Glucarpidase

La glucarpidase est une enzyme bactérienne recombinante utilisée comme antidote du méthotrexate (MTX). Le méthotrexate à haute dose est éliminé principalement par les reins ; lorsque la fonction rénale est altérée, le médicament reste donc à des concentrations toxiques dans le sang. La glucarpidase offre une seconde voie d’élimination, non rénale.

Mécanisme d’action

• Action enzymatique : la glucarpidase hydrolyse le résidu glutamate carboxy-terminal de l’acide folique et de molécules structurellement apparentées, dont le méthotrexate. Le méthotrexate est ainsi converti en glutamate et en métabolite inactif DAMPA (acide 4-désoxy-4-amino-N10-méthylptéroïque).
• Élimination alternative : le DAMPA et le glutamate sont tous deux métabolisés par le foie, de sorte que le méthotrexate peut être éliminé chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal pendant un traitement à haute dose.
• Uniquement hors des cellules : en raison de sa grande taille moléculaire, la glucarpidase ne traverse pas les membranes cellulaires et ne contrecarre donc pas l’effet antinéoplasique intracellulaire du méthotrexate à haute dose.
• Données cliniques : dans quatre études ouvertes, à un seul bras, d’usage compassionnel, menées chez des patients présentant une élimination retardée du méthotrexate due à un dysfonctionnement rénal, une réduction cliniquement importante (toutes les concentrations centrales de méthotrexate mesurées par CLHP inférieures ou égales à 1 µmol/l après la première dose) a été obtenue chez 85,7 % des 28 patients disposant de données centrales dans l’étude 001 et chez 54,8 % des 84 patients dans l’étude 002.

Pharmacocinétique

• Absorption et distribution : administrée par voie intraveineuse. Chez des sujets sains, 50 unités/kg en 5 minutes ont donné une concentration maximale moyenne de 3,3 µg/ml et une ASC moyenne de 23,3 µg·h/ml. Le volume de distribution moyen était de 3,55 l.
• Métabolisme : en tant que protéine, la glucarpidase est dégradée en petits peptides et en acides aminés, de sorte que les études classiques de biotransformation n’ont pas été nécessaires. In vitro, le métabolite DAMPA peut induire le CYP1A2 et le CYP2C9, un effet modeste attendu seulement chez la minorité de patients ayant la plus forte exposition au DAMPA.
• Élimination : l’activité enzymatique sérique a diminué avec une demi-vie moyenne de 5,6 heures et la concentration totale de glucarpidase avec une demi-vie moyenne de 9 heures ; la clairance systémique moyenne était de 7,5 ml/min. Les concentrations de DAMPA diminuent avec une demi-vie moyenne de 8,6 heures. Aucune accumulation cliniquement pertinente n’a été observée après une injection répétée au cours d’un cycle de méthotrexate.
• Populations particulières : chez 4 sujets atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), les paramètres étaient similaires à ceux des sujets sains. L’effet de l’âge n’a pas été évalué formellement.

• Toxicité du méthotrexate : pour réduire la concentration plasmatique toxique de méthotrexate chez les adultes et les enfants (âgés de 28 jours et plus) présentant une élimination retardée du méthotrexate ou à risque de toxicité du méthotrexate.

• Hypersensibilité à la glucarpidase ou à l’un des excipients (lactose, trométamol, acétate de zinc dihydraté).

Les réactions associées les plus fréquentes ont été la sensation de brûlure, les céphalées, la paresthésie, les bouffées vasomotrices et la sensation de chaleur. Les catégories de fréquence ci-dessous proviennent de données cliniques regroupées (489 patients) et de notifications après commercialisation ; voir le RCP pour plus de détails.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : sensation de brûlure, céphalées, paresthésie ; bouffées vasomotrices ; sensation de chaleur.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : hypersensibilité ; hypoesthésie, somnolence, tremblement ; hypotension ; épanchement pleural, sensation de gorge serrée ; douleur abdominale haute, diarrhée, nausées, vomissements ; prurit, éruption cutanée ; fièvre, effet rebond.

Très rares (<1/10 000) : réaction anaphylactique ; tachycardie ; éruption médicamenteuse, réaction cutanée ; cristallurie (cristallurie due au DAMPA) ; réaction au site de perfusion.

Comme avec tout produit protéique administré par voie intraveineuse, des réactions liées à la perfusion et des réactions d’hypersensibilité sont possibles, et une immunogénicité est possible comme avec toutes les protéines thérapeutiques. Les patients sont surveillés à la recherche de signes d’anaphylaxie et de réaction allergique aiguë, et une assistance médicale doit être immédiatement disponible lors de l’administration de la glucarpidase.

• Acide folinique (leucovorine) : substrat compétitif de la glucarpidase, qui peut diminuer les concentrations d’acide folinique et affaiblir le sauvetage par l’acide folinique, sauf si le moment de l’administration est choisi comme recommandé. L’acide folinique ne doit pas être administré dans les 2 heures précédant ou suivant la glucarpidase.
• Autres analogues des folates ou inhibiteurs métaboliques des analogues des folates : la glucarpidase peut diminuer leurs concentrations.
• Dosages de laboratoire du méthotrexate : les immunodosages ne sont pas fiables sur les échantillons prélevés après la glucarpidase, car le DAMPA interfère et fait que le résultat du méthotrexate est trop élevé. Une méthode chromatographique (CLHP) est recommandée.

