Гозерелин

Гозерелин — синтетический аналог природного лютеинизирующего гормон-рилизинг гормона (ЛГРГ). При непрерывном поступлении из депо он отключает высвобождение лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофизом, что снижает уровень тестостерона в сыворотке у мужчин и эстрадиола в сыворотке у женщин. Это устраняет гормональный стимул, лежащий в основе гормонозависимого рака предстательной и молочной желёз, и уменьшает гормончувствительную гинекологическую ткань. Гозерелин неактивен при приёме внутрь, поэтому его вводят в виде имплантата.

Механизм действия

• Начальная стимуляция: как и другие агонисты ЛГРГ, гозерелин может ненадолго повысить уровень тестостерона (у мужчин) или эстрадиола (у женщин) в сыворотке в начале лечения. У некоторых женщин в начале лечения бывает влагалищное кровотечение разной интенсивности и продолжительности; вероятно, это следствие отмены эстрогенов, и ожидается, что оно прекратится само.
• Подавление у мужчин: примерно через 21 день после введения первого имплантата тестостерон снижается до кастрационного уровня и остаётся на нём, пока имплантат вводят каждые 28 дней. У большинства пациентов это приводит к регрессии опухоли предстательной железы и облегчению симптомов.
• Подавление у женщин: уровень эстрадиола в сыворотке подавляется примерно через 21 день после введения первого имплантата и остаётся на уровне, близком к уровню после менопаузы. Это связано с истончением эндометрия, подавлением развития фолликулов и ответом гормонозависимого рака молочной железы (с положительными рецепторами эстрогенов и/или прогестерона), эндометриоза и миомы; у большинства женщин менструации прекращаются.
• Вспомогательные репродуктивные технологии: цель — даун-регуляция гипофиза, определяемая как уровень эстрадиола в сыворотке, близкий к уровню в ранней фолликулярной фазе (около 150 пмоль/л), который обычно достигается через 7–21 день после начала лечения.

Фармакокинетика

• Всасывание: быстро всасывается после подкожного введения, биодоступность из имплантата практически полная. Введение имплантата каждые 4 недели поддерживает эффективные концентрации без накопления в тканях.
• Распределение: низкое связывание с белками (около 27 % по данным DrugBank).
• Метаболизм: преимущественно печёночный.
• Выведение: период полувыведения из сыворотки составляет от 2 до 4 часов при нормальной функции почек (DrugBank приводит от 4 до 5 часов; здесь указано значение из SmPC). Клиренс осуществляется сочетанием печёночного метаболизма и выведения с мочой, и более 90 % дозы радиоактивно меченного раствора для подкожного введения было обнаружено в моче.
• Особые группы пациентов: период полувыведения увеличен при почечной недостаточности, но при ежемесячном введении имплантата это оказывает минимальное влияние, и коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика существенно не меняется при печёночной недостаточности.

Имплантат 3,6 мг предназначен только для взрослых. Приведённые ниже показания соответствуют испанскому SmPC; национальные SmPC в других государствах-членах могут отличаться.

• Рак предстательной железы: распространённая карцинома предстательной железы, когда показана гормональная терапия.
• Рак молочной железы: женщины в пре- и перименопаузе, которым подходит гормональная терапия.
• Эндометриоз.
• Миома матки.
• Истончение эндометрия: уменьшение толщины эндометрия перед абляцией эндометрия.
• Вспомогательные репродуктивные технологии: подавление гипофизарного контроля при подготовке к суперовуляции.

Также продаётся имплантат 10,8 мг для применения каждые 12 недель (Zoladex LA, Zoladex Trimestral). Его разрешённые показания изложены в его собственном национальном SmPC и здесь не воспроизводятся.

• Гиперчувствительность к гозерелину или к любому из вспомогательных веществ.
• Беременность и грудное вскармливание.

В SmPC реакции перечислены отдельно для женщин и мужчин по данным клинических исследований и применения после регистрации. Приливы, потливость и снижение либидо — фармакологические эффекты, которые редко требуют прекращения лечения и могут сохраняться после его окончания.

Очень частые (≥1/10)

• Женщины: снижение либидо, приливы, чрезмерная потливость, акне, сухость вульвы и влагалища, увеличение молочных желёз, реакции в месте инъекции.
• Мужчины: снижение либидо, приливы, чрезмерная потливость, эректильная дисфункция.

