Goséréline

La goséréline est un analogue synthétique de l’hormone de libération de l’hormone lutéinisante (LHRH) naturelle. Administrée en continu à partir d’un dépôt, elle bloque la libération d’hormone lutéinisante (LH) par l’hypophyse, ce qui abaisse la testostérone sérique chez l’homme et l’estradiol sérique chez la femme. Cela supprime le stimulus hormonal à l’origine des cancers de la prostate et du sein hormonodépendants et réduit le tissu gynécologique hormonosensible. La goséréline est inactive par voie orale, ce qui explique qu’elle soit administrée sous forme d’implant.

Mécanisme d’action

• Stimulation initiale : comme les autres agonistes de la LHRH, la goséréline peut élever brièvement la testostérone sérique (homme) ou l’estradiol (femme) au début du traitement. Certaines femmes présentent au début des saignements vaginaux d’intensité et de durée variables ; il s’agit probablement d’un effet du sevrage œstrogénique, et ils devraient cesser d’eux-mêmes.
• Suppression chez l’homme : environ 21 jours après le premier implant, la testostérone tombe dans la fourchette de castration et y reste tant qu’un implant est administré tous les 28 jours. Cela entraîne chez la plupart des patients une régression de la tumeur prostatique et un soulagement des symptômes.
• Suppression chez la femme : l’estradiol sérique est supprimé environ 21 jours après le premier implant et reste à des taux comparables à ceux observés après la ménopause. Cela est associé à un endomètre plus mince, à un développement folliculaire supprimé et à une réponse du cancer du sein hormonodépendant (à récepteurs des œstrogènes et/ou de la progestérone positifs), de l’endométriose et des fibromes ; la plupart des femmes n’ont plus de règles.
• Procréation médicalement assistée : l’objectif est la désensibilisation de l’hypophyse, définie comme un estradiol sérique comparable à celui de la phase folliculaire précoce (environ 150 pmol/l), généralement atteinte 7 à 21 jours après le début.

Pharmacocinétique

• Absorption : rapidement absorbée après injection sous-cutanée, avec une biodisponibilité pratiquement complète à partir de l’implant. Un implant toutes les 4 semaines maintient des concentrations efficaces sans s’accumuler dans les tissus.
• Distribution : faible liaison aux protéines (environ 27 % d’après DrugBank).
• Métabolisme : principalement hépatique.
• Élimination : demi-vie sérique de 2 à 4 heures avec une fonction rénale normale (DrugBank indique 4 à 5 heures ; la valeur du RCP est donnée ici). La clairance se fait par un mélange de métabolisme hépatique et d’excrétion urinaire, et plus de 90 % d’une dose de solution sous-cutanée radiomarquée ont été retrouvés dans les urines.
• Populations particulières : la demi-vie est plus longue en cas d’insuffisance rénale, mais avec l’implant mensuel l’effet est minime et aucun ajustement de la dose n’est nécessaire. La pharmacocinétique ne change pas de façon significative en cas d’insuffisance hépatique.

L’implant de 3,6 mg est réservé à l’adulte. Les indications ci-dessous suivent le RCP espagnol ; les RCP nationaux d’autres États membres peuvent différer.

• Cancer de la prostate : carcinome de la prostate avancé, lorsqu’un traitement hormonal est indiqué.
• Cancer du sein : femmes pré- et périménopausées chez lesquelles un traitement hormonal est approprié.
• Endométriose.
• Fibromes utérins.
• Amincissement de l’endomètre : réduction de l’épaisseur de l’endomètre avant ablation de l’endomètre.
• Procréation médicalement assistée : suppression du contrôle hypophysaire en préparation d’une superovulation.

Un implant de 10,8 mg à utiliser toutes les 12 semaines est également commercialisé (Zoladex LA, Zoladex Trimestral). Ses indications autorisées figurent dans son propre RCP national et ne sont pas reproduites ici.

