Goserelin

Il goserelin è un analogo sintetico dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH) naturale. Somministrato in modo continuo da un deposito, blocca il rilascio di ormone luteinizzante (LH) da parte dell’ipofisi, il che riduce il testosterone sierico negli uomini e l’estradiolo sierico nelle donne. Ciò elimina lo stimolo ormonale alla base del carcinoma prostatico e mammario ormono-dipendente e riduce il tessuto ginecologico ormono-sensibile. Il goserelin è inattivo per via orale, motivo per cui viene somministrato come impianto.

Meccanismo d’azione

• Stimolazione iniziale: come altri agonisti dell’LHRH, il goserelin può aumentare brevemente il testosterone sierico (uomini) o l’estradiolo (donne) all’inizio del trattamento. Alcune donne presentano all’inizio sanguinamento vaginale di intensità e durata variabili; si tratta probabilmente di una sospensione degli estrogeni e si prevede che si risolva da solo.
• Soppressione negli uomini: circa 21 giorni dopo il primo impianto, il testosterone scende nell’intervallo di castrazione e vi rimane finché viene somministrato un impianto ogni 28 giorni. Ciò porta, nella maggior parte dei pazienti, alla regressione del tumore prostatico e al sollievo dei sintomi.
• Soppressione nelle donne: l’estradiolo sierico viene soppresso circa 21 giorni dopo il primo impianto e rimane a livelli simili a quelli dopo la menopausa. Ciò è associato a un endometrio più sottile, a uno sviluppo follicolare soppresso e a una risposta del carcinoma mammario ormono-dipendente (positivo per i recettori degli estrogeni e/o del progesterone), dell’endometriosi e dei fibromi; la maggior parte delle donne smette di avere le mestruazioni.
• Procreazione medicalmente assistita: l’obiettivo è la desensibilizzazione dell’ipofisi, definita come estradiolo sierico simile a quello della fase follicolare precoce (circa 150 pmol/l), di solito raggiunta da 7 a 21 giorni dopo l’inizio.

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapidamente assorbito dopo iniezione sottocutanea, con biodisponibilità praticamente completa dall’impianto. Un impianto ogni 4 settimane mantiene concentrazioni efficaci senza accumulo nei tessuti.
• Distribuzione: basso legame alle proteine (circa il 27% secondo DrugBank).
• Metabolismo: principalmente epatico.
• Eliminazione: emivita sierica da 2 a 4 ore con funzionalità renale normale (DrugBank indica da 4 a 5 ore; qui è riportato il valore dell’RCP). La clearance avviene attraverso una combinazione di metabolismo epatico ed escrezione urinaria, e oltre il 90% di una dose di soluzione sottocutanea radiomarcata è stato ritrovato nelle urine.
• Popolazioni speciali: l’emivita è più lunga nell’insufficienza renale, ma con l’impianto mensile ciò ha un effetto minimo e non è necessario alcun aggiustamento della dose. La farmacocinetica non cambia in modo significativo nell’insufficienza epatica.

L’impianto da 3,6 mg è destinato solo agli adulti. Le indicazioni riportate di seguito seguono l’RCP spagnolo; gli RCP nazionali di altri Stati membri possono differire.

• Carcinoma prostatico: carcinoma prostatico avanzato, quando è indicato il trattamento ormonale.
• Carcinoma mammario: donne in pre- e perimenopausa nelle quali il trattamento ormonale è appropriato.
• Endometriosi.
• Fibromi uterini.
• Assottigliamento dell’endometrio: riduzione dello spessore dell’endometrio prima dell’ablazione endometriale.
• Procreazione medicalmente assistita: soppressione del controllo ipofisario in preparazione alla superovulazione.

È inoltre commercializzato un impianto da 10,8 mg da usare ogni 12 settimane (Zoladex LA, Zoladex Trimestral). Le sue indicazioni autorizzate sono riportate nel suo RCP nazionale e non vengono riprodotte qui.

