Goserelin

Goserelin is een synthetisch analoog van het natuurlijke luteïniserend hormoon-releasinghormoon (LHRH). Continu afgegeven vanuit een depot schakelt het de afgifte van luteïniserend hormoon (LH) door de hypofyse uit, waardoor het serumtestosteron bij mannen en het serumoestradiol bij vrouwen daalt. Dit neemt de hormonale aandrijving weg achter hormoonafhankelijke prostaat- en borstkanker en doet hormoongevoelig gynaecologisch weefsel slinken. Goserelin is niet werkzaam bij orale inname, daarom wordt het als implantaat gegeven.

Werkingsmechanisme

• Initiële stimulatie: net als andere LHRH-agonisten kan goserelin aan het begin van de behandeling kortdurend het serumtestosteron (mannen) of oestradiol (vrouwen) verhogen. Sommige vrouwen krijgen in het begin vaginale bloedingen van wisselende intensiteit en duur; dit is waarschijnlijk oestrogeendeprivatie en verdwijnt naar verwachting vanzelf.
• Onderdrukking bij mannen: ongeveer 21 dagen na het eerste implantaat daalt het testosteron tot het castratiebereik en blijft daar zolang elke 28 dagen een implantaat wordt gegeven. Dit leidt bij de meeste patiënten tot regressie van de prostaattumor en verlichting van de symptomen.
• Onderdrukking bij vrouwen: het serumoestradiol wordt ongeveer 21 dagen na het eerste implantaat onderdrukt en blijft op niveaus die vergelijkbaar zijn met die na de menopauze. Dit hangt samen met een dunner endometrium, onderdrukte follikelontwikkeling en een respons van hormoonafhankelijke borstkanker (oestrogeen- en/of progesteronreceptorpositief), endometriose en vleesbomen; de meeste vrouwen houden op met menstrueren.
• Geassisteerde voortplanting: het doel is down-regulatie van de hypofyse, gedefinieerd als serumoestradiol vergelijkbaar met dat in de vroege folliculaire fase (ongeveer 150 pmol/l), gewoonlijk bereikt 7 tot 21 dagen na het begin.

Farmacokinetiek

• Absorptie: snel geabsorbeerd na subcutane injectie, met praktisch volledige biologische beschikbaarheid uit het implantaat. Een implantaat elke 4 weken handhaaft werkzame concentraties zonder zich in weefsel op te hopen.
• Distributie: lage eiwitbinding (ongeveer 27% volgens DrugBank).
• Metabolisme: voornamelijk hepatisch.
• Eliminatie: serumhalfwaardetijd van 2 tot 4 uur bij een normale nierfunctie (DrugBank noemt 4 tot 5 uur; hier wordt de waarde uit de SmPC gegeven). De klaring verloopt via een combinatie van hepatisch metabolisme en uitscheiding via de urine, en meer dan 90% van een dosis van een radioactief gemerkte subcutane oplossing werd in de urine teruggevonden.
• Speciale populaties: de halfwaardetijd is langer bij nierinsufficiëntie, maar bij het maandelijkse implantaat heeft dit een minimaal effect en is geen dosisaanpassing nodig. De farmacokinetiek verandert niet significant bij leverinsufficiëntie.

Het implantaat van 3,6 mg is alleen voor volwassenen. De onderstaande indicaties volgen de Spaanse SmPC; nationale SmPC’s in andere lidstaten kunnen afwijken.

• Prostaatkanker: gevorderd prostaatcarcinoom, wanneer hormonale behandeling is geïndiceerd.
• Borstkanker: pre- en perimenopauzale vrouwen bij wie hormonale behandeling geschikt is.
• Endometriose.
• Vleesbomen.
• Verdunning van het endometrium: vermindering van de endometriumdikte vóór endometriumablatie.
• Geassisteerde voortplanting: onderdrukking van de hypofysaire controle ter voorbereiding op superovulatie.

Ook wordt een implantaat van 10,8 mg voor gebruik elke 12 weken op de markt gebracht (Zoladex LA, Zoladex Trimestral). De toegelaten indicaties ervan staan in de eigen nationale SmPC en worden hier niet weergegeven.

