Гранісетрон

Гранісетрон — потужний, високоселективний антагоніст 5-HT3-рецепторів із протиблювотною активністю щодо нудоти та блювання, спричинених цитостатичною терапією. Дослідження зв’язування радіолігандів показують незначну спорідненість до інших типів рецепторів, зокрема до сайтів зв’язування 5-HT1, 5-HT2, 5-HT4 і дофамінових D2.

Механізм дії

• Пусковий механізм блювання: вважається, що хіміотерапія спричиняє вивільнення серотоніну з ентерохромафінних клітин тонкої кишки. Серотонін стимулює 5-HT3-рецептори на закінченнях блукаючого та нутрощевих нервів, що йдуть до блювотного центру, а також 5-HT3-рецептори в area postrema, запускаючи блювотний рефлекс.
• Блокада: гранісетрон блокує 5-HT3-рецептори як на периферії (кишечник), так і центрально (хеморецепторна тригерна зона довгастого мозку), перериваючи цей рефлекс.
• Селективність: незначна спорідненість або її відсутність до інших серотонінових рецепторів, адренорецепторів, дофамінових D2-, гістамінових H1-, бензодіазепінових або опіоїдних рецепторів.
• Пластир і таблетки: у подвійному сліпому дослідженні з подвійною імітацією за участю 641 пацієнта, які отримували багатоденну хіміотерапію, пластир, який носили 7 днів (наклеєний за 24–48 годин до хіміотерапії), порівнювали з пероральним гранісетроном у дозі 2 мг на добу. Повний контроль досягнуто у 60,2 % пацієнтів із пластирем і у 64,8 % — з пероральним гранісетроном у популяції, проаналізованій за протоколом, і не меншу ефективність було підтверджено.

Фармакокінетика

• Всмоктування, пластир: гранісетрон проникає через неушкоджену шкіру шляхом пасивної дифузії та всмоктується повільно, максимальні концентрації досягаються через 24–48 годин. Вивільняється приблизно 65 % препарату, у середньому 3,1 мг на добу. Після 7 днів носіння середня пікова концентрація становила 3,9 нг/мл (міжіндивідуальна варіабельність 77 %). Загальна експозиція не збільшувалася при використанні грілки, а послідовно наклеювані пластирі показали мінімальну кумуляцію.
• Всмоктування, перорально: швидке й повне, пероральна біодоступність приблизно 60 % через метаболізм першого проходження; їжа не впливає на всмоктування.
• Розподіл: об’єм розподілу приблизно 3 л/кг; зв’язування з білками плазми приблизно 65 %; вільно розподіляється між плазмою та еритроцитами.
• Метаболізм: переважно в печінці шляхом N-деметилювання та окиснення ароматичного кільця з подальшою кон’югацією; основні метаболіти — 7-гідроксигранісетрон і 9’N-десметилгранісетрон. Залучені CYP1A1 і CYP3A4, а метаболічні профілі при пероральному та трансдермальному застосуванні не відрізняються. In vitro гранісетрон не стимулює й не пригнічує систему цитохрому P450.
• Виведення: після перорального прийому решта дози виводиться у вигляді метаболітів — приблизно 48 % із сечею та 38 % із калом. Період напіввиведення становить від 4 до 6 годин у здорових людей і від 9 до 12 годин в онкологічних пацієнтів.
• Особливі групи пацієнтів: корекція дози не потрібна ані в осіб літнього віку, ані при порушенні функції нирок або печінки, однак при порушенні функції нирок і печінки рекомендується певна обережність.

