Глюкарпідаза

Глюкарпідаза — рекомбінантний бактеріальний фермент, що застосовується як антидот метотрексату (МТХ). Метотрексат у високих дозах виводиться переважно нирками, тому за порушення функції нирок препарат залишається в крові в токсичних концентраціях. Глюкарпідаза забезпечує другий, неренальний шлях виведення.

Механізм дії

• Ферментативна дія: глюкарпідаза гідролізує карбоксиконцевий залишок глутамату фолієвої кислоти та структурно споріднених молекул, зокрема метотрексату. Унаслідок цього метотрексат перетворюється на глутамат і неактивний метаболіт DAMPA (4-дезокси-4-аміно-N10-метилптероїнова кислота).
• Альтернативне виведення: і DAMPA, і глутамат метаболізуються в печінці, тому метотрексат може бути виведений у пацієнтів із дисфункцією нирок під час лікування високими дозами.
• Лише поза клітинами: через великий розмір молекули глюкарпідаза не проникає крізь клітинні мембрани й тому не протидіє внутрішньоклітинній протипухлинній дії високих доз метотрексату.
• Клінічні дані: у чотирьох відкритих одногрупових дослідженнях за програмою співчутливого використання в пацієнтів зі сповільненим виведенням метотрексату внаслідок ниркової дисфункції було досягнуто клінічно значущого зниження (усі центральні концентрації метотрексату за даними ВЕРХ — не вище 1 мкмоль/л після першої дози) у 85,7 % із 28 пацієнтів із центральними даними в дослідженні 001 та у 54,8 % із 84 у дослідженні 002.

Фармакокінетика

• Всмоктування та розподіл: уводиться внутрішньовенно. У здорових добровольців 50 ОД/кг протягом 5 хвилин забезпечували середню максимальну концентрацію 3,3 мкг/мл і середню AUC 23,3 мкг·год/мл. Середній об’єм розподілу становив 3,55 л.
• Метаболізм: як білок, глюкарпідаза розщеплюється до малих пептидів і амінокислот, тому класичні дослідження біотрансформації не були потрібні. В умовах in vitro метаболіт DAMPA може індукувати CYP1A2 і CYP2C9 — помірний ефект, очікуваний лише в меншості пацієнтів із найбільшою експозицією DAMPA.
• Виведення: активність ферменту в сироватці крові знижувалася із середнім періодом напіввиведення 5,6 години, а загальна концентрація глюкарпідази — із середнім періодом напіввиведення 9 годин; середній системний кліренс становив 7,5 мл/хв. Концентрації DAMPA знижуються із середнім періодом напіввиведення 8,6 години. Клінічно значущого накопичення після повторної ін’єкції в межах циклу метотрексату не спостерігалося.
• Особливі групи пацієнтів: у 4 учасників із тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) показники були подібними до показників здорових добровольців. Вплив віку формально не оцінювали.

• Токсичність метотрексату: для зниження токсичної концентрації метотрексату в плазмі крові у дорослих і дітей (віком від 28 днів) зі сповільненим виведенням метотрексату або з ризиком токсичності метотрексату.

• Гіперчутливість до глюкарпідази або до будь-якої з допоміжних речовин (лактоза, трометамол, цинку ацетат дигідрат).

Найчастішими реакціями, пов’язаними з препаратом, були відчуття печіння, головний біль, парестезія, припливи та відчуття жару. Наведені нижче категорії частоти ґрунтуються на об’єднаних клінічних даних (489 пацієнтів) і повідомленнях після виходу препарату на ринок; докладніше див. SmPC.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): відчуття печіння, головний біль, парестезія; припливи; відчуття жару.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): гіперчутливість; гіпестезія, сонливість, тремор; артеріальна гіпотензія; плевральний випіт, відчуття стискання в горлі; біль у верхній частині живота, діарея, нудота, блювання; свербіж, висип; гарячка, ефект рикошету.

Дуже рідкісні (<1/10 000): анафілактична реакція; тахікардія; лікарська висипка, шкірна реакція; кристалурія (кристалурія, спричинена DAMPA); реакція в місці інфузії.

Як і при внутрішньовенному введенні будь-якого білкового препарату, можливі інфузійні реакції та реакції гіперчутливості, а також, як і для всіх терапевтичних білків, можлива імуногенність. За пацієнтами спостерігають щодо ознак анафілаксії та гострої алергічної реакції, а під час введення глюкарпідази має бути негайно доступна медична допомога.

• Фолінієва кислота (лейковорин): конкурентний субстрат глюкарпідази, яка може знижувати концентрації фолінієвої кислоти та послаблювати рятувальну терапію фолінієвою кислотою, якщо час її введення не вибрано відповідно до рекомендацій. Фолінієву кислоту не слід вводити протягом 2 годин до або після глюкарпідази.
• Інші аналоги фолатів або метаболічні інгібітори аналогів фолатів: глюкарпідаза може знижувати їхні концентрації.
• Лабораторне визначення метотрексату: імуноаналізи є ненадійними в зразках, відібраних після введення глюкарпідази, оскільки DAMPA заважає визначенню та спричиняє завищення результату метотрексату. Рекомендується хроматографічний метод (ВЕРХ).

Глюкарпідаза призначена для застосування під наглядом лікаря. Щоб вирішити, коли її вводити, слід за наявності користуватися місцевими протоколами або настановами з лікування, щоб ураховувалися всі дози метотрексату та тривалість інфузій.

