Goserelina

Goserelina jest syntetycznym analogiem naturalnego hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH). Podawana w sposób ciągły z depot, wyłącza uwalnianie hormonu luteinizującego (LH) z przysadki, co obniża stężenie testosteronu w surowicy u mężczyzn i estradiolu w surowicy u kobiet. Eliminuje to bodziec hormonalny leżący u podstaw hormonozależnego raka gruczołu krokowego i raka piersi oraz zmniejsza tkankę ginekologiczną wrażliwą na hormony. Goserelina jest nieaktywna po podaniu doustnym, dlatego podaje się ją w postaci implantu.

Mechanizm działania

• Początkowa stymulacja: podobnie jak inne agonisty LHRH, goserelina może na początku leczenia krótkotrwale zwiększać stężenie testosteronu (mężczyźni) lub estradiolu (kobiety) w surowicy. U niektórych kobiet na początku występuje krwawienie z pochwy o różnym nasileniu i czasie trwania; prawdopodobnie jest to odstawienie estrogenów i oczekuje się, że ustąpi samoistnie.
• Hamowanie u mężczyzn: około 21 dni po pierwszym implancie stężenie testosteronu spada do zakresu kastracyjnego i utrzymuje się w nim, dopóki implant jest podawany co 28 dni. Prowadzi to u większości pacjentów do regresji guza gruczołu krokowego i złagodzenia objawów.
• Hamowanie u kobiet: stężenie estradiolu w surowicy jest hamowane około 21 dni po pierwszym implancie i utrzymuje się na poziomach podobnych do występujących po menopauzie. Wiąże się to z cieńszym endometrium, zahamowanym rozwojem pęcherzyków jajnikowych oraz odpowiedzią hormonozależnego raka piersi (z dodatnimi receptorami estrogenowymi i/lub progesteronowymi), endometriozy i mięśniaków; u większości kobiet miesiączkowanie ustaje.
• Wspomagany rozród: celem jest down-regulacja przysadki, określana jako stężenie estradiolu w surowicy podobne do występującego we wczesnej fazie folikularnej (około 150 pmol/l), zwykle osiągane po 7 do 21 dniach od rozpoczęcia.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybko wchłania się po wstrzyknięciu podskórnym, z praktycznie całkowitą biodostępnością z implantu. Implant co 4 tygodnie utrzymuje skuteczne stężenia bez kumulacji w tkankach.
• Dystrybucja: niskie wiązanie z białkami (około 27% według DrugBank).
• Metabolizm: głównie w wątrobie.
• Eliminacja: okres półtrwania w surowicy wynosi od 2 do 4 godzin przy prawidłowej czynności nerek (DrugBank podaje od 4 do 5 godzin; tutaj podano wartość z SmPC). Klirens zachodzi dzięki połączeniu metabolizmu wątrobowego i wydalania z moczem, a ponad 90% dawki znakowanego radioaktywnie roztworu podskórnego stwierdzono w moczu.
• Szczególne grupy pacjentów: okres półtrwania jest dłuższy w niewydolności nerek, ale przy comiesięcznym implancie ma to minimalny wpływ i nie jest konieczna zmiana dawki. Farmakokinetyka nie zmienia się istotnie w niewydolności wątroby.

Implant 3,6 mg jest przeznaczony wyłącznie dla dorosłych. Poniższe wskazania odpowiadają hiszpańskiemu SmPC; krajowe SmPC w innych państwach członkowskich mogą się różnić.

• Rak gruczołu krokowego: zaawansowany rak gruczołu krokowego, gdy wskazane jest leczenie hormonalne.
• Rak piersi: kobiety przed menopauzą i w okresie okołomenopauzalnym, u których leczenie hormonalne jest właściwe.
• Endometrioza.
• Mięśniaki macicy.
• Ścieńczenie endometrium: zmniejszenie grubości endometrium przed ablacją endometrium.
• Wspomagany rozród: zahamowanie kontroli przysadkowej w ramach przygotowania do superowulacji.

Dostępny jest również implant 10,8 mg do stosowania co 12 tygodni (Zoladex LA, Zoladex Trimestral). Jego dopuszczone wskazania są podane w jego własnym krajowym SmPC i nie są tu powtórzone.

• Nadwrażliwość na goserelinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ciąża i karmienie piersią.

