Goserelin

Goserelin ist ein synthetisches Analogon des natürlichen luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH). Bei kontinuierlicher Abgabe aus einem Depot schaltet es die Freisetzung des luteinisierenden Hormons (LH) aus der Hypophyse ab, wodurch das Serumtestosteron bei Männern und das Serumestradiol bei Frauen sinkt. Dadurch entfällt der hormonelle Antrieb hinter dem hormonabhängigen Prostata- und Brustkrebs, und hormonempfindliches gynäkologisches Gewebe bildet sich zurück. Goserelin ist bei oraler Einnahme unwirksam, weshalb es als Implantat gegeben wird.

Wirkmechanismus

• Anfängliche Stimulation: Wie andere LHRH-Agonisten kann Goserelin zu Beginn der Behandlung das Serumtestosteron (Männer) oder Estradiol (Frauen) kurzzeitig erhöhen. Manche Frauen haben zu Beginn vaginale Blutungen unterschiedlicher Stärke und Dauer; es handelt sich wahrscheinlich um einen Östrogenentzug, und es ist zu erwarten, dass sie von selbst aufhören.
• Unterdrückung bei Männern: Etwa 21 Tage nach dem ersten Implantat fällt das Testosteron in den Kastrationsbereich und bleibt dort, solange alle 28 Tage ein Implantat gegeben wird. Dies führt bei den meisten Patienten zur Rückbildung des Prostatatumors und zur Linderung der Symptome.
• Unterdrückung bei Frauen: Das Serumestradiol wird etwa 21 Tage nach dem ersten Implantat unterdrückt und bleibt auf Werten, die denen nach der Menopause ähneln. Dies steht im Zusammenhang mit einem dünneren Endometrium, einer unterdrückten Follikelentwicklung und einem Ansprechen von hormonabhängigem Brustkrebs (Östrogen- und/oder Progesteronrezeptor-positiv), Endometriose und Myomen; bei den meisten Frauen bleibt die Menstruation aus.
• Assistierte Reproduktion: Ziel ist die Down-Regulation der Hypophyse, definiert als Serumestradiol ähnlich wie in der frühen Follikelphase (etwa 150 pmol/l), die gewöhnlich 7 bis 21 Tage nach Beginn erreicht wird.

Pharmakokinetik

• Resorption: wird nach subkutaner Injektion rasch resorbiert, mit praktisch vollständiger Bioverfügbarkeit aus dem Implantat. Ein Implantat alle 4 Wochen hält wirksame Konzentrationen aufrecht, ohne sich im Gewebe anzureichern.
• Verteilung: geringe Proteinbindung (etwa 27 % laut DrugBank).
• Metabolismus: überwiegend hepatisch.
• Elimination: Serumhalbwertszeit von 2 bis 4 Stunden bei normaler Nierenfunktion (DrugBank nennt 4 bis 5 Stunden; hier ist der Wert der Fachinformation angegeben). Die Clearance erfolgt durch eine Kombination aus hepatischem Metabolismus und renaler Ausscheidung, und über 90 % einer Dosis einer radioaktiv markierten subkutanen Lösung wurden im Urin gefunden.
• Besondere Patientengruppen: Die Halbwertszeit ist bei Niereninsuffizienz verlängert, aber beim monatlichen Implantat hat dies nur minimale Auswirkungen, und eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Die Pharmakokinetik ändert sich bei Leberinsuffizienz nicht signifikant.

Das 3,6 mg Implantat ist ausschließlich für Erwachsene bestimmt. Die nachstehenden Anwendungsgebiete folgen der spanischen Fachinformation; die nationalen Fachinformationen in anderen Mitgliedstaaten können abweichen.

• Prostatakrebs: fortgeschrittenes Prostatakarzinom, wenn eine Hormonbehandlung angezeigt ist.
• Brustkrebs: prä- und perimenopausale Frauen, bei denen eine Hormonbehandlung angebracht ist.
• Endometriose.
• Uterusmyome.
• Verdünnung des Endometriums: Verringerung der Endometriumdicke vor einer Endometriumablation.
• Assistierte Reproduktion: Unterdrückung der hypophysären Kontrolle zur Vorbereitung der Superovulation.

Ein 10,8 mg Implantat zur Anwendung alle 12 Wochen wird ebenfalls vertrieben (Zoladex LA, Zoladex Trimestral). Seine zugelassenen Anwendungsgebiete sind in seiner eigenen nationalen Fachinformation festgelegt und werden hier nicht wiedergegeben.