Частые (≥1/100 до <1/10)

• Женщины: перепады настроения и депрессия (длительное лечение), ощущение покалывания (парестезия), головная боль, нарушение артериального давления (низкое или высокое), сыпь, выпадение волос, боль в суставах, обострение опухолевого процесса и боль в опухоли, снижение минеральной плотности костной ткани, увеличение массы тела.
• Мужчины: нарушение толерантности к глюкозе, перепады настроения и депрессия (длительное лечение), парестезия, сдавление спинного мозга, сердечная недостаточность и инфаркт миокарда, нарушение артериального давления, сыпь, боль в костях, гинекомастия, реакция в месте инъекции, снижение минеральной плотности костной ткани, увеличение массы тела.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100)

• Женщины: гиперчувствительность, повышенный уровень кальция в крови, перепады настроения и депрессия (кратковременное лечение).
• Мужчины: гиперчувствительность, перепады настроения и депрессия (кратковременное лечение), боль в суставах, обструкция мочеточника, болезненность молочных желёз.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000)

• Женщины: анафилактическая реакция, киста яичника, синдром гиперстимуляции яичников.
• Мужчины: анафилактическая реакция.

Очень редкие (<1/10 000)

• Женщины и мужчины: опухоль гипофиза, кровоизлияние в гипофиз, психотическое расстройство.

Частота неизвестна

• Женщины: дегенерация миоматозных узлов, изменения показателей крови, повышенный уровень кальция в начале лечения при раке молочной железы с метастазами, нервозность, нарушение сна, удлинение интервала QT, периферические отёки, лёгочная эмболия, интерстициальная пневмония, изменения голоса, тошнота, рвота, диарея, запор, дискомфорт в животе, нарушение функции печени, повышенный уровень холестерина, сухость кожи, потеря волос на теле, боль в мышцах, судороги в икрах, кровотечение отмены, вагинит, влагалищные выделения, менопауза (менструации могут не возобновиться после прекращения лечения), утомляемость, временное ухудшение признаков и симптомов при раке молочной железы.
• Мужчины: изменения показателей крови, удлинение интервала QT, лёгочная эмболия, интерстициальная пневмония, нарушение функции печени, выпадение волос.

Важные серьёзные реакции — травма в месте инъекции (очень редко повреждение сосудов и геморрагический шок), депрессия, удлинение интервала QT, потеря плотности костной ткани и, у мужчин, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и нарушение толерантности к глюкозе.

В SmPC названа одна группа взаимодействий.

• Препараты, удлиняющие интервал QT или способные вызывать тахикардию типа «пируэт» (torsade de pointes): андрогенная депривация сама по себе может удлинять интервал QT, поэтому сочетание гозерелина с такими препаратами требует тщательной оценки. В SmPC названы, среди прочих, антиаритмические средства класса IA (например, хинидин, дизопирамид), антиаритмические средства класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин и антипсихотические средства.
• Антиандрогены: у мужчин можно рассмотреть назначение антиандрогена, например ципротерона ацетата, чтобы перекрыть первоначальное повышение тестостерона (см. Применение и дозировка).
• Заместительная гормональная терапия: у женщин, получающих лечение по поводу эндометриоза, добавление заместительной гормональной терапии уменьшает потерю костной массы и вазомоторные симптомы.
• Препараты, защищающие кости: предварительные данные позволяют предположить, что бисфосфонат у мужчин или тамоксифен у женщин с раком молочной железы могут уменьшать потерю минеральной плотности костной ткани.

Гозерелин вводит медицинский работник одним имплантатом под кожу передней брюшной стенки с помощью предварительно заполненного шприца с системой безопасности иглы, следуя инструкциям в упаковке. Необходима осторожность, поскольку нижняя надчревная артерия и её ветви расположены непосредственно под местом инъекции, а у пациентов с низким индексом массы тела или получающих антикоагулянты в полной дозе требуется особая осторожность.

Рекомендуемая доза

• Имплантат 3,6 мг: один имплантат каждые 28 дней (4 недели), для взрослых.
• Эндометриоз: лечение не должно превышать 6 месяцев, так как клинических данных о более длительном применении нет, а курсы не следует повторять из-за потери минеральной плотности костной ткани.
• Миома матки: женщинам с анемией, вызванной миомой, рекомендуется принимать препараты железа одновременно с гозерелином не менее 3 месяцев до операции.
• Истончение эндометрия перед абляцией: лечение в течение 4 или 6 недель; при большой матке или чтобы обеспечить гибкость в выборе срока операции может потребоваться второй имплантат.
• Вспомогательные репродуктивные технологии: вводится для достижения даун-регуляции гипофиза (эстрадиол около 150 пмоль/л), обычно в течение от 7 до 21 дня. Затем проводится контролируемая стимуляция яичников гонадотропинами; на нужной стадии развития фолликулов гонадотропины отменяют и вводят хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) для запуска овуляции. Мониторинг, забор яйцеклеток и оплодотворение проводятся в соответствии с обычной практикой, а лечение проводится только под наблюдением специалиста, имеющего опыт в этой области.
• Имплантат 10,8 мг: один имплантат каждые 12 недель; применение и показания определяются его собственным национальным SmPC.

