Гозерелін

Гозерелін — синтетичний аналог природного рилізинг-гормону лютеїнізуючого гормону (ЛГРГ). При безперервному надходженні з депо він вимикає вивільнення лютеїнізуючого гормону (ЛГ) гіпофізом, що знижує рівень тестостерону в сироватці крові в чоловіків і естрадіолу в сироватці крові в жінок. Це усуває гормональний стимул, який лежить в основі гормонозалежного раку передміхурової та молочної залози, і зменшує гормончутливу гінекологічну тканину. Гозерелін неактивний при прийомі всередину, тому його вводять у вигляді імплантата.

Механізм дії

• Початкова стимуляція: як і інші агоністи ЛГРГ, гозерелін може ненадовго підвищити рівень тестостерону (в чоловіків) або естрадіолу (в жінок) у сироватці крові на початку лікування. У деяких жінок на початку лікування буває вагінальна кровотеча різної інтенсивності й тривалості; ймовірно, це наслідок відміни естрогенів, і очікується, що вона припиниться сама.
• Пригнічення в чоловіків: приблизно через 21 день після введення першого імплантата тестостерон знижується до кастраційного рівня й залишається на ньому, доки імплантат уводять кожні 28 днів. Це в більшості пацієнтів призводить до регресії пухлини передміхурової залози та полегшення симптомів.
• Пригнічення в жінок: рівень естрадіолу в сироватці крові пригнічується приблизно через 21 день після введення першого імплантата й залишається на рівні, подібному до рівня після менопаузи. Це пов’язано зі стоншенням ендометрія, пригніченням розвитку фолікулів і відповіддю гормонозалежного раку молочної залози (з позитивними рецепторами естрогенів та/або прогестерону), ендометріозу та міоми; у більшості жінок менструації припиняються.
• Допоміжні репродуктивні технології: мета — даун-регуляція гіпофіза, що визначається як рівень естрадіолу в сироватці крові, подібний до рівня в ранній фолікулярній фазі (приблизно 150 пмоль/л), який зазвичай досягається через 7–21 день після початку лікування.

Фармакокінетика

• Всмоктування: швидко всмоктується після підшкірного введення, біодоступність з імплантата практично повна. Введення імплантата кожні 4 тижні підтримує ефективні концентрації без накопичення в тканинах.
• Розподіл: низьке зв’язування з білками (близько 27 % за даними DrugBank).
• Метаболізм: переважно печінковий.
• Виведення: період напіввиведення із сироватки крові становить від 2 до 4 годин за нормальної функції нирок (DrugBank наводить від 4 до 5 годин; тут указано значення із SmPC). Кліренс відбувається поєднанням печінкового метаболізму та виведення із сечею, і понад 90 % дози радіоактивно міченого розчину для підшкірного введення виявлено в сечі.
• Особливі групи пацієнтів: період напіввиведення довший за ниркової недостатності, але при щомісячному введенні імплантата це має мінімальний вплив, і корекція дози не потрібна. Фармакокінетика суттєво не змінюється за печінкової недостатності.

Імплантат 3,6 мг призначений лише для дорослих. Наведені нижче показання відповідають іспанському SmPC; національні SmPC в інших державах-членах можуть відрізнятися.

• Рак передміхурової залози: поширена карцинома передміхурової залози, коли показана гормональна терапія.
• Рак молочної залози: жінки в пре- та перименопаузі, яким підходить гормональна терапія.
• Ендометріоз.
• Міома матки.
• Стоншення ендометрія: зменшення товщини ендометрія перед абляцією ендометрія.
• Допоміжні репродуктивні технології: пригнічення гіпофізарного контролю при підготовці до суперовуляції.

Також продається імплантат 10,8 мг для застосування кожні 12 тижнів (Zoladex LA, Zoladex Trimestral). Його дозволені показання викладені у його власному національному SmPC і тут не відтворюються.

• Гіперчутливість до гозереліну або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Вагітність і годування груддю.

У SmPC реакції перелічено окремо для жінок і чоловіків за даними клінічних досліджень і застосування після реєстрації. Припливи жару, пітливість і зниження лібідо — фармакологічні ефекти, які рідко потребують припинення лікування й можуть зберігатися після його закінчення.

Дуже часті (≥1/10)

• Жінки: зниження лібідо, припливи жару, надмірна пітливість, акне, сухість вульви та піхви, збільшення молочних залоз, реакції в місці ін’єкції.
• Чоловіки: зниження лібідо, припливи жару, надмірна пітливість, еректильна дисфункція.

