Glukarpidaza

Glukarpidaza jest rekombinowanym enzymem bakteryjnym stosowanym jako antidotum na metotreksat (MTX). Metotreksat w dużych dawkach jest usuwany głównie przez nerki, dlatego przy upośledzonej czynności nerek lek utrzymuje się we krwi na toksycznym poziomie. Glukarpidaza zapewnia drugą, pozanerkową drogę eliminacji.

Mechanizm działania

• Działanie enzymatyczne: glukarpidaza hydrolizuje resztę glutaminianową z końca karboksylowego kwasu foliowego i cząsteczek o podobnej budowie, w tym metotreksatu. Dzięki temu metotreksat zostaje przekształcony w glutaminian i nieaktywny metabolit DAMPA (kwas 4-deoksy-4-amino-N10-metylopteroinowy).
• Alternatywna eliminacja: zarówno DAMPA, jak i glutaminian są metabolizowane w wątrobie, dzięki czemu metotreksat można usunąć u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek podczas leczenia dużymi dawkami.
• Wyłącznie poza komórkami: ze względu na dużą wielkość cząsteczki glukarpidaza nie przenika przez błony komórkowe i dlatego nie przeciwdziała wewnątrzkomórkowemu działaniu przeciwnowotworowemu metotreksatu w dużych dawkach.
• Dowody kliniczne: w czterech otwartych, jednoramiennych badaniach prowadzonych w trybie stosowania ze względów humanitarnych u pacjentów z opóźnionym wydalaniem metotreksatu z powodu zaburzeń czynności nerek klinicznie istotne zmniejszenie (wszystkie centralnie oznaczone metodą HPLC stężenia metotreksatu równe 1 µmol/l lub niższe po pierwszej dawce) osiągnięto u 85,7% z 28 pacjentów z danymi centralnymi w badaniu 001 oraz u 54,8% z 84 w badaniu 002.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie i dystrybucja: podawana dożylnie. U zdrowych osób 50 jednostek/kg podane w ciągu 5 minut dało średnie stężenie maksymalne 3,3 µg/ml i średnie AUC 23,3 µg·h/ml. Średnia objętość dystrybucji wynosiła 3,55 l.
• Metabolizm: jako białko glukarpidaza jest rozkładana do małych peptydów i aminokwasów, dlatego klasyczne badania biotransformacji nie były potrzebne. W warunkach in vitro metabolit DAMPA może indukować CYP1A2 i CYP2C9, co jest umiarkowanym efektem, spodziewanym tylko u mniejszości pacjentów o największej ekspozycji na DAMPA.
• Eliminacja: aktywność enzymu w surowicy zmniejszała się ze średnim okresem półtrwania wynoszącym 5,6 godziny, a całkowite stężenie glukarpidazy – ze średnim okresem półtrwania wynoszącym 9 godzin; średni klirens ogólnoustrojowy wynosił 7,5 ml/min. Stężenia DAMPA zmniejszają się ze średnim okresem półtrwania wynoszącym 8,6 godziny. Po powtórnym wstrzyknięciu w obrębie jednego cyklu metotreksatu nie obserwowano klinicznie istotnej kumulacji.
• Szczególne grupy pacjentów: u 4 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) parametry były podobne do parametrów u osób zdrowych. Wpływ wieku nie był formalnie oceniany.

• Toksyczność metotreksatu: w celu zmniejszenia toksycznego stężenia metotreksatu w osoczu u dorosłych i dzieci (w wieku 28 dni i starszych) z opóźnionym wydalaniem metotreksatu lub zagrożonych toksycznością metotreksatu.

• Nadwrażliwość na glukarpidazę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (laktoza, trometamol, cynku octan dwuwodny).