• Overgevoeligheid voor goserelin of voor een van de hulpstoffen.
• Zwangerschap en borstvoeding.

De SmPC vermeldt de reacties afzonderlijk voor vrouwen en mannen, uit klinische studies en uit gebruik na het in de handel brengen. Opvliegers, zweten en verminderd libido zijn farmacologische effecten die zelden stopzetting van de behandeling vereisen en kunnen doorgaan nadat de behandeling is beëindigd.

Zeer vaak (≥1/10)

• Vrouwen: verminderd libido, opvliegers, overmatig zweten, acne, vulvovaginale droogheid, borstvergroting, reacties op de injectieplaats.
• Mannen: verminderd libido, opvliegers, overmatig zweten, erectiele disfunctie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10)

• Vrouwen: stemmingswisselingen en depressie (langdurige behandeling), tintelingen (paresthesie), hoofdpijn, abnormale bloeddruk (laag of hoog), huiduitslag, haaruitval, gewrichtspijn, tumorexacerbatie en tumorpijn, verminderde botmineraaldichtheid, gewichtstoename.
• Mannen: verminderde glucosetolerantie, stemmingswisselingen en depressie (langdurige behandeling), paresthesie, ruggenmergcompressie, hartfalen en myocardinfarct, abnormale bloeddruk, huiduitslag, botpijn, gynaecomastie, reactie op de injectieplaats, verminderde botmineraaldichtheid, gewichtstoename.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100)

• Vrouwen: overgevoeligheid, verhoogd calcium in het bloed, stemmingswisselingen en depressie (kortdurende behandeling).
• Mannen: overgevoeligheid, stemmingswisselingen en depressie (kortdurende behandeling), gewrichtspijn, ureterobstructie, gevoelige borsten.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000)

• Vrouwen: anafylactische reactie, ovariumcyste, ovarieel hyperstimulatiesyndroom.
• Mannen: anafylactische reactie.

Zeer zelden (<1/10.000)

• Vrouwen en mannen: hypofysetumor, hypofysebloeding, psychotische stoornis.

Niet bekend

• Vrouwen: degeneratie van vleesbomen, veranderingen in het bloedbeeld, verhoogd calcium aan het begin van de behandeling bij borstkanker met uitzaaiingen, zenuwachtigheid, slaapstoornis, QT-verlenging, perifeer oedeem, longembolie, interstitiële pneumonie, stemveranderingen, misselijkheid, braken, diarree, constipatie, abdominaal ongemak, leverfunctiestoornis, verhoogd cholesterol, droge huid, verlies van lichaamsbeharing, spierpijn, kuitkrampen, onttrekkingsbloeding, vaginitis, vaginale afscheiding, menopauze (de menstruatie komt na het stoppen mogelijk niet terug), vermoeidheid, tijdelijke verergering van tekenen en symptomen bij borstkanker.
• Mannen: veranderingen in het bloedbeeld, QT-verlenging, longembolie, interstitiële pneumonie, leverfunctiestoornis, haaruitval.

Belangrijke ernstige reacties zijn letsel op de injectieplaats (zeer zelden vaatletsel en hemorragische shock), depressie, QT-verlenging, verlies van botdichtheid en, bij mannen, hartfalen, myocardinfarct en verminderde glucosetolerantie.

De SmPC noemt één groep interacties.

• Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen of torsade de pointes kunnen veroorzaken: androgeendeprivatie kan zelf het QT-interval verlengen, dus het combineren van goserelin met zulke geneesmiddelen vereist een zorgvuldige beoordeling. De SmPC noemt onder meer klasse IA-antiaritmica (bijvoorbeeld kinidine, disopyramide), klasse III-antiaritmica (amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide), methadon, moxifloxacine en antipsychotica.
• Anti-androgenen: bij mannen kan worden overwogen te beginnen met een anti-androgeen zoals cyproteronacetaat om de eerste stijging van testosteron op te vangen (zie Toediening en dosering).
• Hormonale substitutietherapie: bij vrouwen die voor endometriose worden behandeld, vermindert het toevoegen van hormonale substitutietherapie botverlies en vasomotorische symptomen.
• Botbeschermende geneesmiddelen: voorlopige gegevens wijzen erop dat een bisfosfonaat bij mannen, of tamoxifen bij vrouwen met borstkanker, het verlies van botmineraaldichtheid kan verminderen.