Начало лечения у мужчин

У мужчин с риском обструкции мочеточника или сдавления спинного мозга гозерелин требует тщательного взвешивания и внимательного наблюдения в течение первого месяца. Можно рассмотреть назначение антиандрогена (например, ципротерона ацетата 300 мг в сутки, с 3 дней до введения первого имплантата до 3 недель после него), чтобы предотвратить последствия первоначального повышения тестостерона.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется.
• Почечная недостаточность: коррекция дозы не требуется.
• Печёночная недостаточность: коррекция дозы не требуется.
• Дети и подростки: не показан; безопасность и эффективность не установлены.

Травма в месте инъекции

В месте инъекции сообщалось о боли, кровоподтёках, кровотечении и повреждении сосудов. За пациентами следует наблюдать для выявления признаков кровотечения в брюшной полости. В очень редких случаях неправильно выполненная инъекция приводила к повреждению сосуда и геморрагическому шоку, потребовавшим переливания крови и операции.

Депрессия и перепады настроения

Агонисты ЛГРГ связаны с повышенным риском депрессии, которая может быть тяжёлой. Пациентов следует об этом предупредить и лечить при появлении симптомов. Пациентам с известной депрессией, а также с высоким артериальным давлением необходим соответствующий мониторинг.

Удлинение интервала QT

Андрогенная депривация может удлинять интервал QT. У пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе или факторами риска его удлинения, а также принимающих препараты, которые могут его удлинять, врач должен перед началом лечения сопоставить пользу с риском тахикардии типа «пируэт» (torsade de pointes).

Минеральная плотность костной ткани

• Мужчины: агонисты ЛГРГ могут снижать минеральную плотность костной ткани. Особая осторожность требуется при наличии других факторов риска остеопороза, таких как хроническое злоупотребление алкоголем, курение, длительный приём противосудорожных средств или кортикостероидов или семейный анамнез.
• Рак молочной железы: после 2 лет лечения раннего рака молочной железы средняя потеря составила 6,2 % в шейке бедренной кости и 11,5 % в поясничном отделе позвоночника. Через год после прекращения лечения она была частично обратимой (восстановление от 3,4 % до 6,4 % по сравнению с исходным уровнем, по ограниченным данным).
• Доброкачественные гинекологические заболевания: средняя потеря, вероятно, составляет около 1 % в месяц в течение шести месяцев, а каждая потеря в 10 % повышает риск переломов примерно в два-три раза. У большинства женщин кость восстанавливается после лечения. У женщин с установленным остеопорозом или факторами риска лечение рассматривается индивидуально, начинается только в том случае, если польза явно превышает риск, и сочетается с мерами против потери костной массы.

Дополнительные сведения для мужчин

• Нарушение толерантности к глюкозе может проявляться как сахарный диабет или потеря гликемического контроля, поэтому следует рассмотреть мониторинг уровня глюкозы в крови.
• В фармакоэпидемиологическом исследовании агонистов ЛГРГ при раке предстательной железы были выявлены инфаркт миокарда и сердечная недостаточность; риск, по-видимому, выше при сочетании с антиандрогенами.

Дополнительные сведения для женщин

• Кровотечение отмены: влагалищное кровотечение может возникнуть в первый месяц; если оно продолжается, следует выяснить причину.
• Длительность: клинических данных о лечении доброкачественных гинекологических заболеваний дольше 6 месяцев нет.
• Резистентность шейки матки: гозерелин может сделать шейку матки более резистентной, поэтому при её расширении следует соблюдать осторожность.
• Вспомогательные репродуктивные технологии: при применении гонадотропинов сообщалось о синдроме гиперстимуляции яичников, поэтому цикл тщательно контролируют, а ХГЧ по возможности не вводят, если этот риск присутствует. Применять с осторожностью при синдроме поликистозных яичников, поскольку набор фолликулов может усилиться.

Антидопинговые тесты

Лечение может давать положительные результаты антидопинговых тестов.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: гозерелин нельзя назначать при беременности, поскольку с агонистами ЛГРГ связан теоретический риск выкидыша или аномалии плода. Женщин в пременопаузе перед лечением тщательно обследуют для исключения беременности, а перед применением при вспомогательных репродуктивных технологиях беременность исключают (причинно-следственная связь с последующими проблемами там не показана).
• Контрацепция: женщины должны использовать негормональную контрацепцию во время лечения, пока менструации не возобновятся после его прекращения.
• Грудное вскармливание: не рекомендуется и противопоказано.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Нет данных о том, что гозерелин влияет на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Не хранить при температуре выше 25 °C. Охлаждение не требуется. Имплантат поставляется в запаянном пакете с осушителем, внутри однодозового предварительно заполненного шприца с системой безопасности иглы (красный предохранительный зажим). Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx). Гозерелин не вводится самостоятельно: его вводит медицинский работник, поэтому он поставляется врачу, в клинику или больницу, где его вводят. Применение при использовании вспомогательных репродуктивных технологий проходит под наблюдением специалиста, имеющего опыт в этой области.