Gosserrelina

A gosserrelina é um análogo sintético da hormona libertadora da hormona luteinizante (LHRH) natural. Administrada de forma contínua a partir de um depósito, desliga a libertação de hormona luteinizante (LH) pela hipófise, o que reduz a testosterona sérica nos homens e o estradiol sérico nas mulheres. Isto elimina o estímulo hormonal subjacente ao cancro da próstata e da mama hormonodependentes e reduz o tecido ginecológico sensível às hormonas. A gosserrelina é inativa por via oral, razão pela qual é administrada como implante.

Mecanismo de ação

• Estimulação inicial: tal como outros agonistas da LHRH, a gosserrelina pode aumentar brevemente a testosterona sérica (homens) ou o estradiol (mulheres) no início do tratamento. Algumas mulheres têm, no início, hemorragia vaginal de intensidade e duração variáveis; é provavelmente uma privação de estrogénios e espera-se que cesse por si só.
• Supressão nos homens: cerca de 21 dias após o primeiro implante, a testosterona desce para o intervalo de castração e aí permanece enquanto for administrado um implante a cada 28 dias. Isto conduz, na maioria dos doentes, à regressão do tumor da próstata e ao alívio dos sintomas.
• Supressão nas mulheres: o estradiol sérico é suprimido cerca de 21 dias após o primeiro implante e mantém-se em níveis semelhantes aos observados após a menopausa. Isto está associado a um endométrio mais fino, a um desenvolvimento folicular suprimido e a uma resposta do cancro da mama hormonodependente (com recetores de estrogénio e/ou de progesterona positivos), da endometriose e dos miomas; a maioria das mulheres deixa de menstruar.
• Procriação medicamente assistida: o objetivo é a regulação negativa da hipófise, definida como um estradiol sérico semelhante ao da fase folicular precoce (cerca de 150 pmol/l), geralmente alcançada 7 a 21 dias após o início.

Farmacocinética

• Absorção: rapidamente absorvida após injeção subcutânea, com biodisponibilidade praticamente completa a partir do implante. Um implante a cada 4 semanas mantém concentrações eficazes sem acumulação nos tecidos.
• Distribuição: baixa ligação às proteínas (cerca de 27% segundo o DrugBank).
• Metabolismo: principalmente hepático.
• Eliminação: semivida sérica de 2 a 4 horas com função renal normal (o DrugBank indica 4 a 5 horas; aqui é apresentado o valor do RCM). A depuração faz-se por uma combinação de metabolismo hepático e excreção urinária, e mais de 90% de uma dose de solução subcutânea radiomarcada foi encontrada na urina.
• Populações especiais: a semivida é mais longa no compromisso renal, mas com o implante mensal isto tem um efeito mínimo e não é necessário ajuste da dose. A farmacocinética não se altera de forma significativa no compromisso hepático.

O implante de 3,6 mg destina-se apenas a adultos. As indicações abaixo seguem o RCM espanhol; os RCM nacionais de outros Estados-Membros podem diferir.

• Cancro da próstata: carcinoma da próstata avançado, quando o tratamento hormonal está indicado.
• Cancro da mama: mulheres na pré- e perimenopausa nas quais o tratamento hormonal é adequado.
• Endometriose.
• Miomas uterinos.
• Adelgaçamento do endométrio: redução da espessura do endométrio antes da ablação endometrial.
• Procriação medicamente assistida: supressão do controlo hipofisário em preparação para a superovulação.

Também é comercializado um implante de 10,8 mg para utilização a cada 12 semanas (Zoladex LA, Zoladex Trimestral). As suas indicações autorizadas constam do seu próprio RCM nacional e não são aqui reproduzidas.

• Hipersensibilidade à gosserrelina ou a qualquer um dos excipientes.
• Gravidez e amamentação.

O RCM enumera as reações separadamente para mulheres e homens, a partir de ensaios clínicos e da utilização pós-comercialização. Os afrontamentos, a sudação e a diminuição da libido são efeitos farmacológicos que raramente exigem a interrupção do tratamento e podem continuar depois de este terminar.

Muito frequentes (≥1/10)

• Mulheres: diminuição da libido, afrontamentos, sudação excessiva, acne, secura vulvovaginal, aumento das mamas, reações no local de injeção.
• Homens: diminuição da libido, afrontamentos, sudação excessiva, disfunção erétil.

Frequentes (≥1/100 a <1/10)

• Mulheres: alterações do humor e depressão (tratamento prolongado), formigueiro (parestesia), cefaleia, tensão arterial anormal (baixa ou alta), erupção cutânea, queda de cabelo, dor articular, exacerbação do tumor e dor tumoral, diminuição da densidade mineral óssea, aumento de peso.
• Homens: tolerância à glucose diminuída, alterações do humor e depressão (tratamento prolongado), parestesia, compressão da medula espinhal, insuficiência cardíaca e enfarte do miocárdio, tensão arterial anormal, erupção cutânea, dor óssea, ginecomastia, reação no local de injeção, diminuição da densidade mineral óssea, aumento de peso.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100)

• Mulheres: hipersensibilidade, cálcio elevado no sangue, alterações do humor e depressão (tratamento de curta duração).
• Homens: hipersensibilidade, alterações do humor e depressão (tratamento de curta duração), dor articular, obstrução ureteral, sensibilidade mamária.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000)

• Mulheres: reação anafilática, quisto ovárico, síndrome de hiperestimulação ovárica.
• Homens: reação anafilática.