Najczęstszymi reakcjami związanymi z leczeniem były uczucie pieczenia, ból głowy, parestezje, nagłe zaczerwienienie twarzy i uczucie gorąca. Poniższe kategorie częstości pochodzą ze zbiorczych danych klinicznych (489 pacjentów) i zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu; szczegóły podano w SmPC.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): uczucie pieczenia, ból głowy, parestezje; nagłe zaczerwienienie twarzy; uczucie gorąca.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): nadwrażliwość; niedoczulica, senność, drżenie; niedociśnienie; wysięk opłucnowy, ucisk w gardle; ból w nadbrzuszu, biegunka, nudności, wymioty; świąd, wysypka; gorączka, efekt z odbicia.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): reakcja anafilaktyczna; tachykardia; wysypka polekowa, reakcja skórna; krystaluria (krystaluria wywołana DAMPA); reakcja w miejscu wlewu.

Podobnie jak w przypadku każdego białkowego produktu podawanego dożylnie, możliwe są reakcje związane z wlewem i reakcje nadwrażliwości, a podobnie jak w przypadku wszystkich białek leczniczych możliwa jest immunogenność. Pacjenci są monitorowani pod kątem objawów anafilaksji i ostrej reakcji alergicznej, a podczas podawania glukarpidazy musi być natychmiast dostępna pomoc medyczna.

• Kwas folinowy (leukoworyna): konkurencyjny substrat glukarpidazy, która może zmniejszać stężenia kwasu folinowego i osłabiać leczenie ratunkowe kwasem folinowym, jeśli jego podanie nie zostanie zaplanowane w czasie zgodnie z zaleceniami. Kwasu folinowego nie należy podawać w ciągu 2 godzin przed glukarpidazą ani po niej.
• Inne analogi folianów lub inhibitory metabolizmu analogów folianów: glukarpidaza może zmniejszać ich stężenia.
• Laboratoryjne oznaczenia metotreksatu: testy immunologiczne są niewiarygodne w próbkach pobranych po podaniu glukarpidazy, ponieważ DAMPA zakłóca oznaczenie i powoduje zawyżenie wyniku metotreksatu. Zalecana jest metoda chromatograficzna (HPLC).

Glukarpidaza jest przeznaczona do stosowania pod nadzorem lekarza. Aby zdecydować, kiedy ją podać, należy w miarę możliwości korzystać z lokalnych protokołów leczenia lub wytycznych, tak aby uwzględnić wszystkie dawki metotreksatu i czasy trwania wlewów.

Dawka

• 50 jednostek/kg w pojedynczej dawce, we wstrzyknięciu dożylnym w bolusie w ciągu 5 minut.
• Gdy opóźnione wydalanie metotreksatu lub ryzyko toksyczności zostanie potwierdzone, glukarpidazę podaje się bez zwłoki.

Kiedy podać

• Podanie glukarpidazy rozważa się, gdy stężenia metotreksatu w osoczu są wyższe o więcej niż 2 odchylenia standardowe od średniej oczekiwanej krzywej wydalania. W SmPC w tabelach podano progowe stężenia metotreksatu w osoczu (w µM) po 24, 36, 42 i 48 godzinach od rozpoczęcia wlewu dla każdej dawki metotreksatu i czasu trwania wlewu; należy z nich korzystać łącznie z lokalnym protokołem.
• W przypadku opóźnionego wydalania optymalne okno czasowe wynosi od 48 do 60 godzin od rozpoczęcia wlewu metotreksatu w dużej dawce. Zagrażającej życiu toksyczności może nie dać się zapobiec po upływie około 60 godzin, jednak dane kliniczne wskazują, że glukarpidaza pozostaje skuteczna także później.

Przygotowanie i podanie

• Każdą fiolkę zawierającą 1000 jednostek należy rekonstytuować 1 ml jałowego roztworu chlorku sodu 0,9% bezpośrednio przed użyciem; nie rozcieńczać dalej. Każdy ml zawiera wówczas 1000 jednostek.
• Należy użyć strzykawki odpowiedniej do małych objętości. Może nie być możliwe pobranie pełnego 1 ml, ale co najmniej 0,90 ml wystarcza do dawkowania.
• Przepłukać linię dożylną przed wstrzyknięciem i po nim.