• Hypersensibilité à la goséréline ou à l’un des excipients.
• Grossesse et allaitement.

Le RCP énumère les réactions séparément pour les femmes et les hommes, d’après les essais cliniques et l’utilisation après commercialisation. Les bouffées de chaleur, les sueurs et la diminution de la libido sont des effets pharmacologiques qui nécessitent rarement l’arrêt du traitement et peuvent persister après la fin de celui-ci.

Très fréquents (≥1/10)

• Femmes : diminution de la libido, bouffées de chaleur, hypersudation, acné, sécheresse vulvovaginale, augmentation du volume des seins, réactions au site d’injection.
• Hommes : diminution de la libido, bouffées de chaleur, hypersudation, dysfonction érectile.

Fréquents (≥1/100 à <1/10)

• Femmes : modifications de l’humeur et dépression (traitement à long terme), fourmillements (paresthésie), céphalées, pression artérielle anormale (basse ou élevée), éruption cutanée, chute de cheveux, douleurs articulaires, exacerbation tumorale et douleur tumorale, diminution de la densité minérale osseuse, prise de poids.
• Hommes : altération de la tolérance au glucose, modifications de l’humeur et dépression (traitement à long terme), paresthésie, compression de la moelle épinière, insuffisance cardiaque et infarctus du myocarde, pression artérielle anormale, éruption cutanée, douleurs osseuses, gynécomastie, réaction au site d’injection, diminution de la densité minérale osseuse, prise de poids.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100)

• Femmes : hypersensibilité, calcémie élevée, modifications de l’humeur et dépression (traitement à court terme).
• Hommes : hypersensibilité, modifications de l’humeur et dépression (traitement à court terme), douleurs articulaires, obstruction urétérale, sensibilité mammaire.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000)

• Femmes : réaction anaphylactique, kyste ovarien, syndrome d’hyperstimulation ovarienne.
• Hommes : réaction anaphylactique.

Très rares (<1/10 000)

• Femmes et hommes : tumeur de l’hypophyse, hémorragie hypophysaire, trouble psychotique.

Fréquence indéterminée

• Femmes : dégénérescence de fibromes utérins, modifications de la formule sanguine, calcémie élevée au début du traitement en cas de cancer du sein avec métastases, nervosité, troubles du sommeil, allongement de l’intervalle QT, œdème périphérique, embolie pulmonaire, pneumopathie interstitielle, modifications de la voix, nausées, vomissements, diarrhée, constipation, gêne abdominale, dysfonction hépatique, cholestérol élevé, sécheresse cutanée, perte de pilosité corporelle, douleurs musculaires, crampes du mollet, saignements de privation, vaginite, pertes vaginales, ménopause (les règles peuvent ne pas revenir après l’arrêt), fatigue, aggravation temporaire des signes et symptômes du cancer du sein.
• Hommes : modifications de la formule sanguine, allongement de l’intervalle QT, embolie pulmonaire, pneumopathie interstitielle, dysfonction hépatique, chute de cheveux.

Les réactions graves importantes sont la lésion au site d’injection (très rarement lésion vasculaire et choc hémorragique), la dépression, l’allongement de l’intervalle QT, la perte de densité osseuse et, chez l’homme, l’insuffisance cardiaque, l’infarctus du myocarde et l’altération de la tolérance au glucose.

Le RCP mentionne un groupe d’interactions.

• Médicaments qui allongent l’intervalle QT ou peuvent provoquer des torsades de pointes : la privation androgénique peut elle-même allonger l’intervalle QT, de sorte que l’association de la goséréline à de tels médicaments nécessite une évaluation attentive. Le RCP cite notamment les antiarythmiques de classe IA (par exemple quinidine, disopyramide), les antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine et les antipsychotiques.
• Anti-androgènes : chez l’homme, l’instauration d’un anti-androgène tel que l’acétate de cyprotérone peut être envisagée pour couvrir la première élévation de la testostérone (voir Administration et posologie).
• Traitement hormonal substitutif : chez les femmes traitées pour une endométriose, l’ajout d’un traitement hormonal substitutif réduit la perte osseuse et les symptômes vasomoteurs.
• Médicaments protecteurs de l’os : des données préliminaires suggèrent qu’un bisphosphonate chez l’homme, ou le tamoxifène chez les femmes atteintes d’un cancer du sein, pourrait réduire la perte de densité minérale osseuse.