Muito raros (<1/10 000)

• Mulheres e homens: tumor da hipófise, hemorragia da hipófise, perturbação psicótica.

Desconhecido

• Mulheres: degeneração de miomas uterinos, alterações do hemograma, cálcio elevado no início do tratamento no cancro da mama com metástases, nervosismo, perturbação do sono, prolongamento do intervalo QT, edema periférico, embolia pulmonar, pneumonia intersticial, alterações da voz, náuseas, vómitos, diarreia, obstipação, desconforto abdominal, disfunção hepática, colesterol elevado, pele seca, perda de pelos corporais, dor muscular, cãibras nas barrigas das pernas, hemorragia de privação, vaginite, corrimento vaginal, menopausa (a menstruação pode não regressar após a interrupção), cansaço, agravamento temporário dos sinais e sintomas no cancro da mama.
• Homens: alterações do hemograma, prolongamento do intervalo QT, embolia pulmonar, pneumonia intersticial, disfunção hepática, queda de cabelo.

As reações graves importantes são a lesão no local de injeção (muito raramente lesão vascular e choque hemorrágico), a depressão, o prolongamento do intervalo QT, a perda de densidade óssea e, nos homens, a insuficiência cardíaca, o enfarte do miocárdio e a tolerância à glucose diminuída.

O RCM refere um grupo de interações.

• Medicamentos que prolongam o intervalo QT ou podem causar torsade de pointes: a privação de androgénios pode, por si só, prolongar o intervalo QT, pelo que a associação de gosserrelina com esses medicamentos exige uma avaliação cuidadosa. O RCM refere, entre outros, os antiarrítmicos da classe IA (por exemplo, quinidina, disopiramida), os antiarrítmicos da classe III (amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), a metadona, a moxifloxacina e os antipsicóticos.
• Antiandrogénios: nos homens, pode considerar-se o início de um antiandrogénio, como o acetato de ciproterona, para cobrir o primeiro aumento da testosterona (ver Administração e posologia).
• Terapêutica hormonal de substituição: nas mulheres tratadas por endometriose, a adição de terapêutica hormonal de substituição reduz a perda óssea e os sintomas vasomotores.
• Medicamentos de proteção óssea: dados preliminares sugerem que um bifosfonato nos homens, ou o tamoxifeno nas mulheres com cancro da mama, pode reduzir a perda de densidade mineral óssea.

A gosserrelina é injetada por um profissional de saúde como um único implante sob a pele da parede abdominal anterior, utilizando a seringa pré-cheia com o respetivo sistema de segurança da agulha, seguindo as instruções da embalagem. É necessário cuidado porque a artéria epigástrica inferior e os seus ramos se encontram imediatamente abaixo do local de injeção, e aplica-se cuidado adicional em doentes com baixo índice de massa corporal ou a tomar anticoagulantes em dose plena.

Dose recomendada

• Implante de 3,6 mg: um implante a cada 28 dias (4 semanas), para adultos.
• Endometriose: o tratamento não deve exceder 6 meses, uma vez que não existem dados clínicos para períodos mais longos, e os ciclos de tratamento não devem ser repetidos devido à perda de densidade mineral óssea.
• Miomas uterinos: às mulheres com anemia causada por miomas recomenda-se que tomem suplementos de ferro com a gosserrelina durante, pelo menos, 3 meses antes da cirurgia.
• Adelgaçamento do endométrio antes da ablação: 4 ou 6 semanas de tratamento; pode ser necessário um segundo implante em caso de útero grande ou para dar flexibilidade no agendamento da intervenção.
• Procriação medicamente assistida: administrada para alcançar a regulação negativa da hipófise (estradiol de cerca de 150 pmol/l), geralmente em 7 a 21 dias. Segue-se a estimulação ovárica controlada com gonadotrofinas; na fase adequada do desenvolvimento folicular, as gonadotrofinas são interrompidas e é administrada gonadotrofina coriónica humana (hCG) para desencadear a ovulação. A monitorização, a colheita de ovócitos e a fertilização seguem a prática habitual, e o tratamento só é administrado sob a supervisão de um especialista com experiência nesta área.
• Implante de 10,8 mg: um implante a cada 12 semanas; a utilização e as indicações seguem o seu próprio RCM nacional.