SmPC wymienia reakcje osobno dla kobiet i mężczyzn, na podstawie badań klinicznych i stosowania po wprowadzeniu do obrotu. Uderzenia gorąca, pocenie się i zmniejszone libido to efekty farmakologiczne, które rzadko wymagają przerwania leczenia i mogą utrzymywać się po jego zakończeniu.

Bardzo częste (≥1/10)

• Kobiety: zmniejszone libido, uderzenia gorąca, nadmierne pocenie się, trądzik, suchość sromu i pochwy, powiększenie piersi, reakcje w miejscu wstrzyknięcia.
• Mężczyźni: zmniejszone libido, uderzenia gorąca, nadmierne pocenie się, zaburzenia erekcji.

Częste (≥1/100 do <1/10)

• Kobiety: zmiany nastroju i depresja (leczenie długotrwałe), mrowienie (parestezje), ból głowy, nieprawidłowe ciśnienie tętnicze (niskie lub wysokie), wysypka, wypadanie włosów, ból stawów, zaostrzenie przebiegu nowotworu i ból nowotworowy, zmniejszona gęstość mineralna kości, zwiększenie masy ciała.
• Mężczyźni: zaburzona tolerancja glukozy, zmiany nastroju i depresja (leczenie długotrwałe), parestezje, ucisk na rdzeń kręgowy, niewydolność serca i zawał mięśnia sercowego, nieprawidłowe ciśnienie tętnicze, wysypka, ból kości, ginekomastia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, zmniejszona gęstość mineralna kości, zwiększenie masy ciała.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100)

• Kobiety: nadwrażliwość, zwiększone stężenie wapnia we krwi, zmiany nastroju i depresja (leczenie krótkotrwałe).
• Mężczyźni: nadwrażliwość, zmiany nastroju i depresja (leczenie krótkotrwałe), ból stawów, niedrożność moczowodu, tkliwość piersi.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000)

• Kobiety: reakcja anafilaktyczna, torbiel jajnika, zespół hiperstymulacji jajników.
• Mężczyźni: reakcja anafilaktyczna.

Bardzo rzadkie (<1/10 000)

• Kobiety i mężczyźni: guz przysadki, krwotok do przysadki, zaburzenia psychotyczne.

Częstość nieznana

• Kobiety: zwyrodnienie mięśniaków macicy, zmiany w morfologii krwi, zwiększone stężenie wapnia na początku leczenia raka piersi z przerzutami, nerwowość, zaburzenia snu, wydłużenie odstępu QT, obrzęki obwodowe, zatorowość płucna, śródmiąższowe zapalenie płuc, zmiany głosu, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, dyskomfort w jamie brzusznej, zaburzenia czynności wątroby, zwiększone stężenie cholesterolu, sucha skóra, utrata owłosienia ciała, ból mięśni, skurcze mięśni łydek, krwawienie z odstawienia, zapalenie pochwy, upławy, menopauza (miesiączki mogą nie powrócić po zakończeniu leczenia), zmęczenie, przejściowe pogorszenie objawów przedmiotowych i podmiotowych raka piersi.
• Mężczyźni: zmiany w morfologii krwi, wydłużenie odstępu QT, zatorowość płucna, śródmiąższowe zapalenie płuc, zaburzenia czynności wątroby, wypadanie włosów.

Ważnymi poważnymi reakcjami są uraz w miejscu wstrzyknięcia (bardzo rzadko uszkodzenie naczynia i wstrząs krwotoczny), depresja, wydłużenie odstępu QT, utrata gęstości kości oraz, u mężczyzn, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego i zaburzona tolerancja glukozy.

SmPC wymienia jedną grupę interakcji.

• Leki wydłużające odstęp QT lub mogące powodować torsade de pointes: deprywacja androgenowa może sama wydłużać odstęp QT, dlatego połączenie goseryliny z takimi lekami wymaga starannej oceny. SmPC wymienia między innymi leki przeciwarytmiczne klasy IA (na przykład chinidynę, dyzopiramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacynę i leki przeciwpsychotyczne.
• Leki przeciwandrogenowe: u mężczyzn można rozważyć rozpoczęcie stosowania leku przeciwandrogenowego, takiego jak octan cyproteronu, aby przykryć pierwszy wzrost stężenia testosteronu (patrz Podawanie i dawkowanie).
• Hormonalna terapia zastępcza: u kobiet leczonych z powodu endometriozy dodanie hormonalnej terapii zastępczej zmniejsza utratę masy kostnej i objawy naczynioruchowe.
• Leki chroniące kości: wstępne dane wskazują, że bisfosfonian u mężczyzn lub tamoksyfen u kobiet z rakiem piersi może zmniejszać utratę gęstości mineralnej kości.