Доза

• 50 ОД/кг однією дозою, у вигляді внутрішньовенної болюсної ін’єкції протягом 5 хвилин.
• Щойно встановлено сповільнене виведення метотрексату або ризик токсичності, глюкарпідазу вводять без зволікання.

Коли вводити

• Введення глюкарпідази розглядають, коли концентрації метотрексату в плазмі крові більш ніж на 2 стандартні відхилення вищі за середню очікувану криву екскреції. У SmPC у вигляді таблиць наведено порогові концентрації метотрексату в плазмі крові (у мкМ) через 24, 36, 42 та 48 годин після початку інфузії для кожної дози метотрексату та тривалості інфузії; з ними слід ознайомитися разом із місцевим протоколом.
• За сповільненого виведення оптимальне вікно — у межах від 48 до 60 годин від початку інфузії метотрексату у високій дозі. Життєзагрозливій токсичності, можливо, не вдасться запобігти після приблизно 60 годин, однак клінічні дані свідчать, що глюкарпідаза зберігає ефективність і пізніше.

Приготування та введення

• Вміст кожного флакона по 1 000 ОД відновлюють 1 мл стерильного 0,9 % розчину натрію хлориду безпосередньо перед застосуванням; далі не розводять. Тоді кожен мл містить 1 000 ОД.
• Використовують шприц, придатний для малих об’ємів. Повний 1 мл набрати може не вдатися, але щонайменше 0,90 мл достатньо для дозування.
• Промивають внутрішньовенну лінію до і після ін’єкції.

Фолінієва кислота

Фолінієву кислоту не вводять протягом 2 годин до або після глюкарпідази. Вона все одно потрібна — не раніше ніж через 2 години після глюкарпідази — для поповнення внутрішньоклітинного фолату, який метотрексат продовжує блокувати.

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції нирок: корекція дози не потрібна.
• Діти: корекція дози для педіатричної популяції не потрібна; даних щодо віку молодше 28 днів немає.

Простежуваність

Торгову назву та номер серії препарату, що вводиться, необхідно чітко фіксувати.

Контроль метотрексату після глюкарпідази

• Вихідну концентрацію метотрексату в плазмі крові та функцію нирок слід виміряти й контролювати протягом усієї терапії високими дозами метотрексату.
• DAMPA заважає імуноаналізам. Його концентрація знижується із середнім періодом напіввиведення 8,6 години, і в більшості пацієнтів упродовж 48 годин вона становить менше 1 мкмоль/л; рівні вище 1 мкмоль/л спостерігалися понад 3 дні не більш ніж у 3 % пацієнтів, а приблизно у 9 % пацієнтів із вихідним рівнем метотрексату 50 мкмоль/л і більше вони зберігалися понад 4 дні.
• За відсутності специфічного визначення методом ВЕРХ дозу фолінієвої кислоти протягом 48 годин після глюкарпідази слід ґрунтувати на рівні метотрексату, визначеному до введення глюкарпідази. Протягом 48 годин не слід покладатися на результати імуноаналізу для виявлення рикошету, і слід розглянути підтвердження методом ВЕРХ; через 48 годин імуноаналіз є надійним у більшості пацієнтів.
• Рутинний контроль рівнів метотрексату продовжують відповідно до місцевих настанов.

Підтримувальна терапія триває

Глюкарпідаза не усуває наявного ушкодження нирок або ниркової недостатності, спричинених метотрексатом; вона виводить метотрексат, щоб знизити ризик подальшого ушкодження нирок. Гідратація, залужнення сечі та інша підтримувальна терапія розпочинаються на початку лікування метотрексатом і тривають відповідно до місцевих настанов.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: даних щодо застосування глюкарпідази під час вагітності немає. Оскільки метотрексат — препарат, протипоказаний під час вагітності, генотоксичний і тератогенний, — є обов’язковою передумовою для застосування глюкарпідази, вважається, що додатковий ризик не виникає. Вагітній жінці її слід вводити лише за явної потреби.
• Годування груддю: невідомо, чи проникають глюкарпідаза або її метаболіти в грудне молоко; ризик для немовляти не можна виключити, тому ухвалюється рішення, припинити годування груддю чи уникнути лікування.
• Фертильність: даних немає або вони обмежені; дослідження фертильності на тваринах не проводилися.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Глюкарпідаза не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Флакони зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C. Не заморожувати. Не порушувати холодовий ланцюг до моменту використання. Після відновлення використати негайно: хімічну та фізичну стабільність доведено протягом 24 годин при температурі 2–8 °C, однак з мікробіологічної точки зору будь-яке подальше використання є відповідальністю користувача і, як правило, не повинно перевищувати 24 годин при температурі 2–8 °C, якщо тільки відновлення не проводилося в контрольованих і валідованих асептичних умовах. Постачається у вигляді одного скляного флакона типу 1 місткістю 3 мл з бромбутиловою пробкою та синім ковпачком flip-off в упаковці.

5 років для невідкритих флаконів. Після відновлення див. розділ «Умови зберігання».

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим рецептом лікаря (додаток II B). Глюкарпідаза вводиться в лікарні під наглядом лікаря у вигляді внутрішньовенного болюсу, тому постачається до лікарні, яка її вводить, в умовах холодового ланцюга (2–8 °C).