• Трансдермальний пластир Sancuso (дорослі): профілактика нудоти та блювання, пов’язаних із помірно або високоеметогенною хіміотерапією, запланованою тривалістю від 3 до 5 днів поспіль, якщо прийом протиблювотних засобів усередину ускладнений чинниками, що утруднюють ковтання.
• Kytril, розчин для ін’єкцій (дорослі): профілактика та лікування гострої нудоти й блювання, пов’язаних із хіміотерапією та променевою терапією; профілактика та лікування післяопераційних нудоти й блювання.
• Kytril, розчин для ін’єкцій: профілактика відстроченої нудоти й блювання, пов’язаних із хіміотерапією та променевою терапією.
• Kytril, розчин для ін’єкцій (діти віком від 2 років): профілактика та лікування гострої нудоти й блювання, пов’язаних із хіміотерапією.
• Kytril, таблетки (дорослі): профілактика та лікування гострої нудоти й блювання, пов’язаних із хіміотерапією та променевою терапією; профілактика відстроченої нудоти й блювання, пов’язаних із хіміотерапією та променевою терапією.

• Гіперчутливість до гранісетрону або до будь-якої з допоміжних речовин (усі препарати).
• Sancuso: також гіперчутливість до інших антагоністів 5-HT3-рецепторів.

Найчастішою реакцією при застосуванні пластиру Sancuso був запор (приблизно 8,7 % пацієнтів), а більшість реакцій були легкими або помірними. При застосуванні Kytril найчастіші реакції — головний біль і запор, які можуть бути транзиторними; повідомлялося про зміни ЕКГ із подовженням інтервалу QT.

Трансдермальний пластир Sancuso

Часті (≥1/100 до <1/10): запор.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): зниження апетиту; головний біль; вертиго; припливи; сухість у роті, нудота, позиви до блювання; підвищення активності аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази та гамма-глутамілтрансферази; артралгія; генералізований набряк; подразнення в місці аплікації (включно зі свербежем і подразненням шкіри).

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): дистонія, дискінезія.

Частота невідома: реакції гіперчутливості; серотоніновий синдром; реакції в місці аплікації (еритема, висип, біль, гіперчутливість, везикули, опік, кропив’янка, зміна забарвлення).

Kytril, розчин для ін’єкцій і таблетки

Дуже часті (≥1/10): головний біль; запор.

Часті (≥1/100 до <1/10): безсоння; діарея; підвищення активності печінкових трансаміназ (з подібною частотою в пацієнтів, які отримували препарат порівняння).

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): реакції гіперчутливості, такі як анафілаксія та кропив’янка; екстрапірамідні реакції; серотоніновий синдром; подовження інтервалу QT; висип.

Важливими серйозними реакціями є серотоніновий синдром (потенційно небезпечний для життя), подовження інтервалу QT і аритмія, а також гіперчутливість, зокрема анафілаксія.

• Серотонінергічні препарати: повідомлялося про серотоніновий синдром при застосуванні антагоністів 5-HT3-рецепторів разом з іншими серотонінергічними препаратами, зокрема селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (ІЗЗСН), а також бупренорфіном або іншими опіоїдами. За пацієнтами спостерігають щодо симптомів.
• Препарати, що подовжують інтервал QT, та аритмогенні препарати: гранісетрон може бути пов’язаний зі змінами ЕКГ і подовженням інтервалу QT, що може мати значення при його застосуванні з такими препаратами.
• Парацетамол: повідомлялося, що внутрішньовенне введення антагоністів 5-HT3-рецепторів разом із пероральним парацетамолом блокує знеболювальну дію за фармакодинамічним механізмом.
• Індуктори або інгібітори CYP1A1 і CYP3A4: можуть змінювати кліренс і період напіввиведення гранісетрону. Фенобарбітал підвищував загальний плазмовий кліренс приблизно на 25 % після внутрішньовенного введення гранісетрону. In vitro кетоконазол може пригнічувати метаболізм гранісетрону за участю CYP3A; клінічне значення невідоме.
• Взаємодії не виявлено: у здорових осіб з бензодіазепіном, нейролептиком або циметидином; з еметогенною хіміотерапією раку; та з апрепітантом, який не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику гранісетрону (Sancuso).
• Діти: дослідження взаємодій проводилися лише за участю дорослих.