Goserelinę wstrzykuje pracownik ochrony zdrowia jako pojedynczy implant pod skórę przedniej ściany jamy brzusznej, przy użyciu ampułko-strzykawki z systemem zabezpieczającym igłę, zgodnie z instrukcją zawartą w opakowaniu. Konieczna jest ostrożność, ponieważ tętnica nadbrzuszna dolna i jej gałęzie leżą tuż pod miejscem wstrzyknięcia, a szczególna ostrożność dotyczy pacjentów z niskim wskaźnikiem masy ciała lub otrzymujących leki przeciwzakrzepowe w pełnej dawce.

Zalecana dawka

• Implant 3,6 mg: jeden implant co 28 dni (4 tygodnie), dla dorosłych.
• Endometrioza: leczenie nie powinno trwać dłużej niż 6 miesięcy, ponieważ brak danych klinicznych dotyczących dłuższych okresów, a kursów leczenia nie należy powtarzać z powodu utraty gęstości mineralnej kości.
• Mięśniaki macicy: kobietom z niedokrwistością z powodu mięśniaków zaleca się przyjmowanie suplementów żelaza razem z gosereliną przez co najmniej 3 miesiące przed operacją.
• Ścieńczenie endometrium przed ablacją: 4 lub 6 tygodni leczenia; przy dużej macicy lub aby zapewnić elastyczność w planowaniu terminu zabiegu może być potrzebny drugi implant.
• Wspomagany rozród: podawana w celu osiągnięcia down-regulacji przysadki (estradiol około 150 pmol/l), zwykle w ciągu 7 do 21 dni. Następnie przeprowadza się kontrolowaną stymulację jajników gonadotropinami; w odpowiednim etapie rozwoju pęcherzyków gonadotropiny się odstawia i podaje ludzką gonadotropinę kosmówkową (hCG), aby wywołać owulację. Monitorowanie, pobranie komórek jajowych i zapłodnienie przebiegają zgodnie ze zwykłą praktyką, a leczenie podaje się wyłącznie pod nadzorem specjalisty z doświadczeniem w tej dziedzinie.
• Implant 10,8 mg: jeden implant co 12 tygodni; stosowanie i wskazania określa jego własne krajowe SmPC.

Rozpoczynanie leczenia u mężczyzn

U mężczyzn zagrożonych niedrożnością moczowodu lub uciskiem na rdzeń kręgowy goserelina wymaga starannego rozważenia i ścisłej obserwacji w pierwszym miesiącu. Można rozważyć lek przeciwandrogenowy (na przykład octan cyproteronu 300 mg na dobę, od 3 dni przed do 3 tygodni po pierwszym implancie), aby zapobiec skutkom początkowego wzrostu stężenia testosteronu.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: bez zmiany dawki.
• Niewydolność nerek: bez zmiany dawki.
• Niewydolność wątroby: bez zmiany dawki.
• Dzieci i młodzież: niewskazana; nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

Uraz w miejscu wstrzyknięcia

W miejscu wstrzyknięcia zgłaszano ból, siniaki, krwawienie i uszkodzenie naczyń. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów krwawienia do jamy brzusznej. W bardzo rzadkich przypadkach nieprawidłowe wstrzyknięcie spowodowało uszkodzenie naczynia i wstrząs krwotoczny, które wymagały przetoczenia krwi i zabiegu chirurgicznego.

Depresja i zmiany nastroju

Agoniści LHRH wiążą się ze zwiększonym ryzykiem depresji, która może być ciężka. Pacjentów należy o tym poinformować i leczyć w przypadku pojawienia się objawów. Pacjenci ze znaną depresją oraz z wysokim ciśnieniem tętniczym wymagają odpowiedniego monitorowania.