• Ipersensibilità al goserelin o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Gravidanza e allattamento.

L’RCP elenca le reazioni separatamente per donne e uomini, da studi clinici e dall’uso successivo alla commercializzazione. Le vampate di calore, la sudorazione e la diminuzione della libido sono effetti farmacologici che raramente richiedono l’interruzione del trattamento e possono continuare dopo la sua conclusione.

Molto comuni (≥1/10)

• Donne: diminuzione della libido, vampate di calore, sudorazione eccessiva, acne, secchezza vulvovaginale, ingrossamento del seno, reazioni al sito di iniezione.
• Uomini: diminuzione della libido, vampate di calore, sudorazione eccessiva, disfunzione erettile.

Comuni (≥1/100, <1/10)

• Donne: variazioni dell’umore e depressione (trattamento a lungo termine), formicolio (parestesia), cefalea, pressione arteriosa anomala (bassa o alta), eruzione cutanea, perdita di capelli, dolore articolare, esacerbazione del tumore e dolore tumorale, riduzione della densità minerale ossea, aumento di peso.
• Uomini: ridotta tolleranza al glucosio, variazioni dell’umore e depressione (trattamento a lungo termine), parestesia, compressione del midollo spinale, insufficienza cardiaca e infarto del miocardio, pressione arteriosa anomala, eruzione cutanea, dolore osseo, ginecomastia, reazione al sito di iniezione, riduzione della densità minerale ossea, aumento di peso.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100)

• Donne: ipersensibilità, calcio elevato nel sangue, variazioni dell’umore e depressione (trattamento a breve termine).
• Uomini: ipersensibilità, variazioni dell’umore e depressione (trattamento a breve termine), dolore articolare, ostruzione ureterale, dolorabilità mammaria.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000)

• Donne: reazione anafilattica, cisti ovarica, sindrome da iperstimolazione ovarica.
• Uomini: reazione anafilattica.

Molto rari (<1/10.000)

• Donne e uomini: tumore ipofisario, emorragia ipofisaria, disturbo psicotico.

Non nota

• Donne: degenerazione dei fibromi uterini, alterazioni dell’emocromo, calcio elevato all’inizio del trattamento nel carcinoma mammario con metastasi, nervosismo, disturbi del sonno, prolungamento dell’intervallo QT, edema periferico, embolia polmonare, polmonite interstiziale, alterazioni della voce, nausea, vomito, diarrea, stipsi, fastidio addominale, disfunzione epatica, colesterolo elevato, pelle secca, perdita dei peli corporei, dolore muscolare, crampi ai polpacci, emorragia da sospensione, vaginite, perdite vaginali, menopausa (le mestruazioni possono non riprendere dopo la sospensione), stanchezza, peggioramento temporaneo dei segni e dei sintomi nel carcinoma mammario.
• Uomini: alterazioni dell’emocromo, prolungamento dell’intervallo QT, embolia polmonare, polmonite interstiziale, disfunzione epatica, perdita di capelli.

Le reazioni gravi importanti sono la lesione al sito di iniezione (molto raramente lesione vascolare e shock emorragico), la depressione, il prolungamento dell’intervallo QT, la perdita di densità ossea e, negli uomini, l’insufficienza cardiaca, l’infarto del miocardio e la ridotta tolleranza al glucosio.

L’RCP indica un gruppo di interazioni.