• Überempfindlichkeit gegen Goserelin oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Schwangerschaft und Stillzeit.

Die Fachinformation führt die Reaktionen getrennt für Frauen und Männer auf, aus klinischen Studien und aus der Anwendung nach der Markteinführung. Hitzewallungen, Schwitzen und verminderte Libido sind pharmakologische Wirkungen, die selten ein Absetzen der Behandlung erfordern und auch nach deren Ende fortbestehen können.

Sehr häufig (≥1/10)

• Frauen: verminderte Libido, Hitzewallungen, übermäßiges Schwitzen, Akne, vulvovaginale Trockenheit, Brustvergrößerung, Reaktionen an der Injektionsstelle.
• Männer: verminderte Libido, Hitzewallungen, übermäßiges Schwitzen, erektile Dysfunktion.

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

• Frauen: Stimmungsschwankungen und Depression (Langzeitbehandlung), Kribbeln (Parästhesie), Kopfschmerzen, abnormer Blutdruck (niedrig oder hoch), Hautausschlag, Haarausfall, Gelenkschmerzen, Tumorexazerbation und Tumorschmerzen, verminderte Knochenmineraldichte, Gewichtszunahme.
• Männer: gestörte Glucosetoleranz, Stimmungsschwankungen und Depression (Langzeitbehandlung), Parästhesie, Rückenmarkkompression, Herzinsuffizienz und Myokardinfarkt, abnormer Blutdruck, Hautausschlag, Knochenschmerzen, Gynäkomastie, Reaktion an der Injektionsstelle, verminderte Knochenmineraldichte, Gewichtszunahme.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)

• Frauen: Überempfindlichkeit, erhöhtes Blutcalcium, Stimmungsschwankungen und Depression (Kurzzeitbehandlung).
• Männer: Überempfindlichkeit, Stimmungsschwankungen und Depression (Kurzzeitbehandlung), Gelenkschmerzen, Ureterobstruktion, Brustspannen.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)

• Frauen: anaphylaktische Reaktion, Ovarialzyste, ovarielles Überstimulationssyndrom.
• Männer: anaphylaktische Reaktion.

Sehr selten (<1/10.000)

• Frauen und Männer: Hypophysentumor, Hypophysenblutung, psychotische Störung.

Nicht bekannt

• Frauen: Degeneration von Uterusmyomen, Veränderungen des Blutbilds, erhöhtes Calcium zu Beginn der Behandlung bei Brustkrebs mit Metastasen, Nervosität, Schlafstörung, QT-Verlängerung, periphere Ödeme, Lungenembolie, interstitielle Pneumonie, Stimmveränderungen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verstopfung, Bauchbeschwerden, Leberfunktionsstörung, erhöhtes Cholesterin, trockene Haut, Verlust der Körperbehaarung, Muskelschmerzen, Wadenkrämpfe, Entzugsblutung, Vaginitis, vaginaler Ausfluss, Menopause (die Regelblutung kann nach dem Absetzen ausbleiben), Müdigkeit, vorübergehende Verschlechterung von Anzeichen und Symptomen bei Brustkrebs.
• Männer: Veränderungen des Blutbilds, QT-Verlängerung, Lungenembolie, interstitielle Pneumonie, Leberfunktionsstörung, Haarausfall.

Wichtige schwerwiegende Reaktionen sind Verletzungen an der Injektionsstelle (sehr selten Gefäßverletzung und hämorrhagischer Schock), Depression, QT-Verlängerung, Verlust an Knochendichte und, bei Männern, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt und gestörte Glucosetoleranz.

Die Fachinformation nennt eine Wechselwirkungsgruppe.

• Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern oder Torsade de pointes verursachen können: Androgenentzug kann selbst das QT-Intervall verlängern; daher erfordert die Kombination von Goserelin mit solchen Arzneimitteln eine sorgfältige Beurteilung. Die Fachinformation nennt unter anderem Antiarrhythmika der Klasse IA (zum Beispiel Chinidin, Disopyramid), Antiarrhythmika der Klasse III (Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin und Antipsychotika.
• Antiandrogene: Bei Männern kann der Beginn einer Behandlung mit einem Antiandrogen wie Cyproteronacetat erwogen werden, um den ersten Anstieg des Testosterons abzudecken (siehe Verabreichung und Dosierung).
• Hormonersatztherapie: Bei Frauen, die wegen Endometriose behandelt werden, verringert die zusätzliche Gabe einer Hormonersatztherapie den Knochenverlust und vasomotorische Symptome.
• Knochenschützende Arzneimittel: Vorläufige Daten legen nahe, dass ein Bisphosphonat bei Männern oder Tamoxifen bei Frauen mit Brustkrebs den Verlust an Knochenmineraldichte verringern kann.