Wydłużenie odstępu QT

Deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT. U pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub czynnikami ryzyka jego wydłużenia albo przyjmujących leki, które mogą go wydłużać, lekarz powinien przed rozpoczęciem leczenia porównać korzyść z ryzykiem torsade de pointes.

Gęstość mineralna kości

• Mężczyźni: agoniści LHRH mogą zmniejszać gęstość mineralną kości. Szczególna ostrożność dotyczy innych czynników ryzyka osteoporozy, takich jak przewlekłe nadużywanie alkoholu, palenie tytoniu, długotrwałe stosowanie leków przeciwdrgawkowych lub kortykosteroidów albo obciążenie rodzinne.
• Rak piersi: po 2 latach leczenia wczesnego raka piersi średnia utrata wyniosła 6,2% w szyjce kości udowej i 11,5% w kręgosłupie lędźwiowym. Była częściowo odwracalna rok po zakończeniu leczenia (odzyskanie od 3,4% do 6,4% w stosunku do wartości wyjściowej, na podstawie ograniczonych danych).
• Łagodne schorzenia ginekologiczne: średnia utrata wynosi prawdopodobnie około 1% miesięcznie w ciągu sześciu miesięcy, a każda utrata 10% zwiększa ryzyko złamań około dwu- do trzykrotnie. U większości kobiet kość odbudowuje się po leczeniu. U kobiet z rozpoznaną osteoporozą lub czynnikami ryzyka leczenie rozważa się indywidualnie, rozpoczyna się je tylko wtedy, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko, i łączy z działaniami zapobiegającymi utracie masy kostnej.

Dodatkowe uwagi dla mężczyzn

• Zaburzona tolerancja glukozy może objawiać się jako cukrzyca lub utrata kontroli glikemii, dlatego należy rozważyć monitorowanie stężenia glukozy we krwi.
• Badanie farmakoepidemiologiczne agonistów LHRH w raku gruczołu krokowego wykazało zawał mięśnia sercowego i niewydolność serca; ryzyko wydaje się większe w połączeniu z lekami przeciwandrogenowymi.

Dodatkowe uwagi dla kobiet

• Krwawienie z odstawienia: w pierwszym miesiącu może wystąpić krwawienie z pochwy; jeśli się utrzymuje, należy zbadać jego przyczynę.
• Czas trwania: brak danych klinicznych dotyczących leczenia łagodnych schorzeń ginekologicznych dłużej niż 6 miesięcy.
• Oporność szyjki macicy: goserelina może zwiększyć oporność szyjki macicy, dlatego podczas jej rozszerzania należy zachować ostrożność.
• Wspomagany rozród: zespół hiperstymulacji jajników zgłaszano podczas stosowania gonadotropin, dlatego cykl jest ściśle monitorowany, a hCG w miarę możliwości się wstrzymuje, gdy występuje takie ryzyko. Stosować ostrożnie w zespole policystycznych jajników, ponieważ rekrutacja pęcherzyków może się nasilić.

Testy antydopingowe

Leczenie może powodować dodatnie wyniki testów antydopingowych.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: goserelinę nie wolno podawać w ciąży, ponieważ agoniści LHRH niosą teoretyczne ryzyko poronienia lub wady płodu. Kobiety przed menopauzą są dokładnie badane przed leczeniem w celu wykluczenia ciąży, a ciążę wyklucza się przed zastosowaniem we wspomaganym rozrodzie (nie wykazano tam związku przyczynowego z późniejszymi problemami).
• Antykoncepcja: kobiety muszą stosować niehormonalną antykoncepcję w trakcie leczenia, do czasu powrotu miesiączek po jego zakończeniu.
• Karmienie piersią: niezalecane i przeciwwskazane.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie ma dowodów, że goserelina wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. Przechowywanie w lodówce nie jest konieczne. Implant dostarczany jest w zamkniętej saszetce z pochłaniaczem wilgoci, wewnątrz jednodawkowej ampułko-strzykawki z systemem zabezpieczającym igłę (czerwony zacisk zabezpieczający). Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx). Goserelina nie jest podawana samodzielnie: wstrzykuje ją pracownik ochrony zdrowia, dlatego jest dostarczana lekarzowi, przychodni lub szpitalowi, które ją podają. Stosowanie we wspomaganym rozrodzie odbywa się pod nadzorem specjalisty z doświadczeniem w tej dziedzinie.