• Medicinali che prolungano l’intervallo QT o possono causare torsione di punta: la deprivazione androgenica può di per sé prolungare l’intervallo QT, quindi l’associazione di goserelin con tali medicinali richiede un’attenta valutazione. L’RCP cita, tra gli altri, gli antiaritmici di classe IA (per esempio chinidina, disopiramide), gli antiaritmici di classe III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), il metadone, la moxifloxacina e gli antipsicotici.
• Antiandrogeni: negli uomini si può considerare l’inizio di un antiandrogeno come il ciproterone acetato per coprire il primo aumento del testosterone (vedere Somministrazione e posologia).
• Terapia ormonale sostitutiva: nelle donne trattate per endometriosi, l’aggiunta di una terapia ormonale sostitutiva riduce la perdita ossea e i sintomi vasomotori.
• Medicinali protettivi per le ossa: dati preliminari suggeriscono che un bisfosfonato negli uomini, o il tamoxifene nelle donne con carcinoma mammario, possano ridurre la perdita di densità minerale ossea.

Il goserelin viene iniettato da un operatore sanitario come singolo impianto sotto la cute della parete addominale anteriore, utilizzando la siringa preriempita con il suo sistema di sicurezza dell’ago, seguendo le istruzioni riportate nella confezione. È necessaria cautela perché l’arteria epigastrica inferiore e i suoi rami si trovano appena sotto il sito di iniezione, e si applica particolare cautela nei pazienti con un basso indice di massa corporea o in trattamento con anticoagulanti a dose piena.

Dose raccomandata

• Impianto da 3,6 mg: un impianto ogni 28 giorni (4 settimane), per gli adulti.
• Endometriosi: il trattamento non deve superare i 6 mesi, poiché non vi sono dati clinici per periodi più lunghi, e i cicli non devono essere ripetuti a causa della perdita di densità minerale ossea.
• Fibromi uterini: alle donne con anemia da fibromi si consiglia di assumere integratori di ferro insieme al goserelin per almeno 3 mesi prima dell’intervento chirurgico.
• Assottigliamento dell’endometrio prima dell’ablazione: 4 o 6 settimane di trattamento; può essere necessario un secondo impianto in caso di utero grande o per avere flessibilità nella programmazione dell’intervento.
• Procreazione medicalmente assistita: somministrato per ottenere la desensibilizzazione dell’ipofisi (estradiolo circa 150 pmol/l), di solito entro 7–21 giorni. Segue la stimolazione ovarica controllata con gonadotropine; alla giusta fase di sviluppo follicolare le gonadotropine vengono sospese e viene somministrata gonadotropina corionica umana (hCG) per indurre l’ovulazione. Monitoraggio, prelievo degli ovociti e fecondazione seguono la pratica abituale, e il trattamento viene somministrato solo sotto la supervisione di uno specialista esperto in questo campo.
• Impianto da 10,8 mg: un impianto ogni 12 settimane; l’uso e le indicazioni seguono il suo RCP nazionale.

Inizio del trattamento negli uomini

Negli uomini a rischio di ostruzione ureterale o di compressione del midollo spinale, il goserelin richiede un’attenta valutazione e uno stretto monitoraggio durante il primo mese. Si può considerare un antiandrogeno (per esempio ciproterone acetato 300 mg al giorno, da 3 giorni prima a 3 settimane dopo il primo impianto) per prevenire gli effetti dell’aumento iniziale del testosterone.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose.
• Insufficienza renale: nessun aggiustamento della dose.
• Insufficienza epatica: nessun aggiustamento della dose.
• Bambini e adolescenti: non indicato; la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite.

Lesione al sito di iniezione

Al sito di iniezione sono stati segnalati dolore, ecchimosi, sanguinamento e lesioni vascolari. I pazienti devono essere osservati per rilevare eventuali segni di sanguinamento addominale. In casi molto rari, un’iniezione errata ha causato una lesione vascolare e uno shock emorragico che hanno richiesto trasfusione e intervento chirurgico.

Depressione e variazioni dell’umore

Gli agonisti dell’LHRH comportano un aumento del rischio di depressione, che può essere grave. I pazienti devono esserne informati e trattati se compaiono sintomi. I pazienti con depressione nota, e quelli con pressione arteriosa elevata, necessitano di un monitoraggio adeguato.

