Goserelina

La goserelina es un análogo sintético de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) natural. Administrada de forma continua desde un depósito, desactiva la liberación de hormona luteinizante (LH) por la hipófisis, lo que reduce la testosterona sérica en los hombres y el estradiol sérico en las mujeres. Esto elimina el estímulo hormonal que impulsa el cáncer de próstata y de mama hormonodependientes y reduce el tejido ginecológico sensible a las hormonas. La goserelina es inactiva por vía oral, por lo que se administra como implante.

Mecanismo de acción

• Estimulación inicial: como otros agonistas de la LHRH, la goserelina puede elevar brevemente la testosterona sérica (hombres) o el estradiol (mujeres) al inicio del tratamiento. Algunas mujeres presentan al principio una hemorragia vaginal de intensidad y duración variables; probablemente se debe a la deprivación de estrógenos y se espera que cese por sí sola.
• Supresión en hombres: unos 21 días después del primer implante, la testosterona desciende al intervalo de castración y permanece en él mientras se administre un implante cada 28 días. Esto conduce a la regresión del tumor prostático y al alivio de los síntomas en la mayoría de los pacientes.
• Supresión en mujeres: el estradiol sérico se suprime unos 21 días después del primer implante y se mantiene en niveles similares a los posteriores a la menopausia. Esto se asocia a un endometrio más delgado, un desarrollo folicular suprimido y una respuesta del cáncer de mama hormonodependiente (con receptores de estrógenos y/o progesterona positivos), la endometriosis y los fibromas; la mayoría de las mujeres dejan de menstruar.
• Reproducción asistida: el objetivo es la regulación a la baja de la hipófisis, definida como un estradiol sérico similar al de la fase folicular temprana (unos 150 pmol/l), que suele alcanzarse entre 7 y 21 días después del inicio.

Farmacocinética

• Absorción: se absorbe rápidamente tras la inyección subcutánea, con una biodisponibilidad prácticamente completa a partir del implante. Un implante cada 4 semanas mantiene concentraciones eficaces sin acumularse en los tejidos.
• Distribución: baja unión a proteínas (alrededor del 27 % según DrugBank).
• Metabolismo: principalmente hepático.
• Eliminación: semivida sérica de 2 a 4 horas con función renal normal (DrugBank indica de 4 a 5 horas; aquí se da el valor de la ficha técnica). El aclaramiento se produce por una combinación de metabolismo hepático y excreción urinaria, y más del 90 % de una dosis de solución subcutánea radiomarcada se encontró en la orina.
• Poblaciones especiales: la semivida es más larga en la insuficiencia renal, pero con el implante mensual esto tiene un efecto mínimo y no se necesita ajuste de dosis. La farmacocinética no cambia de forma significativa en la insuficiencia hepática.

El implante de 3,6 mg es solo para adultos. Las indicaciones siguientes se basan en la ficha técnica española; las fichas técnicas nacionales de otros Estados miembros pueden diferir.

• Cáncer de próstata: carcinoma de próstata avanzado, cuando está indicado el tratamiento hormonal.
• Cáncer de mama: mujeres pre- y perimenopáusicas en las que el tratamiento hormonal es adecuado.
• Endometriosis.
• Fibromas uterinos.
• Adelgazamiento del endometrio: reducción del grosor del endometrio antes de la ablación endometrial.
• Reproducción asistida: supresión del control hipofisario como preparación para la superovulación.

También se comercializa un implante de 10,8 mg para su uso cada 12 semanas (Zoladex LA, Zoladex Trimestral). Sus indicaciones autorizadas figuran en su propia ficha técnica nacional y no se reproducen aquí.

• Hipersensibilidad a la goserelina o a alguno de los excipientes.
• Embarazo y lactancia.

La ficha técnica enumera las reacciones por separado para mujeres y hombres, a partir de ensayos clínicos y del uso poscomercialización. Los sofocos, la sudoración y la disminución de la libido son efectos farmacológicos que rara vez obligan a suspender el tratamiento y pueden continuar después de que este termine.

Muy frecuentes (≥1/10)

• Mujeres: disminución de la libido, sofocos, sudoración excesiva, acné, sequedad vulvovaginal, aumento del tamaño de las mamas, reacciones en el lugar de la inyección.
• Hombres: disminución de la libido, sofocos, sudoración excesiva, disfunción eréctil.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10)

• Mujeres: cambios de humor y depresión (tratamiento a largo plazo), hormigueo (parestesia), cefalea, presión arterial anormal (baja o alta), exantema, pérdida de cabello, dolor articular, exacerbación tumoral y dolor tumoral, disminución de la densidad mineral ósea, aumento de peso.
• Hombres: tolerancia alterada a la glucosa, cambios de humor y depresión (tratamiento a largo plazo), parestesia, compresión de la médula espinal, insuficiencia cardíaca e infarto de miocardio, presión arterial anormal, exantema, dolor óseo, ginecomastia, reacción en el lugar de la inyección, disminución de la densidad mineral ósea, aumento de peso.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100)

• Mujeres: hipersensibilidad, calcio elevado en sangre, cambios de humor y depresión (tratamiento a corto plazo).
• Hombres: hipersensibilidad, cambios de humor y depresión (tratamiento a corto plazo), dolor articular, obstrucción ureteral, sensibilidad mamaria.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000)

• Mujeres: reacción anafiláctica, quiste ovárico, síndrome de hiperestimulación ovárica.
• Hombres: reacción anafiláctica.

