Glucarpidase

Glucarpidase is een recombinant bacterieel enzym dat wordt gebruikt als antidotum voor methotrexaat (MTX). Hooggedoseerd methotrexaat wordt voornamelijk door de nieren geklaard, dus wanneer de nierfunctie is verminderd, blijft het geneesmiddel op toxische niveaus in het bloed aanwezig. Glucarpidase biedt een tweede, niet-renale eliminatieroute.

Werkingsmechanisme

• Enzymatische werking: glucarpidase hydrolyseert het carboxyterminale glutamaatresidu van foliumzuur en structureel verwante moleculen, waaronder methotrexaat. Hierdoor wordt methotrexaat omgezet in glutamaat en de inactieve metaboliet DAMPA (4-deoxy-4-amino-N10-methylpteroïnezuur).
• Alternatieve eliminatie: zowel DAMPA als glutamaat worden door de lever gemetaboliseerd, zodat methotrexaat kan worden verwijderd bij patiënten met nierdisfunctie tijdens behandeling met hoge doses.
• Alleen buiten de cellen: vanwege de grote moleculaire omvang passeert glucarpidase de celmembranen niet en werkt daarom het intracellulaire antineoplastische effect van hooggedoseerd methotrexaat niet tegen.
• Klinisch bewijs: in vier open-label, eenarmige compassionate-use-onderzoeken bij patiënten met vertraagde eliminatie van methotrexaat door nierdisfunctie werd een klinisch belangrijke verlaging (alle centrale HPLC-methotrexaatconcentraties op of onder 1 µmol/l na de eerste dosis) bereikt bij 85,7% van de 28 patiënten met centrale gegevens in onderzoek 001 en bij 54,8% van de 84 in onderzoek 002.

Farmacokinetiek

• Absorptie en distributie: intraveneus toegediend. Bij gezonde proefpersonen gaf 50 eenheden/kg gedurende 5 minuten een gemiddelde piekconcentratie van 3,3 µg/ml en een gemiddelde AUC van 23,3 µg·h/ml. Het gemiddelde distributievolume was 3,55 l.
• Metabolisme: als eiwit wordt glucarpidase afgebroken tot kleine peptiden en aminozuren, waardoor klassieke biotransformatiestudies niet nodig waren. In vitro kan de metaboliet DAMPA CYP1A2 en CYP2C9 induceren, een bescheiden effect dat alleen wordt verwacht bij de minderheid van de patiënten met de hoogste DAMPA-blootstelling.
• Eliminatie: de enzymactiviteit in het serum daalde met een gemiddelde halfwaardetijd van 5,6 uur en de totale glucarpidaseconcentratie met een gemiddelde halfwaardetijd van 9 uur; de gemiddelde systemische klaring was 7,5 ml/min. De DAMPA-concentraties dalen met een gemiddelde halfwaardetijd van 8,6 uur. Na een herhaalde injectie binnen een methotrexaatcyclus werd geen klinisch relevante accumulatie waargenomen.
• Speciale populaties: bij 4 proefpersonen met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring lager dan 30 ml/min) waren de parameters vergelijkbaar met die van gezonde proefpersonen. Het effect van leeftijd is niet formeel onderzocht.

• Methotrexaattoxiciteit: voor het verlagen van de toxische plasmaconcentratie van methotrexaat bij volwassenen en kinderen (in de leeftijd van 28 dagen en ouder) met vertraagde eliminatie van methotrexaat of met risico op methotrexaattoxiciteit.

• Overgevoeligheid voor glucarpidase of voor een van de hulpstoffen (lactose, trometamol, zinkacetaatdihydraat).

De meest voorkomende gerelateerde reacties waren branderig gevoel, hoofdpijn, paresthesie, blozen en warm gevoel. De hieronder vermelde frequentiecategorieën zijn afkomstig van samengevoegde klinische gegevens (489 patiënten) en meldingen na het in de handel brengen; zie de SmPC voor details.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): branderig gevoel, hoofdpijn, paresthesie; blozen; warm gevoel.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): overgevoeligheid; hypo-esthesie, somnolentie, tremor; hypotensie; pleurale effusie, beklemd gevoel in de keel; pijn in de bovenbuik, diarree, misselijkheid, braken; pruritus, uitslag; koorts, rebound-effect.

Zeer zelden (<1/10.000): anafylactische reactie; tachycardie; geneesmiddeleneruptie, huidreactie; kristallurie (DAMPA-kristallurie); reactie op de infusieplaats.

Zoals bij elk intraveneus eiwitproduct zijn infusiegerelateerde reacties en overgevoeligheidsreacties mogelijk, en net als bij alle therapeutische eiwitten is immunogeniciteit mogelijk. Patiënten worden gecontroleerd op tekenen van anafylaxie en acute allergische reactie, en bij toediening van glucarpidase moet medische ondersteuning direct beschikbaar zijn.

• Folinezuur (leucovorine): een competitief substraat van glucarpidase, die de folinezuurconcentraties kan verlagen en de folinezuur-rescue kan verzwakken, tenzij het tijdstip wordt gekozen zoals aanbevolen. Folinezuur mag niet worden toegediend binnen 2 uur vóór of na glucarpidase.
• Andere folaatanalogen of metabole remmers van folaatanalogen: glucarpidase kan hun concentraties verlagen.
• Laboratoriumbepalingen van methotrexaat: immunoassays zijn onbetrouwbaar bij monsters die na glucarpidase zijn afgenomen, omdat DAMPA interfereert en het methotrexaatresultaat te hoog laat uitvallen. Een chromatografische methode (HPLC) wordt aanbevolen.