Prolungamento dell’intervallo QT

La deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT. Nei pazienti con anamnesi o fattori di rischio di prolungamento del QT, o che assumono medicinali che possono prolungarlo, il medico deve valutare il beneficio rispetto al rischio di torsione di punta prima di iniziare.

Densità minerale ossea

• Uomini: gli agonisti dell’LHRH possono ridurre la densità minerale ossea. Si applica particolare cautela in presenza di altri fattori di rischio per l’osteoporosi, come il consumo cronico elevato di alcol, il fumo, l’uso prolungato di anticonvulsivanti o corticosteroidi, o la familiarità.
• Carcinoma mammario: dopo 2 anni di trattamento del carcinoma mammario in fase iniziale, la perdita media è stata del 6,2% al collo del femore e dell’11,5% alla colonna lombare. È stata parzialmente reversibile un anno dopo la sospensione (recupero dal 3,4% al 6,4% rispetto al basale, da dati limitati).
• Condizioni ginecologiche benigne: la perdita media è probabilmente di circa l’1% al mese nell’arco di sei mesi, e ogni perdita del 10% aumenta il rischio di frattura di circa due-tre volte. Nella maggior parte delle donne l’osso si recupera dopo il trattamento. Per le donne con osteoporosi accertata o fattori di rischio, il trattamento viene valutato individualmente, iniziato solo se i benefici superano chiaramente i rischi e associato a misure contro la perdita ossea.

Ulteriori considerazioni per gli uomini

• La ridotta tolleranza al glucosio può manifestarsi come diabete o perdita del controllo glicemico, quindi si deve considerare il monitoraggio della glicemia.
• Uno studio farmacoepidemiologico sugli agonisti dell’LHRH nel carcinoma prostatico ha rilevato infarto del miocardio e insufficienza cardiaca; il rischio sembra maggiore quando sono associati ad antiandrogeni.

Ulteriori considerazioni per le donne

• Emorragia da sospensione: nel primo mese può verificarsi sanguinamento vaginale; se persiste, ne va indagata la causa.
• Durata: non vi sono dati clinici sul trattamento di condizioni ginecologiche benigne oltre i 6 mesi.
• Resistenza cervicale: il goserelin può rendere la cervice più resistente, quindi occorre prestare attenzione durante la dilatazione.
• Procreazione medicalmente assistita: con le gonadotropine è stata segnalata la sindrome da iperstimolazione ovarica, quindi il ciclo viene monitorato attentamente e l’hCG viene sospesa, se possibile, quando il rischio è presente. Usare con cautela nella sindrome dell’ovaio policistico, perché il reclutamento follicolare può aumentare.

Test antidoping

Il trattamento può causare risultati positivi ai test antidoping.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: il goserelin non deve essere somministrato in gravidanza, perché gli agonisti dell’LHRH comportano un rischio teorico di aborto spontaneo o di anomalia fetale. Le donne in premenopausa vengono esaminate attentamente prima del trattamento per escludere una gravidanza, e la gravidanza viene esclusa prima dell’uso nella procreazione medicalmente assistita (in tale contesto non è stato dimostrato alcun nesso causale con problemi successivi).
• Contraccezione: le donne devono usare una contraccezione non ormonale durante il trattamento, fino alla ripresa delle mestruazioni dopo la sua sospensione.
• Allattamento: non raccomandato e controindicato.

Effetti sulla guida

Non vi è alcuna evidenza che il goserelin influisca sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Non è necessaria la refrigerazione. L’impianto è fornito in una bustina sigillata con essiccante, all’interno di una siringa preriempita monodose con sistema di sicurezza dell’ago (clip di sicurezza rossa). Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx). Il goserelin non è autosomministrato: viene iniettato da un operatore sanitario, quindi è fornito al medico, alla clinica o all’ospedale che lo somministra. L’uso nella procreazione medicalmente assistita è supervisionato da uno specialista esperto in questo campo.