La glucarpidase est destinée à être utilisée sous surveillance médicale. Les protocoles ou recommandations de traitement locaux doivent être utilisés, lorsqu’ils sont disponibles, pour décider du moment de l’administration, afin de tenir compte de toutes les doses de méthotrexate et des durées de perfusion.

Dose

• 50 unités/kg en dose unique, par injection intraveineuse en bolus en 5 minutes.
• Dès que l’élimination retardée du méthotrexate ou le risque de toxicité est établi, la glucarpidase est administrée sans délai.

Quand l’administrer

• L’administration de glucarpidase est envisagée lorsque les concentrations plasmatiques de méthotrexate dépassent de plus de 2 écarts types la courbe moyenne d’excrétion attendue. Le RCP présente sous forme de tableaux les concentrations plasmatiques seuils de méthotrexate (en µM) à 24, 36, 42 et 48 heures après le début de la perfusion pour chaque dose de méthotrexate et chaque durée de perfusion ; il convient de le consulter avec le protocole local.
• En cas d’élimination retardée, la fenêtre optimale se situe dans les 48 à 60 heures suivant le début de la perfusion de méthotrexate à haute dose. Une toxicité menaçant le pronostic vital peut ne pas être évitable au-delà d’environ 60 heures, mais les données cliniques montrent que la glucarpidase reste efficace plus tard.

Préparation et administration

• Reconstituer chaque flacon de 1 000 unités avec 1 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % immédiatement avant l’emploi ; ne pas diluer davantage. Chaque ml contient alors 1 000 unités.
• Utiliser une seringue adaptée aux petits volumes. Il peut ne pas être possible de prélever 1 ml complet, mais au moins 0,90 ml suffisent pour le dosage.
• Rincer la ligne intraveineuse avant et après l’injection.

Acide folinique

L’acide folinique n’est pas administré dans les 2 heures précédant ou suivant la glucarpidase. Il reste nécessaire, au plus tôt 2 heures après la glucarpidase, pour reconstituer le folate intracellulaire que le méthotrexate continue de bloquer.

Populations particulières

• Insuffisance rénale : aucun ajustement posologique.
• Enfants : aucun ajustement posologique pour la population pédiatrique ; aucune donnée n’est disponible avant l’âge de 28 jours.

Traçabilité

Le nom commercial et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Surveillance du méthotrexate après la glucarpidase

• Les concentrations plasmatiques initiales de méthotrexate et la fonction rénale doivent être mesurées et suivies pendant toute la durée du traitement par méthotrexate à haute dose.
• Le DAMPA interfère avec les immunodosages. Il diminue avec une demi-vie moyenne de 8,6 heures et, chez la plupart des patients, est inférieur à 1 µmol/l dans les 48 heures ; des taux supérieurs à 1 µmol/l ont été observés au-delà de 3 jours chez 3 % des patients ou moins, et chez environ 9 % des patients dont le taux initial de méthotrexate était de 50 µmol/l ou plus, ils ont persisté au-delà de 4 jours.
• En l’absence de dosage spécifique par CLHP, la dose d’acide folinique dans les 48 heures suivant la glucarpidase doit être fondée sur un taux de méthotrexate mesuré avant la glucarpidase. Dans les 48 heures, il ne faut pas se fier aux résultats des immunodosages pour détecter un rebond, et une confirmation par CLHP doit être envisagée ; après 48 heures, l’immunodosage est fiable chez la plupart des patients.
• La surveillance de routine des taux de méthotrexate se poursuit conformément aux recommandations locales.

Les soins de support se poursuivent

La glucarpidase n’inverse pas les lésions rénales existantes ni l’insuffisance rénale causée par le méthotrexate ; elle retire le méthotrexate pour réduire le risque de nouvelle atteinte rénale. L’hydratation, l’alcalinisation des urines et les autres soins de support commencent au début du traitement par méthotrexate et se poursuivent conformément aux recommandations locales.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe pas de données sur l’utilisation de la glucarpidase pendant la grossesse. Le méthotrexate, qui est contre-indiqué pendant la grossesse, génotoxique et tératogène, étant un préalable à la glucarpidase, aucun risque supplémentaire n’est supposé survenir. Elle ne doit être administrée à une femme enceinte que si cela est clairement nécessaire.
• Allaitement : on ne sait pas si la glucarpidase ou ses métabolites passent dans le lait maternel ; un risque pour le nourrisson ne peut être exclu, de sorte qu’il est décidé soit d’interrompre l’allaitement, soit d’éviter le traitement.
• Fertilité : il n’existe pas de données ou elles sont limitées ; aucune étude de fertilité chez l’animal n’a été réalisée.

Effet sur la conduite

La glucarpidase n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Conserver les flacons au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler. Maintenir la chaîne du froid ininterrompue jusqu’à l’utilisation. Après reconstitution, utiliser immédiatement : la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 24 heures à 2–8 °C, mais d’un point de vue microbiologique, toute utilisation ultérieure relève de la responsabilité de l’utilisateur et ne dépasserait normalement pas 24 heures à 2–8 °C, sauf si la reconstitution a eu lieu dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées. Fourni sous la forme d’un flacon en verre de type 1 de 3 ml avec un bouchon en bromobutyle et un opercule flip-off bleu par boîte.

5 ans pour les flacons non ouverts. Après reconstitution, voir Conditions de conservation.

Sur prescription médicale uniquement (Rx), sous prescription médicale restreinte (Annexe II B). La glucarpidase est administrée à l’hôpital sous surveillance médicale en bolus intraveineux ; elle est donc fournie à l’hôpital qui l’administre, dans des conditions de chaîne du froid (2–8 °C).