Часті (≥1/100 до <1/10)

• Жінки: зміни настрою та депресія (тривале лікування), відчуття поколювання (парестезія), головний біль, відхилення артеріального тиску (низький або високий), висип, випадіння волосся, біль у суглобах, загострення пухлинного процесу та біль у пухлині, зниження мінеральної щільності кісткової тканини, збільшення маси тіла.
• Чоловіки: порушення толерантності до глюкози, зміни настрою та депресія (тривале лікування), парестезія, стиснення спинного мозку, серцева недостатність та інфаркт міокарда, відхилення артеріального тиску, висип, біль у кістках, гінекомастія, реакція в місці ін’єкції, зниження мінеральної щільності кісткової тканини, збільшення маси тіла.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100)

• Жінки: гіперчутливість, підвищений рівень кальцію в крові, зміни настрою та депресія (короткочасне лікування).
• Чоловіки: гіперчутливість, зміни настрою та депресія (короткочасне лікування), біль у суглобах, обструкція сечоводу, болючість молочних залоз.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000)

• Жінки: анафілактична реакція, кіста яєчника, синдром гіперстимуляції яєчників.
• Чоловіки: анафілактична реакція.

Дуже рідкісні (<1/10 000)

• Жінки та чоловіки: пухлина гіпофіза, крововилив у гіпофіз, психотичний розлад.

Частота невідома

• Жінки: дегенерація міоматозних вузлів, зміни показників крові, підвищений рівень кальцію на початку лікування при раку молочної залози з метастазами, нервозність, порушення сну, подовження інтервалу QT, периферичні набряки, легенева емболія, інтерстиціальна пневмонія, зміни голосу, нудота, блювання, діарея, закреп, дискомфорт у животі, порушення функції печінки, підвищений рівень холестерину, сухість шкіри, втрата волосся на тілі, біль у м’язах, судоми в литках, кровотеча відміни, вагініт, вагінальні виділення, менопауза (менструації можуть не відновитися після припинення лікування), втома, тимчасове погіршення ознак і симптомів при раку молочної залози.
• Чоловіки: зміни показників крові, подовження інтервалу QT, легенева емболія, інтерстиціальна пневмонія, порушення функції печінки, випадіння волосся.

Важливі серйозні реакції — травма в місці ін’єкції (дуже рідко пошкодження судини та геморагічний шок), депресія, подовження інтервалу QT, втрата щільності кісткової тканини та, у чоловіків, серцева недостатність, інфаркт міокарда й порушення толерантності до глюкози.

У SmPC названо одну групу взаємодій.

• Лікарські засоби, що подовжують інтервал QT або можуть спричиняти тахікардію типу «пірует» (torsade de pointes): андрогенна депривація сама по собі може подовжувати інтервал QT, тому поєднання гозереліну з такими засобами потребує ретельної оцінки. У SmPC названо, серед іншого, антиаритмічні засоби класу IA (наприклад, хінідин, дизопірамід), антиаритмічні засоби класу III (аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), метадон, моксифлоксацин та антипсихотичні засоби.
• Антиандрогени: у чоловіків можна розглянути призначення антиандрогену, наприклад ципротерону ацетату, щоб перекрити перше підвищення тестостерону (див. Застосування та дозування).
• Замісна гормональна терапія: у жінок, яких лікують від ендометріозу, додавання замісної гормональної терапії зменшує втрату кісткової маси та вазомоторні симптоми.
• Засоби, що захищають кістки: попередні дані свідчать, що бісфосфонат у чоловіків або тамоксифен у жінок із раком молочної залози можуть зменшувати втрату мінеральної щільності кісткової тканини.

Гозерелін уводить медичний працівник одним імплантатом під шкіру передньої черевної стінки за допомогою попередньо наповненого шприца із системою безпеки голки, дотримуючись інструкцій в упаковці. Потрібна обережність, оскільки нижня надчеревна артерія та її гілки розташовані безпосередньо під місцем ін’єкції, а в пацієнтів із низьким індексом маси тіла або тих, хто отримує антикоагулянти в повній дозі, потрібна особлива обережність.

Рекомендована доза

• Імплантат 3,6 мг: один імплантат кожні 28 днів (4 тижні), для дорослих.
• Ендометріоз: лікування не повинно перевищувати 6 місяців, оскільки клінічних даних щодо тривалішого застосування немає, а курси не слід повторювати через втрату мінеральної щільності кісткової тканини.
• Міома матки: жінкам з анемією, спричиненою міомою, рекомендується приймати препарати заліза разом із гозереліном щонайменше 3 місяці до операції.
• Стоншення ендометрія перед абляцією: лікування протягом 4 або 6 тижнів; за великої матки або щоб забезпечити гнучкість у виборі строку операції може знадобитися другий імплантат.
• Допоміжні репродуктивні технології: вводиться для досягнення даун-регуляції гіпофіза (естрадіол близько 150 пмоль/л), зазвичай протягом 7–21 дня. Далі проводиться контрольована стимуляція яєчників гонадотропінами; на належній стадії розвитку фолікулів гонадотропіни відміняють і вводять хоріонічний гонадотропін людини (ХГЛ) для запуску овуляції. Моніторинг, забір яйцеклітин і запліднення проводяться відповідно до звичайної практики, а лікування проводиться лише під наглядом спеціаліста, який має досвід у цій галузі.
• Імплантат 10,8 мг: один імплантат кожні 12 тижнів; застосування та показання визначаються його власним національним SmPC.

