 5 ml por mg.
• Tratamiento de las náuseas agudas: 1 a 3 mg (10 a 40 µg/kg) en inyección intravenosa lenta o infusión diluida durante 5 minutos. Pueden administrarse dosis adicionales con un intervalo mínimo de 10 minutos, hasta un máximo de 9 mg en 24 horas.
• Con un corticoesteroide: la eficacia puede aumentar con dexametasona intravenosa de 8 a 20 mg antes del tratamiento citostático, o con metilprednisolona 250 mg antes de la quimioterapia y de nuevo justo al terminar.
• Náuseas y vómitos postoperatorios (adultos): 1 mg (10 µg/kg) en inyección intravenosa lenta, hasta 3 mg en 24 horas. Para la prevención, administrar antes de la inducción de la anestesia.
• Niños a partir de 2 años (quimioterapia): 10 a 40 µg/kg de peso corporal (máximo 3 mg) en infusión intravenosa en 10 a 30 ml de líquido de infusión, durante 5 minutos antes de la quimioterapia. Puede administrarse una dosis adicional en las 24 horas siguientes, al menos 10 minutos después de la primera. No se recomienda ninguna dosis para las náuseas postoperatorias en niños.
• Método: inyección intravenosa lenta (en 30 segundos), o infusión diluida en 20 a 50 ml de líquido compatible durante 5 minutos.
• Personas de edad avanzada e insuficiencia renal: sin precauciones especiales. Insuficiencia hepática: sin ajuste, pero utilizar con cierta precaución.

Comprimidos de Kytril

• Adultos: 1 mg dos veces al día o 2 mg una vez al día, durante una semana después de la radioterapia o la quimioterapia. La primera dosis se toma una hora antes de que comience el tratamiento. Se ha utilizado conjuntamente dexametasona oral, hasta 20 mg una vez al día.
• Tragar los comprimidos enteros con agua.
• Niños: seguridad y eficacia no establecidas. Personas de edad avanzada e insuficiencia renal: sin precauciones especiales. Insuficiencia hepática: sin ajuste, pero utilizar con cierta precaución.

Parche Sancuso: piel, luz solar, calor y agua

• Las reacciones en el lugar de aplicación fueron por lo general leves. Si se produce una reacción cutánea grave o generalizada (como exantema alérgico o prurito), retirar el parche.
• Luz solar: cubrir el lugar de aplicación, por ejemplo con ropa, si existe riesgo de exposición a la luz solar natural o artificial mientras se lleva el parche y durante los 10 días siguientes a su retirada.
• Calor: evitar el calor externo, como bolsas de agua caliente o compresas de calor, sobre el parche.
• Agua y actividad: se puede duchar o asear con normalidad; evitar la natación, el ejercicio extenuante y las saunas.

Intestino, corazón y síndrome serotoninérgico

• Intestino: granisetrón puede enmascarar un íleo progresivo o una distensión gástrica y puede reducir la motilidad del intestino inferior. Se vigila a los pacientes con signos de obstrucción intestinal subaguda.
• Ritmo cardiaco: los antagonistas de 5-HT3 pueden asociarse a arritmias o a cambios en el ECG, incluida la prolongación del QT. Se debe tener precaución en caso de arritmia o trastornos de la conducción preexistentes, antiarrítmicos o betabloqueantes, comorbilidad cardiaca, quimioterapia cardiotóxica y alteraciones electrolíticas.
• Síndrome serotoninérgico: observar si aparecen síntomas como alteración del estado mental, inestabilidad autonómica, anomalías neuromusculares y síntomas gastrointestinales.
• Se ha notificado hipersensibilidad cruzada entre antagonistas de 5-HT3 (por ejemplo, dolasetrón y ondansetrón).
• Abuso y dependencia: granisetrón no tiene potencial conocido de abuso y dependencia.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: los datos son limitados (menos de 300 resultados de embarazo con Sancuso) y los estudios en animales no muestran efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre la reproducción. Como medida de precaución, evitar granisetrón durante el embarazo.
• Lactancia: se desconoce si granisetrón pasa a la leche materna. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Sancuso, y no se recomienda durante el tratamiento con Kytril.
• Fertilidad: no hay datos en humanos con Sancuso; Kytril no causó daño a la capacidad reproductora ni a la fertilidad en ratas.

Excipientes

• Los comprimidos de Kytril contienen lactosa: los pacientes con intolerancia hereditaria rara a galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomarlos.
• Kytril solución inyectable contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, es decir, está esencialmente exenta de sodio.

Efectos sobre la conducción

No se ha estudiado el efecto de Sancuso sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Para Kytril, consulte la ficha técnica nacional.

• Parche Sancuso: conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz. Cada parche está en un sobre termosellado; una caja contiene un parche.
• Kytril solución inyectable: conservar por debajo de 30 °C y proteger de la luz. Una vez diluida, usar inmediatamente; el almacenamiento antes de su uso es responsabilidad del usuario y normalmente no superaría las 24 horas a 2–8 °C, salvo que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.
• Comprimidos de Kytril: sin condiciones especiales de conservación.

• Parche Sancuso: 3 años.
• Kytril solución inyectable: 3 años sin abrir.
• Comprimidos de Kytril: 5 años.

Solo con receta médica (Rx).

• Parche Sancuso y comprimidos de Kytril: se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta médica.
• Kytril solución inyectable: se administra por vía intravenosa, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que la administra.