Glucarpidase

A glucarpidase é uma enzima bacteriana recombinante utilizada como antídoto do metotrexato (MTX). O metotrexato em dose elevada é depurado principalmente pelos rins, pelo que, quando a função renal está comprometida, o medicamento permanece no sangue em níveis tóxicos. A glucarpidase proporciona uma segunda via de eliminação, não renal.

Mecanismo de ação

• Ação enzimática: a glucarpidase hidrolisa o resíduo de glutamato carboxiterminal do ácido fólico e de moléculas estruturalmente relacionadas, incluindo o metotrexato. Isto converte o metotrexato em glutamato e no metabolito inativo DAMPA (ácido 4-desoxi-4-amino-N10-metilpteroico).
• Eliminação alternativa: tanto o DAMPA como o glutamato são metabolizados pelo fígado, pelo que o metotrexato pode ser removido em doentes com disfunção renal durante o tratamento com doses elevadas.
• Apenas fora das células: devido ao seu grande tamanho molecular, a glucarpidase não atravessa as membranas celulares e, por isso, não contraria o efeito antineoplásico intracelular do metotrexato em dose elevada.
• Evidência clínica: em quatro estudos abertos, de braço único, de uso compassivo, em doentes com eliminação retardada do metotrexato devida a disfunção renal, foi alcançada uma redução clinicamente importante (todas as concentrações centrais de metotrexato por HPLC iguais ou inferiores a 1 µmol/l após a primeira dose) em 85,7% dos 28 doentes com dados centrais no estudo 001 e em 54,8% dos 84 no estudo 002.

Farmacocinética

• Absorção e distribuição: administrada por via intravenosa. Em indivíduos saudáveis, 50 unidades/kg durante 5 minutos originaram uma concentração máxima média de 3,3 µg/ml e uma AUC média de 23,3 µg·h/ml. O volume de distribuição médio foi de 3,55 l.
• Metabolismo: sendo uma proteína, a glucarpidase é degradada em péptidos pequenos e aminoácidos, pelo que não foram necessários estudos clássicos de biotransformação. In vitro, o metabolito DAMPA pode induzir o CYP1A2 e o CYP2C9, um efeito modesto, esperado apenas na minoria dos doentes com a exposição mais elevada ao DAMPA.
• Eliminação: a atividade enzimática sérica diminuiu com uma semivida média de 5,6 horas e a concentração total de glucarpidase com uma semivida média de 9 horas; a depuração sistémica média foi de 7,5 ml/min. As concentrações de DAMPA diminuem com uma semivida média de 8,6 horas. Não se observou acumulação clinicamente relevante após uma injeção repetida num ciclo de metotrexato.
• Populações especiais: em 4 indivíduos com insuficiência renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min), os parâmetros foram semelhantes aos dos indivíduos saudáveis. O efeito da idade não foi avaliado formalmente.

• Toxicidade do metotrexato: para a redução da concentração plasmática tóxica de metotrexato em adultos e crianças (com idade igual ou superior a 28 dias) com eliminação retardada do metotrexato ou em risco de toxicidade por metotrexato.

• Hipersensibilidade à glucarpidase ou a qualquer um dos excipientes (lactose, trometamol, acetato de zinco di-hidratado).

As reações relacionadas mais frequentes foram sensação de queimadura, cefaleia, parestesia, rubor e sensação de calor. As categorias de frequência apresentadas abaixo provêm de dados clínicos agrupados (489 doentes) e de notificações pós-comercialização; consultar o RCM para mais pormenores.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): sensação de queimadura, cefaleia, parestesia; rubor; sensação de calor.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): hipersensibilidade; hipostesia, sonolência, tremor; hipotensão; derrame pleural, aperto na garganta; dor abdominal superior, diarreia, náuseas, vómitos; prurido, erupção cutânea; pirexia, efeito rebound.

Muito raros (<1/10 000): reação anafilática; taquicardia; erupção medicamentosa, reação cutânea; cristalúria (cristalúria por DAMPA); reação no local da perfusão.

Tal como com qualquer produto proteico intravenoso, são possíveis reações relacionadas com a perfusão e reações de hipersensibilidade, e é possível a imunogenicidade, como com todas as proteínas terapêuticas. Os doentes são vigiados quanto a sinais de anafilaxia e de reação alérgica aguda, e o apoio médico tem de estar prontamente disponível quando a glucarpidase é administrada.

• Ácido folínico (leucovorina): substrato competitivo da glucarpidase, que pode reduzir as concentrações de ácido folínico e enfraquecer o resgate com ácido folínico, a menos que o momento da administração seja o recomendado. O ácido folínico não deve ser administrado nas 2 horas anteriores ou posteriores à glucarpidase.
• Outros análogos do folato ou inibidores metabólicos de análogos do folato: a glucarpidase pode reduzir as suas concentrações.
• Ensaios laboratoriais de metotrexato: os imunoensaios não são fiáveis em amostras colhidas após a glucarpidase, porque o DAMPA interfere e faz com que o resultado do metotrexato seja demasiado elevado. Recomenda-se um método cromatográfico (HPLC).

A glucarpidase destina-se a ser utilizada sob supervisão médica. Devem ser utilizados protocolos ou orientações de tratamento locais, quando disponíveis, para decidir quando a administrar, de modo a ter em conta todas as doses de metotrexato e as durações das perfusões.