Kwas folinowy

Kwasu folinowego nie podaje się w ciągu 2 godzin przed glukarpidazą ani po niej. Nadal jest on jednak potrzebny, nie wcześniej niż 2 godziny po glukarpidazie, aby uzupełnić wewnątrzkomórkowe foliany, które metotreksat nadal blokuje.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek: nie jest wymagane dostosowanie dawki.
• Dzieci: nie jest wymagane dostosowanie dawki w populacji pediatrycznej; brak danych dla dzieci w wieku poniżej 28 dni.

Identyfikowalność

Nazwę handlową i numer serii podanego produktu należy wyraźnie zapisać.

Monitorowanie metotreksatu po glukarpidazie

• Wyjściowe stężenie metotreksatu w osoczu i czynność nerek należy oznaczyć i kontrolować przez cały czas leczenia metotreksatem w dużych dawkach.
• DAMPA zakłóca wyniki testów immunologicznych. Jego stężenie zmniejsza się ze średnim okresem półtrwania 8,6 godziny i u większości pacjentów w ciągu 48 godzin spada poniżej 1 µmol/l; stężenia powyżej 1 µmol/l obserwowano po upływie 3 dni u nie więcej niż 3% pacjentów, a u około 9% pacjentów z wyjściowym stężeniem metotreksatu wynoszącym 50 µmol/l lub więcej utrzymywały się one dłużej niż 4 dni.
• Bez swoistego oznaczenia metodą HPLC dawkę kwasu folinowego w ciągu 48 godzin po glukarpidazie należy ustalać na podstawie stężenia metotreksatu oznaczonego przed podaniem glukarpidazy. W ciągu 48 godzin nie należy polegać na wynikach testów immunologicznych w celu wykrycia efektu z odbicia, a należy rozważyć potwierdzenie metodą HPLC; po 48 godzinach test immunologiczny jest wiarygodny u większości pacjentów.
• Rutynowe monitorowanie stężeń metotreksatu jest kontynuowane zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Leczenie wspomagające jest kontynuowane

Glukarpidaza nie cofa istniejącego uszkodzenia nerek ani niewydolności nerek spowodowanej przez metotreksat; usuwa metotreksat, aby zmniejszyć ryzyko dalszego uszkodzenia nerek. Nawodnienie, alkalizacja moczu i inne leczenie wspomagające rozpoczynają się wraz z początkiem leczenia metotreksatem i są kontynuowane zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak danych dotyczących stosowania glukarpidazy w ciąży. Ponieważ metotreksat, który jest przeciwwskazany w ciąży oraz genotoksyczny i teratogenny, stanowi warunek wstępny stosowania glukarpidazy, uważa się, że nie powstaje dodatkowe ryzyko. Glukarpidazę należy podawać kobiecie w ciąży wyłącznie wtedy, gdy jest to wyraźnie konieczne.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy glukarpidaza lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego; nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia, dlatego podejmuje się decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy zrezygnować z leczenia.
• Płodność: brak danych lub dane są ograniczone; nie przeprowadzono badań płodności na zwierzętach.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Glukarpidaza nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Nie zamrażać. Utrzymywać nieprzerwany łańcuch chłodniczy do momentu użycia. Po rekonstytucji zużyć natychmiast: wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C, jednak z mikrobiologicznego punktu widzenia każde późniejsze użycie leży w gestii użytkownika i zwykle nie powinno przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że rekonstytucję przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Dostarczana jest jedna fiolka o pojemności 3 ml ze szkła typu 1 z korkiem z bromobutylu i niebieskim wieczkiem typu flip-off w opakowaniu.

5 lat dla nieotwartych fiolek. Po rekonstytucji patrz Warunki przechowywania.

Wyłącznie na receptę (Rx), na receptę zastrzeżoną (Aneks II B). Glukarpidaza jest podawana w szpitalu pod nadzorem lekarza w postaci dożylnego bolusa, dlatego jest dostarczana do szpitala, który ją podaje, w warunkach łańcucha chłodniczego (2–8 °C).