Muy raros (<1/10.000)

• Mujeres y hombres: tumor hipofisario, hemorragia hipofisaria, trastorno psicótico.

Frecuencia no conocida

• Mujeres: degeneración de los fibromas uterinos, cambios en el hemograma, calcio elevado al inicio del tratamiento en el cáncer de mama con metástasis, nerviosismo, trastorno del sueño, prolongación del intervalo QT, edema periférico, embolia pulmonar, neumonía intersticial, cambios en la voz, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, malestar abdominal, disfunción hepática, colesterol elevado, sequedad de la piel, pérdida del vello corporal, dolor muscular, calambres en las pantorrillas, hemorragia por deprivación, vaginitis, flujo vaginal, menopausia (es posible que la menstruación no vuelva tras suspender el tratamiento), cansancio, empeoramiento temporal de los signos y síntomas en el cáncer de mama.
• Hombres: cambios en el hemograma, prolongación del intervalo QT, embolia pulmonar, neumonía intersticial, disfunción hepática, pérdida de cabello.

Las reacciones graves importantes son la lesión en el lugar de la inyección (muy raramente lesión vascular y shock hemorrágico), la depresión, la prolongación del intervalo QT, la pérdida de densidad ósea y, en los hombres, la insuficiencia cardíaca, el infarto de miocardio y la tolerancia alterada a la glucosa.

La ficha técnica menciona un grupo de interacciones.

• Medicamentos que prolongan el intervalo QT o pueden causar torsade de pointes: la deprivación androgénica puede prolongar por sí misma el intervalo QT, por lo que la combinación de goserelina con estos medicamentos requiere una valoración cuidadosa. La ficha técnica menciona los antiarrítmicos de clase IA (por ejemplo, quinidina, disopiramida), los antiarrítmicos de clase III (amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), la metadona, el moxifloxacino y los antipsicóticos, entre otros.
• Antiandrógenos: en los hombres, puede considerarse iniciar un antiandrógeno como el acetato de ciproterona para cubrir el primer aumento de testosterona (véase Administración y posología).
• Tratamiento hormonal sustitutivo: en las mujeres tratadas por endometriosis, añadir un tratamiento hormonal sustitutivo reduce la pérdida ósea y los síntomas vasomotores.
• Medicamentos protectores del hueso: los datos preliminares sugieren que un bisfosfonato en los hombres, o tamoxifeno en las mujeres con cáncer de mama, puede reducir la pérdida de densidad mineral ósea.

La goserelina la inyecta un profesional sanitario como un único implante bajo la piel de la pared abdominal anterior, con la jeringa precargada y su sistema de seguridad de la aguja, siguiendo las instrucciones del envase. Se requiere cuidado porque la arteria epigástrica inferior y sus ramas se encuentran justo debajo del lugar de inyección, y se debe extremar la precaución en pacientes con un índice de masa corporal bajo o que reciben anticoagulantes a dosis plenas.

Dosis recomendada

• Implante de 3,6 mg: un implante cada 28 días (4 semanas), para adultos.
• Endometriosis: el tratamiento no debe superar los 6 meses, ya que no hay datos clínicos para periodos más largos, y no deben repetirse los ciclos de tratamiento debido a la pérdida de densidad mineral ósea.
• Fibromas uterinos: se aconseja a las mujeres con anemia por fibromas que tomen suplementos de hierro junto con la goserelina durante al menos 3 meses antes de la cirugía.
• Adelgazamiento del endometrio antes de la ablación: 4 o 6 semanas de tratamiento; puede ser necesario un segundo implante con un útero grande o para dar flexibilidad en la programación de la intervención.
• Reproducción asistida: se administra para alcanzar la regulación a la baja de la hipófisis (estradiol de unos 150 pmol/l), normalmente en un plazo de 7 a 21 días. A continuación se realiza la estimulación ovárica controlada con gonadotropinas; en la etapa adecuada del desarrollo folicular se suspenden las gonadotropinas y se administra gonadotropina coriónica humana (hCG) para desencadenar la ovulación. El seguimiento, la extracción de óvulos y la fecundación siguen la práctica habitual, y el tratamiento se administra únicamente bajo la supervisión de un especialista con experiencia en este campo.
• Implante de 10,8 mg: un implante cada 12 semanas; el uso y las indicaciones se rigen por su propia ficha técnica nacional.

Inicio del tratamiento en hombres

En hombres con riesgo de obstrucción ureteral o compresión de la médula espinal, la goserelina requiere una consideración cuidadosa y una observación estrecha durante el primer mes. Puede considerarse un antiandrógeno (por ejemplo, acetato de ciproterona 300 mg al día, desde 3 días antes hasta 3 semanas después del primer implante) para prevenir los efectos del aumento inicial de testosterona.