La goséréline est injectée par un professionnel de santé sous la forme d’un implant unique sous la peau de la paroi abdominale antérieure, à l’aide de la seringue préremplie dotée de son système de sécurité de l’aiguille, en suivant les instructions figurant dans la boîte. Des précautions sont nécessaires, car l’artère épigastrique inférieure et ses branches se trouvent juste sous le site d’injection, et une prudence particulière s’impose chez les patients ayant un indice de masse corporelle bas ou recevant des anticoagulants à pleine dose.

Dose recommandée

• Implant de 3,6 mg : un implant tous les 28 jours (4 semaines), chez l’adulte.
• Endométriose : le traitement ne doit pas dépasser 6 mois, car il n’existe pas de données cliniques pour des durées plus longues, et les cures ne doivent pas être répétées en raison de la perte de densité minérale osseuse.
• Fibromes utérins : il est conseillé aux femmes présentant une anémie due aux fibromes de prendre un supplément de fer avec la goséréline pendant au moins 3 mois avant la chirurgie.
• Amincissement de l’endomètre avant ablation : 4 ou 6 semaines de traitement ; un second implant peut être nécessaire en cas d’utérus volumineux ou pour offrir de la souplesse dans la programmation de l’intervention.
• Procréation médicalement assistée : administrée pour obtenir la désensibilisation de l’hypophyse (estradiol d’environ 150 pmol/l), généralement dans un délai de 7 à 21 jours. La stimulation ovarienne contrôlée par des gonadotrophines suit ; au stade approprié du développement folliculaire, les gonadotrophines sont arrêtées et la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) est administrée pour déclencher l’ovulation. La surveillance, le prélèvement des ovocytes et la fécondation suivent la pratique habituelle, et le traitement n’est administré que sous la supervision d’un spécialiste expérimenté dans ce domaine.
• Implant de 10,8 mg : un implant toutes les 12 semaines ; l’utilisation et les indications suivent son propre RCP national.

Début du traitement chez l’homme

Chez les hommes exposés à un risque d’obstruction urétérale ou de compression de la moelle épinière, la goséréline nécessite un examen attentif et une surveillance étroite pendant le premier mois. Un anti-androgène (par exemple l’acétate de cyprotérone 300 mg par jour, de 3 jours avant à 3 semaines après le premier implant) peut être envisagé pour prévenir les effets de l’élévation initiale de la testostérone.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement de la dose.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement de la dose.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement de la dose.
• Enfants et adolescents : non indiquée ; la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies.

Lésion au site d’injection

Des douleurs, des ecchymoses, des saignements et des lésions vasculaires ont été rapportés au site d’injection. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes d’hémorragie abdominale. Dans de très rares cas, une injection défectueuse a provoqué une lésion vasculaire et un choc hémorragique ayant nécessité une transfusion et une intervention chirurgicale.

Dépression et modifications de l’humeur

Les agonistes de la LHRH sont associés à un risque accru de dépression, qui peut être sévère. Les patients doivent en être informés et traités si des symptômes apparaissent. Les patients ayant une dépression connue, et ceux qui ont une pression artérielle élevée, nécessitent une surveillance appropriée.

Allongement de l’intervalle QT

La privation androgénique peut allonger l’intervalle QT. Chez les patients ayant des antécédents d’allongement de l’intervalle QT ou des facteurs de risque, ou prenant des médicaments susceptibles de l’allonger, le médecin doit peser le bénéfice par rapport au risque de torsades de pointes avant de commencer le traitement.