Три препарати дозуються по-різному. Відомості про Kytril наведено за іспанською (AEMPS) інформацією про препарат, і в інших країнах вони можуть відрізнятися.

Трансдермальний пластир Sancuso

• Дорослі: наклеїти один пластир за 24–48 годин до хіміотерапії; через поступове зростання концентрацій у плазмі початок дії може бути повільнішим, ніж при пероральному гранісетроні 2 мг. Зняти пластир щонайменше через 24 години після завершення хіміотерапії. Його можна носити до 7 днів залежно від тривалості схеми лікування.
• Відбір: після рутинного гематологічного контролю наклеювати лише тоді, коли затримка хіміотерапії малоймовірна, щоб уникнути зайвої експозиції.
• Куди й як: на чисту, суху, неушкоджену шкіру зовнішньої сторони верхньої частини плеча або на живіт, якщо на плече неможливо; ніколи на почервонілу, подразнену чи пошкоджену шкіру. Наклеювати одразу після відкриття саше та зняття захисної плівки. Пластир не розрізати.
• Відклеєний пластир: за потреби знову прикріпити його на те саме місце медичним пластиром; якщо це неможливо або пластир пошкоджений, наклеїти новий на те саме місце чи на протилежне плече й зняти у спочатку запланований час.
• Кортикостероїди: настанови рекомендують дексаметазон разом з антагоністом 5-HT3-рецепторів перед хіміотерапією, а в основному дослідженні кортикостероїди були дозволені, якщо входили до схеми хіміотерапії.
• Особи літнього віку та порушення функції нирок або печінки: дозування як для дорослих; без корекції, з обережністю.
• Діти: безпеку та ефективність у віці до 18 років не встановлено.

Kytril, розчин для ін’єкцій

• Хіміотерапія та променева терапія, профілактика (гостра та відстрочена): від 1 до 3 мг (від 10 до 40 мкг/кг) повільною внутрішньовенною ін’єкцією або розведеною внутрішньовенною інфузією за 5 хвилин до початку хіміотерапії. Розчин розводять приблизно в 5 мл на мг.
• Лікування гострої нудоти: від 1 до 3 мг (від 10 до 40 мкг/кг) повільною внутрішньовенною ін’єкцією або розведеною інфузією протягом 5 хвилин. Подальші дози можна вводити з інтервалом щонайменше 10 хвилин, максимум до 9 мг за 24 години.
• З кортикостероїдом: ефективність може підвищити внутрішньовенний дексаметазон у дозі від 8 до 20 мг перед цитостатичним лікуванням або метилпреднізолон 250 мг перед хіміотерапією й знову одразу після її завершення.
• Післяопераційні нудота та блювання (дорослі): 1 мг (10 мкг/кг) повільною внутрішньовенною ін’єкцією, до 3 мг за 24 години. Для профілактики вводити до індукції анестезії.
• Діти віком від 2 років (хіміотерапія): від 10 до 40 мкг/кг маси тіла (максимум 3 мг) внутрішньовенною інфузією в об’ємі від 10 до 30 мл інфузійної рідини протягом 5 хвилин перед хіміотерапією. Одну додаткову дозу можна ввести протягом 24 годин, щонайменше через 10 хвилин після першої. Для післяопераційної нудоти в дітей дозу не рекомендовано.
• Спосіб введення: повільна внутрішньовенна ін’єкція (протягом 30 секунд) або розведена інфузія в об’ємі від 20 до 50 мл сумісної рідини протягом 5 хвилин.
• Особи літнього віку та порушення функції нирок: особливих запобіжних заходів не потрібно. Порушення функції печінки: без корекції, але застосовувати з певною обережністю.