Poblaciones especiales

• Ancianos: sin ajuste de dosis.
• Insuficiencia renal: sin ajuste de dosis.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste de dosis.
• Niños y adolescentes: no indicado; no se han establecido la seguridad ni la eficacia.

Lesión en el lugar de la inyección

Se han notificado dolor, hematomas, hemorragia y lesión vascular en el lugar de la inyección. Debe vigilarse a los pacientes por si aparecen signos de hemorragia abdominal. En casos muy raros, una inyección defectuosa causó una lesión vascular y un shock hemorrágico que requirieron transfusión e intervención quirúrgica.

Depresión y cambios de humor

Los agonistas de la LHRH conllevan un mayor riesgo de depresión, que puede ser grave. Se debe informar de ello a los pacientes y tratarlos si aparecen síntomas. Los pacientes con depresión conocida, y los que tienen presión arterial alta, necesitan una vigilancia adecuada.

Prolongación del intervalo QT

La deprivación androgénica puede prolongar el intervalo QT. En pacientes con antecedentes o factores de riesgo de prolongación del intervalo QT, o que toman medicamentos que pueden prolongarlo, el médico debe sopesar el beneficio frente al riesgo de torsade de pointes antes de iniciar el tratamiento.

Densidad mineral ósea

• Hombres: los agonistas de la LHRH pueden reducir la densidad mineral ósea. Se requiere especial precaución con otros factores de riesgo de osteoporosis, como el consumo elevado y crónico de alcohol, el tabaquismo, el uso prolongado de anticonvulsivos o corticosteroides, o los antecedentes familiares.
• Cáncer de mama: tras 2 años de tratamiento del cáncer de mama precoz, la pérdida media fue del 6,2 % en el cuello femoral y del 11,5 % en la columna lumbar. Fue parcialmente reversible un año después de suspender el tratamiento (recuperación del 3,4 % al 6,4 % respecto al valor basal, a partir de datos limitados).
• Afecciones ginecológicas benignas: la pérdida media es probablemente de alrededor del 1 % al mes durante seis meses, y cada pérdida del 10 % multiplica el riesgo de fractura aproximadamente por dos o tres. En la mayoría de las mujeres, el hueso se recupera tras el tratamiento. En las mujeres con osteoporosis establecida o factores de riesgo, el tratamiento se considera de forma individual, se inicia solo si los beneficios superan claramente los riesgos y se combina con medidas contra la pérdida ósea.

Aspectos adicionales en hombres

• La tolerancia alterada a la glucosa puede manifestarse como diabetes o pérdida del control glucémico, por lo que debe considerarse la monitorización de la glucemia.
• Un estudio farmacoepidemiológico de los agonistas de la LHRH en el cáncer de próstata encontró infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca; el riesgo parece mayor cuando se combinan con antiandrógenos.

Aspectos adicionales en mujeres

• Hemorragia por deprivación: puede producirse hemorragia vaginal durante el primer mes; si persiste, debe investigarse la causa.
• Duración: no hay datos clínicos sobre el tratamiento de afecciones ginecológicas benignas más allá de 6 meses.
• Resistencia cervical: la goserelina puede hacer que el cuello uterino sea más resistente, por lo que se debe tener cuidado al dilatarlo.
• Reproducción asistida: se ha notificado síndrome de hiperestimulación ovárica con las gonadotropinas, por lo que el ciclo se vigila estrechamente y se retiene la hCG, si es posible, cuando existe el riesgo. Debe usarse con precaución en el síndrome de ovario poliquístico, porque puede aumentar el reclutamiento de folículos.

Pruebas antidopaje

El tratamiento puede dar resultados positivos en las pruebas antidopaje.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: la goserelina no debe administrarse durante el embarazo, porque los agonistas de la LHRH conllevan un riesgo teórico de aborto espontáneo o anomalía fetal. A las mujeres premenopáusicas se las examina cuidadosamente antes del tratamiento para descartar un embarazo, y se descarta el embarazo antes de su uso en reproducción asistida (no se ha demostrado una relación causal con problemas posteriores en este caso).
• Anticoncepción: las mujeres deben usar anticoncepción no hormonal durante el tratamiento, hasta que vuelva la menstruación tras suspenderlo.
• Lactancia: no se recomienda y está contraindicada.

Efectos sobre la conducción

No hay pruebas de que la goserelina afecte a la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

No conservar a temperatura superior a 25 °C. No se necesita refrigeración. El implante se suministra en una bolsa sellada con desecante, dentro de una jeringa precargada de dosis única con sistema de seguridad de la aguja (clip de seguridad rojo). Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx). La goserelina no se autoadministra: la inyecta un profesional sanitario, por lo que se suministra al médico, la clínica o el hospital que la administra. El uso en reproducción asistida está supervisado por un especialista con experiencia en ese campo.