Goserelin wird von medizinischem Fachpersonal als einzelnes Implantat unter die Haut der vorderen Bauchwand injiziert, mit der Fertigspritze und ihrem Nadelschutzsystem, gemäß den Anweisungen in der Packung. Vorsicht ist geboten, weil die A. epigastrica inferior und ihre Äste dicht unter der Injektionsstelle liegen, und bei Patienten mit niedrigem Body-Mass-Index oder unter Antikoagulanzien in voller Dosis ist besondere Vorsicht erforderlich.

Empfohlene Dosis

• 3,6 mg Implantat: ein Implantat alle 28 Tage (4 Wochen), für Erwachsene.
• Endometriose: Die Behandlung sollte 6 Monate nicht überschreiten, da keine klinischen Daten für längere Zeiträume vorliegen, und Behandlungszyklen sollten wegen des Verlusts an Knochenmineraldichte nicht wiederholt werden.
• Uterusmyome: Frauen mit Anämie aufgrund von Myomen wird geraten, vor der Operation mindestens 3 Monate lang zusätzlich zu Goserelin Eisenpräparate einzunehmen.
• Verdünnung des Endometriums vor der Ablation: 4 oder 6 Wochen Behandlung; bei großem Uterus oder um beim Operationstermin flexibel zu bleiben, kann ein zweites Implantat erforderlich sein.
• Assistierte Reproduktion: wird gegeben, um die Down-Regulation der Hypophyse zu erreichen (Estradiol etwa 150 pmol/l), gewöhnlich innerhalb von 7 bis 21 Tagen. Es folgt die kontrollierte ovarielle Stimulation mit Gonadotropinen; im richtigen Stadium der Follikelentwicklung werden die Gonadotropine abgesetzt und humanes Choriongonadotropin (hCG) zur Auslösung des Eisprungs gegeben. Überwachung, Eizellentnahme und Befruchtung folgen der üblichen Praxis, und die Behandlung erfolgt nur unter der Aufsicht einer Fachärztin oder eines Facharztes mit Erfahrung auf diesem Gebiet.
• 10,8 mg Implantat: ein Implantat alle 12 Wochen; Anwendung und Anwendungsgebiete richten sich nach seiner eigenen nationalen Fachinformation.

Beginn der Behandlung bei Männern

Bei Männern mit dem Risiko einer Ureterobstruktion oder Rückenmarkkompression erfordert Goserelin eine sorgfältige Abwägung und eine engmaschige Beobachtung im ersten Monat. Ein Antiandrogen (zum Beispiel Cyproteronacetat 300 mg täglich, von 3 Tagen vor bis 3 Wochen nach dem ersten Implantat) kann erwogen werden, um die Auswirkungen des anfänglichen Testosteronanstiegs zu verhindern.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung.
• Niereninsuffizienz: keine Dosisanpassung.
• Leberinsuffizienz: keine Dosisanpassung.
• Kinder und Jugendliche: nicht angezeigt; Sicherheit und Wirksamkeit sind nicht erwiesen.

Verletzung an der Injektionsstelle

An der Injektionsstelle wurden Schmerzen, Blutergüsse, Blutungen und Gefäßverletzungen berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen einer Blutung im Bauchraum beobachtet werden. In sehr seltenen Fällen führte eine fehlerhafte Injektion zu einer Gefäßverletzung und einem hämorrhagischen Schock, die eine Transfusion und eine Operation erforderten.

Depression und Stimmungsschwankungen

LHRH-Agonisten sind mit einem erhöhten Depressionsrisiko verbunden, das schwerwiegend sein kann. Die Patienten sollten darüber informiert und bei Auftreten von Symptomen behandelt werden. Patienten mit bekannter Depression und solche mit Bluthochdruck müssen angemessen überwacht werden.

QT-Verlängerung

Androgenentzug kann das QT-Intervall verlängern. Bei Patienten mit einer QT-Verlängerung in der Vorgeschichte oder mit Risikofaktoren dafür oder bei Einnahme von Arzneimitteln, die es verlängern können, sollte die Ärztin oder der Arzt vor Beginn den Nutzen gegen das Risiko von Torsade de pointes abwägen.