Kytril, таблетки

• Дорослі: 1 мг двічі на добу або 2 мг один раз на добу протягом одного тижня після променевої терапії або хіміотерапії. Першу дозу приймають за одну годину до початку лікування. Одночасно застосовували пероральний дексаметазон до 20 мг один раз на добу.
• Таблетки ковтати цілими, запиваючи водою.
• Діти: безпеку та ефективність не встановлено. Особи літнього віку та порушення функції нирок: особливих запобіжних заходів не потрібно. Порушення функції печінки: без корекції, але застосовувати з певною обережністю.

Пластир Sancuso: шкіра, сонячне світло, тепло та вода

• Реакції в місці аплікації загалом були легкими. У разі тяжкої або генералізованої шкірної реакції (такої як алергічний висип або свербіж) пластир слід зняти.
• Сонячне світло: закривати місце аплікації, наприклад одягом, якщо існує ризик впливу природного чи штучного сонячного світла під час носіння та протягом 10 днів після зняття.
• Тепло: уникати зовнішнього тепла, як-от грілок з гарячою водою чи електрогрілок, на пластирі.
• Вода та активність: звичайний душ або миття дозволені; уникати плавання, інтенсивних фізичних навантажень і сауни.

Кишечник, серце та серотоніновий синдром

• Кишечник: гранісетрон може маскувати прогресуючий ілеус або розтягнення шлунка й може знижувати моторику нижніх відділів кишечника. За пацієнтами з ознаками підгострої кишкової непрохідності спостерігають.
• Серцевий ритм: антагоністи 5-HT3-рецепторів можуть бути пов’язані з аритміями або змінами ЕКГ, зокрема з подовженням інтервалу QT. Слід дотримуватися обережності при наявній аритмії чи порушеннях провідності, при застосуванні антиаритмічних засобів або бета-блокаторів, супутніх захворюваннях серця, кардіотоксичній хіміотерапії та електролітних порушеннях.
• Серотоніновий синдром: спостерігати щодо симптомів, таких як зміна психічного стану, вегетативна нестабільність, нервово-м’язові порушення та шлунково-кишкові симптоми.
• Перехресну гіперчутливість описано між антагоністами 5-HT3-рецепторів (наприклад, доласетроном і ондансетроном).
• Зловживання та залежність: гранісетрон не має відомого потенціалу зловживання та залежності.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: дані обмежені (менше 300 завершених вагітностей для Sancuso), а дослідження на тваринах не виявили прямої чи непрямої шкоди для репродукції. Як запобіжний захід слід уникати застосування гранісетрону під час вагітності.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає гранісетрон у грудне молоко. Годування груддю слід припинити на час лікування Sancuso, а під час лікування Kytril воно не рекомендоване.
• Фертильність: даних щодо людини для Sancuso немає; Kytril не спричиняв шкоди репродуктивній здатності чи фертильності в щурів.

Допоміжні речовини

• Таблетки Kytril містять лактозу: пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною недостатністю лактази або порушенням всмоктування глюкози-галактози їх приймати не слід.
• Kytril, розчин для ін’єкцій, містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію на дозу, тобто по суті не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Вплив Sancuso на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не вивчався. Щодо Kytril див. національний SmPC.

• Пластир Sancuso: зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла. Кожен пластир міститься в термозапаяному саше; у картонній коробці один пластир.
• Kytril, розчин для ін’єкцій: зберігати при температурі нижче 30 °C і захищати від світла. Після розведення використати негайно; зберігання до застосування — відповідальність користувача й зазвичай не перевищувало б 24 годин при температурі 2–8 °C, якщо розведення не проводили в контрольованих і валідованих асептичних умовах.
• Kytril, таблетки: особливих умов зберігання не потрібно.

• Пластир Sancuso: 3 роки.
• Kytril, розчин для ін’єкцій: 3 роки в закритому вигляді.
• Kytril, таблетки: 5 років.

Лише за рецептом (Rx).

• Пластир Sancuso і таблетки Kytril: постачаються пацієнту або клініці, що його лікує, за рецептом.
• Kytril, розчин для ін’єкцій: вводиться внутрішньовенно, тому постачається до лікарні або клініки, де його вводитимуть.