Goserelin wordt door een zorgverlener als één enkel implantaat onder de huid van de voorste buikwand geïnjecteerd, met de voorgevulde spuit met naaldveiligheidssysteem, volgens de instructies in de verpakking. Voorzichtigheid is geboden omdat de onderste epigastrische slagader en de takken ervan vlak onder de injectieplaats liggen, en extra voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een lage body mass index of die antistollingsmiddelen in volle dosering gebruiken.

Aanbevolen dosis

• Implantaat van 3,6 mg: één implantaat elke 28 dagen (4 weken), voor volwassenen.
• Endometriose: de behandeling mag niet langer duren dan 6 maanden, omdat er geen klinische gegevens zijn voor langere perioden, en kuren mogen niet worden herhaald vanwege het verlies van botmineraaldichtheid.
• Vleesbomen: vrouwen met bloedarmoede door vleesbomen wordt aangeraden gedurende ten minste 3 maanden vóór de operatie ijzersupplementen te nemen samen met goserelin.
• Verdunning van het endometrium vóór ablatie: 4 of 6 weken behandeling; bij een grote baarmoeder of om flexibiliteit te bieden bij het plannen van de operatie kan een tweede implantaat nodig zijn.
• Geassisteerde voortplanting: gegeven om down-regulatie van de hypofyse te bereiken (oestradiol ongeveer 150 pmol/l), gewoonlijk binnen 7 tot 21 dagen. Daarna volgt gecontroleerde ovariële stimulatie met gonadotrofinen; in het juiste stadium van de follikelontwikkeling worden de gonadotrofinen gestopt en wordt humaan choriongonadotrofine (hCG) gegeven om de ovulatie op te wekken. Controle, eicelpunctie en bevruchting verlopen volgens de gebruikelijke praktijk, en de behandeling wordt alleen gegeven onder toezicht van een specialist met ervaring op dit gebied.
• Implantaat van 10,8 mg: één implantaat elke 12 weken; gebruik en indicaties volgen de eigen nationale SmPC.

Begin van de behandeling bij mannen

Bij mannen met risico op ureterobstructie of ruggenmergcompressie vereist goserelin zorgvuldige afweging en nauwlettende observatie tijdens de eerste maand. Een anti-androgeen (bijvoorbeeld cyproteronacetaat 300 mg per dag, van 3 dagen vóór tot 3 weken na het eerste implantaat) kan worden overwogen om de gevolgen van de initiële testosteronstijging te voorkomen.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing.
• Nierinsufficiëntie: geen dosisaanpassing.
• Leverinsufficiëntie: geen dosisaanpassing.
• Kinderen en adolescenten: niet geïndiceerd; de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld.

Letsel op de injectieplaats

Pijn, blauwe plekken, bloeding en vaatletsel zijn gemeld op de injectieplaats. Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen van buikbloeding. In zeer zeldzame gevallen veroorzaakte een foutieve injectie vaatletsel en hemorragische shock die een transfusie en een operatie vereisten.

Depressie en stemmingswisselingen

LHRH-agonisten gaan gepaard met een verhoogd risico op depressie, die ernstig kan zijn. Patiënten moeten hierover worden geïnformeerd en worden behandeld als er symptomen optreden. Patiënten met bekende depressie, en patiënten met hoge bloeddruk, hebben passende controle nodig.

QT-verlenging

Androgeendeprivatie kan het QT-interval verlengen. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van of risicofactoren voor QT-verlenging, of die geneesmiddelen gebruiken die het kunnen verlengen, moet de arts vóór de start het voordeel afwegen tegen het risico op torsade de pointes.