Knochenmineraldichte

• Männer: LHRH-Agonisten können die Knochenmineraldichte verringern. Besondere Vorsicht ist bei weiteren Risikofaktoren für Osteoporose geboten, wie chronisch hohem Alkoholkonsum, Rauchen, langfristiger Einnahme von Antikonvulsiva oder Kortikosteroiden oder einer familiären Vorbelastung.
• Brustkrebs: Nach 2 Jahren Behandlung bei frühem Brustkrebs betrug der durchschnittliche Verlust 6,2 % am Schenkelhals und 11,5 % an der Lendenwirbelsäule. Er war ein Jahr nach dem Absetzen teilweise reversibel (Erholung um 3,4 % bis 6,4 % gegenüber dem Ausgangswert, aus begrenzten Daten).
• Gutartige gynäkologische Erkrankungen: Der durchschnittliche Verlust beträgt wahrscheinlich etwa 1 % pro Monat über sechs Monate, und jeder Verlust von 10 % erhöht das Frakturrisiko um etwa das Zwei- bis Dreifache. Bei den meisten Frauen erholt sich der Knochen nach der Behandlung. Bei Frauen mit manifester Osteoporose oder Risikofaktoren wird die Behandlung individuell erwogen, nur begonnen, wenn der Nutzen die Risiken deutlich überwiegt, und mit Maßnahmen gegen den Knochenverlust kombiniert.

Zusätzliche Hinweise für Männer

• Eine gestörte Glucosetoleranz kann sich als Diabetes oder als Verlust der glykämischen Kontrolle äußern, daher sollte eine Überwachung des Blutzuckers erwogen werden.
• Eine pharmakoepidemiologische Studie zu LHRH-Agonisten bei Prostatakrebs fand Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz; das Risiko scheint höher zu sein, wenn sie mit Antiandrogenen kombiniert werden.

Zusätzliche Hinweise für Frauen

• Entzugsblutung: Im ersten Monat können vaginale Blutungen auftreten; halten sie an, sollte die Ursache abgeklärt werden.
• Dauer: Es gibt keine klinischen Daten zur Behandlung gutartiger gynäkologischer Erkrankungen über 6 Monate hinaus.
• Zervixresistenz: Goserelin kann den Gebärmutterhals widerstandsfähiger machen, daher ist beim Dilatieren Vorsicht geboten.
• Assistierte Reproduktion: Ein ovarielles Überstimulationssyndrom wurde unter Gonadotropinen berichtet, daher wird der Zyklus engmaschig überwacht, und hCG wird nach Möglichkeit zurückgehalten, wenn das Risiko besteht. Bei polyzystischem Ovarialsyndrom ist Vorsicht geboten, weil die Rekrutierung von Follikeln zunehmen kann.

Dopingtests

Die Behandlung kann zu positiven Ergebnissen bei Dopingtests führen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Goserelin darf in der Schwangerschaft nicht gegeben werden, da bei LHRH-Agonisten ein theoretisches Risiko für Fehlgeburt oder fetale Anomalien besteht. Prämenopausale Frauen werden vor der Behandlung sorgfältig untersucht, um eine Schwangerschaft auszuschließen, und vor der Anwendung bei der assistierten Reproduktion wird eine Schwangerschaft ausgeschlossen (ein ursächlicher Zusammenhang mit späteren Problemen wurde dort nicht gezeigt).
• Kontrazeption: Frauen müssen während der Behandlung nichthormonelle Verhütungsmethoden anwenden, bis die Regelblutung nach dem Ende der Behandlung wieder einsetzt.
• Stillzeit: nicht empfohlen und kontraindiziert.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Goserelin die Fähigkeit zum Führen eines Fahrzeugs oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

Nicht über 25 °C lagern. Eine Kühlung ist nicht erforderlich. Das Implantat wird in einem versiegelten Beutel mit Trockenmittel geliefert, in einer Einzeldosis-Fertigspritze mit Nadelschutzsystem (roter Sicherheitsclip). Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

3 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx). Goserelin wird nicht selbst verabreicht: Medizinisches Fachpersonal injiziert es, daher wird es an die Ärztin oder den Arzt, die Klinik oder das Krankenhaus geliefert, die es verabreichen. Die Anwendung bei der assistierten Reproduktion erfolgt unter der Aufsicht einer Fachärztin oder eines Facharztes mit Erfahrung auf diesem Gebiet.