Início do tratamento nos homens

Nos homens em risco de obstrução ureteral ou de compressão da medula espinhal, a gosserrelina exige ponderação cuidadosa e observação rigorosa durante o primeiro mês. Pode considerar-se um antiandrogénio (por exemplo, acetato de ciproterona 300 mg por dia, desde 3 dias antes até 3 semanas depois do primeiro implante) para prevenir os efeitos do aumento inicial da testosterona.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose.
• Compromisso renal: sem ajuste da dose.
• Compromisso hepático: sem ajuste da dose.
• Crianças e adolescentes: não indicada; a segurança e a eficácia não foram estabelecidas.

Lesão no local de injeção

Foram notificados dor, nódoas negras, hemorragia e lesão vascular no local de injeção. Os doentes devem ser vigiados quanto a sinais de hemorragia abdominal. Em casos muito raros, uma injeção defeituosa causou lesão vascular e choque hemorrágico que exigiram transfusão e cirurgia.

Depressão e alterações do humor

Os agonistas da LHRH comportam um risco aumentado de depressão, que pode ser grave. Os doentes devem ser informados disso e tratados se surgirem sintomas. Os doentes com depressão conhecida, e os que têm tensão arterial elevada, necessitam de monitorização adequada.

Prolongamento do intervalo QT

A privação de androgénios pode prolongar o intervalo QT. Em doentes com antecedentes de prolongamento do intervalo QT ou com fatores de risco para o mesmo, ou a tomar medicamentos que o possam prolongar, o médico deve ponderar o benefício em relação ao risco de torsade de pointes antes de iniciar o tratamento.

Densidade mineral óssea

• Homens: os agonistas da LHRH podem reduzir a densidade mineral óssea. Aplica-se precaução especial na presença de outros fatores de risco de osteoporose, como o consumo crónico elevado de álcool, o tabagismo, o uso prolongado de anticonvulsivantes ou corticosteroides, ou antecedentes familiares.
• Cancro da mama: após 2 anos de tratamento do cancro da mama precoce, a perda média foi de 6,2% no colo do fémur e de 11,5% na coluna lombar. Foi parcialmente reversível um ano após a interrupção (recuperação de 3,4% a 6,4% em relação ao valor inicial, com base em dados limitados).
• Doenças ginecológicas benignas: a perda média é provavelmente de cerca de 1% por mês ao longo de seis meses, e cada perda de 10% aumenta o risco de fratura cerca de duas a três vezes. Na maioria das mulheres, o osso recupera após o tratamento. Nas mulheres com osteoporose estabelecida ou fatores de risco, o tratamento é considerado individualmente, iniciado apenas se os benefícios superarem claramente os riscos e combinado com medidas contra a perda óssea.

Pontos adicionais para os homens

• A tolerância à glucose diminuída pode manifestar-se como diabetes ou perda do controlo glicémico, pelo que deve ser considerada a monitorização da glicemia.
• Um estudo farmacoepidemiológico dos agonistas da LHRH no cancro da próstata encontrou enfarte do miocárdio e insuficiência cardíaca; o risco parece ser maior quando combinados com antiandrogénios.

Pontos adicionais para as mulheres

• Hemorragia de privação: pode ocorrer hemorragia vaginal no primeiro mês; se persistir, deve investigar-se a causa.
• Duração: não existem dados clínicos sobre o tratamento de doenças ginecológicas benignas durante mais de 6 meses.
• Resistência cervical: a gosserrelina pode tornar o colo do útero mais resistente, pelo que é necessário cuidado ao dilatá-lo.
• Procriação medicamente assistida: foi notificada síndrome de hiperestimulação ovárica com as gonadotrofinas, pelo que o ciclo é monitorizado de perto e a hCG é retida, se possível, quando o risco está presente. Utilizar com precaução na síndrome do ovário poliquístico, porque o recrutamento folicular pode aumentar.

Testes antidoping

O tratamento pode causar resultados positivos nos testes antidoping.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: a gosserrelina não deve ser administrada durante a gravidez, porque os agonistas da LHRH comportam um risco teórico de aborto espontâneo ou de anomalia fetal. As mulheres na pré-menopausa são examinadas cuidadosamente antes do tratamento para excluir gravidez, e a gravidez é excluída antes da utilização na procriação medicamente assistida (não foi demonstrada aí qualquer relação causal com problemas posteriores).
• Contraceção: as mulheres devem utilizar contraceção não hormonal durante o tratamento, até ao regresso da menstruação após a sua interrupção.
• Amamentação: não recomendada e contraindicada.

Efeitos sobre a condução

Não há evidência de que a gosserrelina afete a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

Não conservar acima de 25 °C. Não é necessária refrigeração. O implante é fornecido num saco selado com um exsicante, no interior de uma seringa pré-cheia de dose única com sistema de segurança da agulha (clip de segurança vermelho). Manter fora da vista e do alcance das crianças.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Apenas sob receita médica (Rx). A gosserrelina não é autoadministrada: um profissional de saúde injeta-a, pelo que é fornecida ao médico, à clínica ou ao hospital que a administra. A utilização na procriação medicamente assistida é supervisionada por um especialista com experiência nessa área.