Glucarpidasi

La glucarpidasi è un enzima batterico ricombinante usato come antidoto del metotrexato (MTX). Il metotrexato ad alte dosi viene eliminato principalmente dai reni, quindi, quando la funzionalità renale è compromessa, il farmaco rimane a livelli tossici nel sangue. La glucarpidasi offre una seconda via di eliminazione, non renale.

Meccanismo d’azione

• Azione enzimatica: la glucarpidasi idrolizza il residuo di glutammato carbossi-terminale dell’acido folico e di molecole strutturalmente correlate, incluso il metotrexato. In questo modo il metotrexato viene convertito in glutammato e nel metabolita inattivo DAMPA (acido 4-desossi-4-amino-N10-metilpteroico).
• Eliminazione alternativa: sia il DAMPA sia il glutammato vengono metabolizzati dal fegato, per cui il metotrexato può essere rimosso nei pazienti con disfunzione renale durante il trattamento ad alte dosi.
• Solo all’esterno delle cellule: a causa delle sue grandi dimensioni molecolari, la glucarpidasi non attraversa le membrane cellulari e quindi non contrasta l’effetto antineoplastico intracellulare del metotrexato ad alte dosi.
• Evidenze cliniche: in quattro studi in aperto, a braccio singolo, di uso compassionevole in pazienti con eliminazione ritardata del metotrexato dovuta a disfunzione renale, è stata raggiunta una riduzione clinicamente importante (tutte le concentrazioni centrali di metotrexato misurate con HPLC pari o inferiori a 1 µmol/l dopo la prima dose) nell’85,7% dei 28 pazienti con dati centrali nello studio 001 e nel 54,8% degli 84 nello studio 002.

Farmacocinetica

• Assorbimento e distribuzione: somministrata per via endovenosa. Nei soggetti sani, 50 unità/kg in 5 minuti hanno dato una concentrazione di picco media di 3,3 µg/ml e un’AUC media di 23,3 µg·h/ml. Il volume di distribuzione medio era di 3,55 l.
• Metabolismo: essendo una proteina, la glucarpidasi viene scomposta in piccoli peptidi e aminoacidi, per cui non sono stati necessari studi classici di biotrasformazione. In vitro, il metabolita DAMPA può indurre CYP1A2 e CYP2C9, un effetto modesto previsto solo nella minoranza di pazienti con la maggiore esposizione al DAMPA.
• Eliminazione: l’attività enzimatica sierica è diminuita con un’emivita media di 5,6 ore e la concentrazione totale di glucarpidasi con un’emivita media di 9 ore; la clearance sistemica media è stata di 7,5 ml/min. Le concentrazioni di DAMPA diminuiscono con un’emivita media di 8,6 ore. Non è stato osservato alcun accumulo clinicamente rilevante dopo un’iniezione ripetuta nell’ambito di un ciclo di metotrexato.
• Popolazioni speciali: in 4 soggetti con compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) i parametri sono risultati simili a quelli dei soggetti sani. L’effetto dell’età non è stato valutato formalmente.

• Tossicità da metotrexato: per ridurre la concentrazione plasmatica tossica di metotrexato negli adulti e nei bambini (di età pari o superiore a 28 giorni) con eliminazione ritardata del metotrexato o a rischio di tossicità da metotrexato.

• Ipersensibilità alla glucarpidasi o a uno qualsiasi degli eccipienti (lattosio, trometamolo, zinco acetato diidrato).

Le reazioni correlate più frequenti sono state sensazione di bruciore, cefalea, parestesia, rossore e sensazione di calore. Le categorie di frequenza riportate di seguito derivano da dati clinici aggregati (489 pazienti) e da segnalazioni successive alla commercializzazione; per i dettagli si veda l’RCP.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): sensazione di bruciore, cefalea, parestesia; rossore; sensazione di calore.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): ipersensibilità; ipoestesia, sonnolenza, tremore; ipotensione; versamento pleurico, senso di costrizione alla gola; dolore addominale superiore, diarrea, nausea, vomito; prurito, eruzione cutanea; piressia, effetto rebound.

Molto rari (<1/10.000): reazione anafilattica; tachicardia; eruzione da farmaco, reazione cutanea; cristalluria (cristalluria da DAMPA); reazione in sede di infusione.

Come per qualsiasi prodotto proteico per via endovenosa, sono possibili reazioni correlate all’infusione e reazioni di ipersensibilità, e come per tutte le proteine terapeutiche è possibile l’immunogenicità. I pazienti vengono monitorati per rilevare segni di anafilassi e di reazione allergica acuta, e quando si somministra la glucarpidasi deve essere immediatamente disponibile un supporto medico.

• Acido folinico (leucovorina): substrato competitivo della glucarpidasi, che può ridurre le concentrazioni di acido folinico e indebolire la terapia di salvataggio con acido folinico, a meno che i tempi non siano quelli raccomandati. L’acido folinico non deve essere somministrato nelle 2 ore precedenti o successive alla glucarpidasi.
• Altri analoghi dei folati o inibitori metabolici degli analoghi dei folati: la glucarpidasi può ridurne le concentrazioni.
• Dosaggi di laboratorio del metotrexato: i dosaggi immunologici non sono affidabili sui campioni prelevati dopo la glucarpidasi perché il DAMPA interferisce e fa risultare il valore del metotrexato troppo alto. Si raccomanda un metodo cromatografico (HPLC).