Dose

• 50 unidades/kg em dose única, por injeção intravenosa em bólus durante 5 minutos.
• Uma vez estabelecida a eliminação retardada do metotrexato ou o risco de toxicidade, a glucarpidase é administrada sem demora.

Quando administrar

• A administração de glucarpidase é considerada quando as concentrações plasmáticas de metotrexato estão mais de 2 desvios-padrão acima da curva média de excreção esperada. O RCM apresenta em quadros as concentrações plasmáticas limiares de metotrexato (em µM) às 24, 36, 42 e 48 horas após o início da perfusão para cada dose de metotrexato e duração da perfusão; deve ser consultado em conjunto com o protocolo local.
• Na eliminação retardada, a janela ideal situa-se dentro de 48 a 60 horas após o início da perfusão de metotrexato em dose elevada. A toxicidade potencialmente fatal pode não ser evitável para além de cerca de 60 horas, mas os dados clínicos mostram que a glucarpidase continua a ser eficaz mais tarde.

Preparação e administração

• Reconstituir cada frasco para injetáveis de 1000 unidades com 1 ml de solução estéril de cloreto de sódio a 0,9% imediatamente antes da utilização; não diluir mais. Cada ml contém então 1000 unidades.
• Utilizar uma seringa adequada a pequenos volumes. Pode não ser possível extrair 1 ml completo, mas pelo menos 0,90 ml são suficientes para a dosagem.
• Lavar a linha intravenosa antes e depois da injeção.

Ácido folínico

O ácido folínico não é administrado nas 2 horas anteriores ou posteriores à glucarpidase. Continua a ser necessário, não antes de 2 horas após a glucarpidase, para repor o folato intracelular que o metotrexato continua a bloquear.

Populações especiais

• Compromisso renal: sem ajuste da dose.
• Crianças: sem ajuste da dose na população pediátrica; não existem dados abaixo dos 28 dias de idade.

Rastreabilidade

O nome comercial e o número do lote do produto administrado devem ser claramente registados.

Monitorização do metotrexato após a glucarpidase

• As concentrações plasmáticas basais de metotrexato e a função renal devem ser medidas e acompanhadas durante toda a terapêutica com metotrexato em dose elevada.
• O DAMPA interfere com os imunoensaios. Diminui com uma semivida média de 8,6 horas e, na maioria dos doentes, é inferior a 1 µmol/l nas 48 horas seguintes; foram observados níveis superiores a 1 µmol/l para além de 3 dias em 3% ou menos dos doentes e, em cerca de 9% dos doentes com um metotrexato basal de 50 µmol/l ou mais, persistiram para além de 4 dias.
• Sem um ensaio HPLC específico, a dose de ácido folínico nas 48 horas após a glucarpidase deve basear-se num nível de metotrexato colhido antes da glucarpidase. Nas 48 horas seguintes, não se deve confiar nos resultados do imunoensaio para detetar o rebound, e deve ser considerada a confirmação por HPLC; após as 48 horas, o imunoensaio é fiável na maioria dos doentes.
• A monitorização de rotina dos níveis de metotrexato continua de acordo com as orientações locais.

Os cuidados de suporte continuam

A glucarpidase não reverte a lesão renal existente nem a insuficiência renal causada pelo metotrexato; remove o metotrexato para reduzir o risco de nova lesão renal. A hidratação, a alcalinização da urina e outros cuidados de suporte começam no início do tratamento com metotrexato e continuam de acordo com as orientações locais.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: não existem dados sobre a utilização de glucarpidase na gravidez. Uma vez que o metotrexato, que é contraindicado na gravidez e é genotóxico e teratogénico, é um pré-requisito para a glucarpidase, considera-se que não surge nenhum risco adicional. Só deve ser administrada a uma mulher grávida se for claramente necessário.
• Amamentação: desconhece-se se a glucarpidase ou os seus metabolitos passam para o leite humano; não se pode excluir um risco para o lactente, pelo que se decide se se deve interromper a amamentação ou evitar o tratamento.
• Fertilidade: não existem dados ou estes são limitados; não foram realizados estudos de fertilidade em animais.

Efeitos sobre a condução

A glucarpidase não tem influência ou tem uma influência insignificante sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Conservar os frascos para injetáveis no frigorífico, a 2–8 °C. Não congelar. Manter a cadeia de frio ininterrupta até à utilização. Após a reconstituição, utilizar imediatamente: a estabilidade química e física foi demonstrada durante 24 horas a 2–8 °C, mas, do ponto de vista microbiológico, qualquer utilização posterior é da responsabilidade do utilizador e normalmente não excederia 24 horas a 2–8 °C, a menos que a reconstituição tenha sido efetuada em condições assépticas controladas e validadas. Fornecido num frasco para injetáveis de vidro do tipo 1 de 3 ml, com rolha de bromobutilo e selo flip-off azul, por embalagem.

5 anos para os frascos para injetáveis fechados. Após a reconstituição, ver Condições de conservação.

Sujeito a receita médica (Rx), em regime de receita médica restrita (Anexo II B). A glucarpidase é administrada no hospital, sob supervisão médica, em bólus intravenoso, pelo que é fornecida ao hospital que a administra, em condições de cadeia de frio (2–8 °C).