Densité minérale osseuse

• Hommes : les agonistes de la LHRH peuvent réduire la densité minérale osseuse. Une prudence particulière s’impose en présence d’autres facteurs de risque d’ostéoporose, tels qu’une consommation chronique importante d’alcool, le tabagisme, un traitement anticonvulsivant ou par corticoïdes au long cours, ou des antécédents familiaux.
• Cancer du sein : après 2 ans de traitement d’un cancer du sein précoce, la perte moyenne était de 6,2 % au col du fémur et de 11,5 % au rachis lombaire. Elle était en partie réversible un an après l’arrêt (récupération de 3,4 % à 6,4 % par rapport à la valeur initiale, à partir de données limitées).
• Affections gynécologiques bénignes : la perte moyenne est probablement d’environ 1 % par mois sur six mois, et chaque perte de 10 % multiplie le risque de fracture par deux à trois environ. Chez la plupart des femmes, l’os récupère après le traitement. Chez les femmes atteintes d’une ostéoporose avérée ou présentant des facteurs de risque, le traitement est envisagé au cas par cas, n’est débuté que si les bénéfices l’emportent nettement sur les risques, et est associé à des mesures contre la perte osseuse.

Points supplémentaires chez l’homme

• L’altération de la tolérance au glucose peut se manifester par un diabète ou une perte du contrôle glycémique ; une surveillance de la glycémie doit donc être envisagée.
• Une étude pharmaco-épidémiologique des agonistes de la LHRH dans le cancer de la prostate a retrouvé des infarctus du myocarde et des insuffisances cardiaques ; le risque semble plus élevé en association avec des anti-androgènes.

Points supplémentaires chez la femme

• Saignements de privation : des saignements vaginaux peuvent survenir au cours du premier mois ; s’ils persistent, la cause doit être recherchée.
• Durée : il n’existe pas de données cliniques sur le traitement des affections gynécologiques bénignes au-delà de 6 mois.
• Résistance cervicale : la goséréline peut rendre le col de l’utérus plus résistant, il faut donc être prudent lors de sa dilatation.
• Procréation médicalement assistée : un syndrome d’hyperstimulation ovarienne a été rapporté avec les gonadotrophines ; le cycle est donc surveillé de près et l’hCG est suspendue si possible lorsque le risque est présent. À utiliser avec prudence en cas de syndrome des ovaires polykystiques, car le recrutement folliculaire peut augmenter.

Tests antidopage

Le traitement peut entraîner des résultats positifs aux tests antidopage.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : la goséréline ne doit pas être administrée pendant la grossesse, car les agonistes de la LHRH comportent un risque théorique de fausse couche ou d’anomalie fœtale. Les femmes non ménopausées sont examinées attentivement avant le traitement pour exclure une grossesse, et la grossesse est exclue avant l’utilisation en procréation médicalement assistée (aucun lien de causalité avec des problèmes ultérieurs n’y a été montré).
• Contraception : les femmes doivent utiliser une contraception non hormonale pendant le traitement, jusqu’au retour des règles après son arrêt.
• Allaitement : non recommandé, et contre-indiqué.

Effets sur la conduite de véhicules

Rien n’indique que la goséréline affecte l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Ne pas conserver à une température supérieure à 25 °C. Aucune réfrigération n’est nécessaire. L’implant est fourni dans un sachet scellé contenant un dessiccant, à l’intérieur d’une seringue préremplie à dose unique dotée d’un système de sécurité de l’aiguille (clip de sécurité rouge). Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur la boîte.

Sur ordonnance uniquement (Rx). La goséréline n’est pas auto-administrée : un professionnel de santé l’injecte, elle est donc fournie au médecin, à la clinique ou à l’hôpital qui l’administre. L’utilisation en procréation médicalement assistée est supervisée par un spécialiste expérimenté dans ce domaine.