Botmineraaldichtheid

• Mannen: LHRH-agonisten kunnen de botmineraaldichtheid verminderen. Extra voorzichtigheid is geboden bij andere risicofactoren voor osteoporose, zoals chronisch zwaar alcoholgebruik, roken, langdurig gebruik van anticonvulsiva of corticosteroïden, of een positieve familieanamnese.
• Borstkanker: na 2 jaar behandeling van vroege borstkanker was het gemiddelde verlies 6,2% in de femurhals en 11,5% in de lumbale wervelkolom. Het was een jaar na het stoppen gedeeltelijk omkeerbaar (herstel van 3,4% tot 6,4% ten opzichte van de uitgangswaarde, uit beperkte gegevens).
• Goedaardige gynaecologische aandoeningen: het gemiddelde verlies bedraagt waarschijnlijk ongeveer 1% per maand over zes maanden, en elk verlies van 10% verhoogt het fractuurrisico ongeveer twee- tot driemaal. Bij de meeste vrouwen herstelt het bot na de behandeling. Bij vrouwen met vastgestelde osteoporose of risicofactoren wordt de behandeling individueel overwogen, alleen gestart als de voordelen duidelijk opwegen tegen de risico’s en gecombineerd met maatregelen tegen botverlies.

Aanvullende punten voor mannen

• Verminderde glucosetolerantie kan zich uiten als diabetes of verlies van glykemische controle, dus bloedglucosecontrole moet worden overwogen.
• Een farmaco-epidemiologisch onderzoek naar LHRH-agonisten bij prostaatkanker vond myocardinfarct en hartfalen; het risico lijkt hoger bij combinatie met anti-androgenen.

Aanvullende punten voor vrouwen

• Onttrekkingsbloeding: in de eerste maand kan vaginale bloeding optreden; als die aanhoudt, moet de oorzaak worden onderzocht.
• Duur: er zijn geen klinische gegevens over de behandeling van goedaardige gynaecologische aandoeningen langer dan 6 maanden.
• Cervicale weerstand: goserelin kan de baarmoederhals resistenter maken, dus wees voorzichtig bij het dilateren ervan.
• Geassisteerde voortplanting: ovarieel hyperstimulatiesyndroom is gemeld bij gonadotrofinen, dus de cyclus wordt nauwlettend gecontroleerd en hCG wordt zo mogelijk achtergehouden wanneer het risico aanwezig is. Gebruik met voorzichtigheid bij het polycysteus-ovariumsyndroom, omdat de rekrutering van follikels kan toenemen.

Antidopingtests

De behandeling kan positieve resultaten geven bij antidopingtests.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: goserelin mag niet tijdens de zwangerschap worden gegeven, omdat LHRH-agonisten een theoretisch risico op een miskraam of foetale afwijking met zich meebrengen. Premenopauzale vrouwen worden vóór de behandeling zorgvuldig onderzocht om zwangerschap uit te sluiten, en zwangerschap wordt uitgesloten vóór gebruik bij geassisteerde voortplanting (daar is geen oorzakelijk verband met latere problemen aangetoond).
• Anticonceptie: vrouwen moeten tijdens de behandeling niet-hormonale anticonceptie gebruiken, tot de menstruatie na het stoppen terugkeert.
• Borstvoeding: niet aanbevolen, en gecontra-indiceerd.

Invloed op de rijvaardigheid

Er is geen bewijs dat goserelin het vermogen om voertuigen te besturen of machines te bedienen beïnvloedt.

Niet bewaren boven 25 °C. Koeling is niet nodig. Het implantaat wordt geleverd in een verzegeld zakje met een droogmiddel, in een voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik met een naaldveiligheidssysteem (rode veiligheidsclip). Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

3 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Alleen op recept (Rx). Goserelin wordt niet zelf toegediend: een zorgverlener injecteert het, dus het wordt geleverd aan de arts, de kliniek of het ziekenhuis die het toedient. Gebruik bij geassisteerde voortplanting staat onder toezicht van een specialist met ervaring op dat gebied.