Початок лікування в чоловіків

У чоловіків із ризиком обструкції сечоводу або стиснення спинного мозку гозерелін потребує ретельного розгляду та пильного спостереження протягом першого місяця. Можна розглянути призначення антиандрогену (наприклад, ципротерону ацетату 300 мг на добу, від 3 днів до введення першого імплантата до 3 тижнів після нього), щоб запобігти наслідкам початкового підвищення тестостерону.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекція дози не потрібна.
• Ниркова недостатність: корекція дози не потрібна.
• Печінкова недостатність: корекція дози не потрібна.
• Діти та підлітки: не показаний; безпека та ефективність не встановлені.

Травма в місці ін’єкції

У місці ін’єкції повідомлялося про біль, синці, кровотечу та пошкодження судин. За пацієнтами слід спостерігати для виявлення ознак кровотечі в черевній порожнині. У дуже рідкісних випадках неправильно виконана ін’єкція призводила до пошкодження судини та геморагічного шоку, що вимагали переливання крові та операції.

Депресія та зміни настрою

Агоністи ЛГРГ пов’язані з підвищеним ризиком депресії, яка може бути тяжкою. Пацієнтів слід про це попередити й лікувати в разі появи симптомів. Пацієнтам з відомою депресією, а також із високим артеріальним тиском необхідний відповідний моніторинг.

Подовження інтервалу QT

Андрогенна депривація може подовжувати інтервал QT. У пацієнтів із подовженням інтервалу QT в анамнезі або факторами ризику його подовження, а також тих, хто приймає засоби, які можуть його подовжувати, лікар перед початком лікування повинен зіставити користь із ризиком тахікардії типу «пірует» (torsade de pointes).

Мінеральна щільність кісткової тканини

• Чоловіки: агоністи ЛГРГ можуть знижувати мінеральну щільність кісткової тканини. Особлива обережність потрібна за наявності інших факторів ризику остеопорозу, таких як хронічне надмірне вживання алкоголю, паління, тривалий прийом протисудомних засобів або кортикостероїдів чи обтяжений сімейний анамнез.
• Рак молочної залози: після 2 років лікування раннього раку молочної залози середня втрата становила 6,2 % у шийці стегнової кістки та 11,5 % у поперековому відділі хребта. Через рік після припинення лікування вона була частково оборотною (відновлення від 3,4 % до 6,4 % порівняно з вихідним рівнем, за обмеженими даними).
• Доброякісні гінекологічні захворювання: середня втрата, імовірно, становить близько 1 % на місяць протягом шести місяців, а кожна втрата у 10 % підвищує ризик переломів приблизно у два-три рази. У більшості жінок кістка відновлюється після лікування. Для жінок із встановленим остеопорозом або факторами ризику лікування розглядається індивідуально, починається лише тоді, коли користь явно переважає ризики, і поєднується із заходами проти втрати кісткової маси.

Додаткові відомості для чоловіків

• Порушення толерантності до глюкози може проявлятися як діабет або втрата глікемічного контролю, тому слід розглянути моніторинг рівня глюкози в крові.
• Фармакоепідеміологічне дослідження агоністів ЛГРГ при раку передміхурової залози виявило інфаркт міокарда та серцеву недостатність; ризик, схоже, вищий у разі поєднання з антиандрогенами.

Додаткові відомості для жінок

• Кровотеча відміни: упродовж першого місяця може виникнути вагінальна кровотеча; якщо вона триває, слід з’ясувати причину.
• Тривалість: клінічних даних щодо лікування доброякісних гінекологічних захворювань понад 6 місяців немає.
• Резистентність шийки матки: гозерелін може зробити шийку матки більш резистентною, тому під час її розширення слід бути обережним.
• Допоміжні репродуктивні технології: при застосуванні гонадотропінів повідомлялося про синдром гіперстимуляції яєчників, тому цикл ретельно контролюють, а ХГЛ за можливості не вводять, якщо цей ризик наявний. Застосовувати з обережністю при синдромі полікістозних яєчників, оскільки набір фолікулів може посилитися.

Антидопінгові тести

Лікування може давати позитивні результати антидопінгових тестів.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: гозерелін не можна застосовувати під час вагітності, оскільки з агоністами ЛГРГ пов’язаний теоретичний ризик викидня або аномалії плода. Жінок у пременопаузі перед лікуванням ретельно обстежують для виключення вагітності, а перед застосуванням при допоміжних репродуктивних технологіях вагітність виключають (причинно-наслідкового зв’язку з подальшими проблемами там не показано).
• Контрацепція: жінки повинні використовувати негормональну контрацепцію під час лікування, доки менструації не відновляться після його припинення.
• Годування груддю: не рекомендується й протипоказано.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Немає даних про те, що гозерелін впливає на здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами.

Не зберігати при температурі понад 25 °C. Охолодження не потрібне. Імплантат постачається в запаяному пакеті з осушувачем, усередині однодозового попередньо наповненого шприца із системою безпеки голки (червоний запобіжний затискач). Зберігати в недоступному для дітей місці.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx). Гозерелін не вводять самостійно: його вводить медичний працівник, тому він постачається лікарю, у клініку чи лікарню, де його вводять. Застосування при допоміжних репродуктивних технологіях відбувається під наглядом спеціаліста, який має досвід у цій галузі.