La glucarpidasi è destinata all’uso sotto controllo medico. Per decidere quando somministrarla è opportuno utilizzare, ove disponibili, i protocolli o le linee guida di trattamento locali, in modo da tenere conto di tutte le dosi di metotrexato e delle durate dell’infusione.

Dose

• 50 unità/kg in dose singola, mediante iniezione endovenosa in bolo in 5 minuti.
• Una volta accertata l’eliminazione ritardata del metotrexato o il rischio di tossicità, la glucarpidasi viene somministrata senza ritardo.

Quando somministrarla

• La somministrazione di glucarpidasi viene presa in considerazione quando le concentrazioni plasmatiche di metotrexato superano di oltre 2 deviazioni standard la curva media di escrezione attesa. L’RCP riporta in tabella le concentrazioni plasmatiche soglia di metotrexato (in µM) a 24, 36, 42 e 48 ore dall’inizio dell’infusione per ciascuna dose di metotrexato e durata dell’infusione; va consultato insieme al protocollo locale.
• In caso di eliminazione ritardata, la finestra ottimale è compresa tra 48 e 60 ore dall’inizio dell’infusione di metotrexato ad alte dosi. La tossicità pericolosa per la vita potrebbe non essere prevenibile oltre circa 60 ore, ma i dati clinici mostrano che la glucarpidasi rimane efficace anche più tardi.

Preparazione e somministrazione

• Ricostituire ogni flaconcino da 1.000 unità con 1 ml di soluzione sterile di sodio cloruro allo 0,9% immediatamente prima dell’uso; non diluire ulteriormente. Ogni ml contiene quindi 1.000 unità.
• Utilizzare una siringa adatta a piccoli volumi. Potrebbe non essere possibile prelevare 1 ml completo, ma almeno 0,90 ml sono sufficienti per il dosaggio.
• Lavare la linea endovenosa prima e dopo l’iniezione.

Acido folinico

L’acido folinico non viene somministrato nelle 2 ore precedenti o successive alla glucarpidasi. È comunque necessario, non prima di 2 ore dopo la glucarpidasi, per ripristinare il folato intracellulare che il metotrexato continua a bloccare.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose.
• Bambini: nessun aggiustamento della dose per la popolazione pediatrica; non sono disponibili dati al di sotto dei 28 giorni di età.

Tracciabilità

Il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati chiaramente.

Monitoraggio del metotrexato dopo la glucarpidasi

• La concentrazione plasmatica basale di metotrexato e la funzionalità renale devono essere misurate e monitorate durante tutta la terapia con metotrexato ad alte dosi.
• Il DAMPA interferisce con i dosaggi immunologici. Diminuisce con un’emivita media di 8,6 ore e nella maggior parte dei pazienti è inferiore a 1 µmol/l entro 48 ore; livelli superiori a 1 µmol/l sono stati osservati oltre i 3 giorni nel 3% o meno dei pazienti e, in circa il 9% dei pazienti con un metotrexato basale di 50 µmol/l o più, sono persistiti oltre i 4 giorni.
• In assenza di un dosaggio HPLC specifico, la dose di acido folinico nelle 48 ore successive alla glucarpidasi deve basarsi su un livello di metotrexato misurato prima della glucarpidasi. Entro 48 ore non ci si deve affidare ai risultati dei dosaggi immunologici per rilevare il rebound e va considerata la conferma con HPLC; dopo 48 ore il dosaggio immunologico è affidabile nella maggior parte dei pazienti.
• Il monitoraggio di routine dei livelli di metotrexato prosegue secondo le linee guida locali.

La terapia di supporto prosegue

La glucarpidasi non inverte il danno renale esistente né l’insufficienza renale causati dal metotrexato; rimuove il metotrexato per ridurre il rischio di ulteriore danno renale. L’idratazione, l’alcalinizzazione delle urine e le altre cure di supporto iniziano all’avvio del trattamento con metotrexato e proseguono secondo le linee guida locali.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non vi sono dati sull’uso della glucarpidasi in gravidanza. Poiché il metotrexato, che è controindicato in gravidanza ed è genotossico e teratogeno, è un presupposto per la glucarpidasi, si ritiene che non insorga alcun rischio aggiuntivo. Deve essere somministrata a una donna in gravidanza solo se chiaramente necessario.
• Allattamento: non è noto se la glucarpidasi o i suoi metaboliti passino nel latte materno; non si può escludere un rischio per il lattante, quindi si decide se interrompere l’allattamento o evitare il trattamento.
• Fertilità: non vi sono dati o sono limitati; non sono stati effettuati studi sulla fertilità negli animali.

Effetti sulla guida

La glucarpidasi non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Conservare i flaconcini in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Mantenere ininterrotta la catena del freddo fino all’uso. Dopo la ricostituzione, usare immediatamente: la stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 24 ore a 2–8 °C, ma dal punto di vista microbiologico qualsiasi uso successivo è responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbe le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate. Fornito in un flaconcino di vetro di tipo 1 da 3 ml con tappo in bromobutile e sigillo flip-off blu per confezione.

5 anni per i flaconcini non aperti. Dopo la ricostituzione, vedere Condizioni di conservazione.

Solo su prescrizione medica (Rx), su prescrizione medica limitativa (Allegato II B). La glucarpidasi viene somministrata in ospedale sotto controllo medico come bolo endovenoso, quindi viene fornita all’ospedale che la somministra, in condizioni di catena del freddo (2–8 °C).