Glucarpidase is bedoeld voor gebruik onder medisch toezicht. Lokale behandelprotocollen of richtlijnen moeten, indien beschikbaar, worden gebruikt om te beslissen wanneer het wordt gegeven, zodat rekening wordt gehouden met alle methotrexaatdoses en infusieduren.

Dosis

• 50 eenheden/kg als enkelvoudige dosis, als intraveneuze bolusinjectie over 5 minuten.
• Zodra vertraagde eliminatie van methotrexaat of een risico op toxiciteit is vastgesteld, wordt glucarpidase zonder uitstel gegeven.

Wanneer te geven

• Het geven van glucarpidase wordt overwogen wanneer de plasmaconcentraties van methotrexaat meer dan 2 standaarddeviaties boven de gemiddelde verwachte excretiecurve liggen. De SmPC bevat in tabelvorm drempelwaarden voor de plasmaconcentratie van methotrexaat (in µM) op 24, 36, 42 en 48 uur na het begin van de infusie voor elke methotrexaatdosis en infusieduur; raadpleeg deze samen met het lokale protocol.
• Bij vertraagde eliminatie is het optimale tijdvenster binnen 48 tot 60 uur na het begin van de infusie met hooggedoseerd methotrexaat. Levensbedreigende toxiciteit is mogelijk niet meer te voorkomen na ongeveer 60 uur, maar klinische gegevens tonen aan dat glucarpidase ook later nog werkzaam is.

Bereiding en toediening

• Reconstitueer elke injectieflacon van 1.000 eenheden vlak vóór gebruik met 1 ml steriele natriumchlorideoplossing 0,9%; niet verder verdunnen. Elke ml bevat dan 1.000 eenheden.
• Gebruik een spuit die geschikt is voor kleine volumes. Mogelijk kan niet de volledige 1 ml worden opgetrokken, maar minimaal 0,90 ml is voldoende voor de dosering.
• Spoel de intraveneuze lijn vóór en na de injectie door.

Folinezuur

Folinezuur wordt niet gegeven binnen 2 uur vóór of na glucarpidase. Het blijft nodig, niet eerder dan 2 uur na glucarpidase, om het intracellulaire folaat aan te vullen dat methotrexaat blijft blokkeren.

Speciale populaties

• Nierfunctiestoornis: geen dosisaanpassing.
• Kinderen: geen dosisaanpassing voor de pediatrische populatie; er zijn geen gegevens beschikbaar onder de leeftijd van 28 dagen.

Traceerbaarheid

De handelsnaam en het batchnummer van het toegediende product moeten duidelijk worden vastgelegd.

Controle van methotrexaat na glucarpidase

• De uitgangswaarden van de plasmaconcentratie van methotrexaat en de nierfunctie moeten worden gemeten en gedurende de hele behandeling met hooggedoseerd methotrexaat worden gevolgd.
• DAMPA interfereert met immunoassays. De concentratie daalt met een gemiddelde halfwaardetijd van 8,6 uur en ligt bij de meeste patiënten binnen 48 uur onder 1 µmol/l; waarden boven 1 µmol/l werden na 3 dagen gezien bij 3% of minder van de patiënten, en bij ongeveer 9% van de patiënten met een uitgangswaarde voor methotrexaat van 50 µmol/l of meer hielden ze langer dan 4 dagen aan.
• Zonder specifieke HPLC-bepaling moet de dosis folinezuur in de 48 uur na glucarpidase worden gebaseerd op een methotrexaatspiegel die vóór glucarpidase is afgenomen. Binnen 48 uur mag men niet vertrouwen op immunoassayresultaten om rebound op te sporen, en moet bevestiging met HPLC worden overwogen; na 48 uur is de immunoassay bij de meeste patiënten betrouwbaar.
• De routinematige controle van methotrexaatspiegels wordt voortgezet volgens de lokale richtlijnen.

Ondersteunende zorg wordt voortgezet

Glucarpidase maakt bestaande nierschade of door methotrexaat veroorzaakt nierfalen niet ongedaan; het verwijdert methotrexaat om het risico op verdere nierbeschadiging te verlagen. Hydratatie, alkalisering van de urine en andere ondersteunende zorg beginnen bij de start van de behandeling met methotrexaat en worden voortgezet volgens de lokale richtlijnen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn geen gegevens over het gebruik van glucarpidase tijdens de zwangerschap. Omdat methotrexaat, dat tijdens de zwangerschap gecontra-indiceerd en genotoxisch en teratogeen is, een voorwaarde is voor glucarpidase, wordt aangenomen dat er geen extra risico ontstaat. Het mag aan een zwangere vrouw alleen worden gegeven als dit duidelijk nodig is.
• Borstvoeding: het is niet bekend of glucarpidase of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen; een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten, daarom wordt besloten of de borstvoeding wordt gestaakt of de behandeling wordt vermeden.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen of beperkte gegevens; dierstudies naar vruchtbaarheid zijn niet uitgevoerd.

Effect op rijvaardigheid

Glucarpidase heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Bewaar de injectieflacons in een koelkast bij 2–8 °C. Niet invriezen. Houd de koudeketen tot het gebruik ononderbroken. Gebruik na reconstitutie onmiddellijk: de chemische en fysische stabiliteit is aangetoond gedurende 24 uur bij 2–8 °C, maar vanuit microbiologisch oogpunt valt elk later gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zou dit normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij 2–8 °C bedragen, tenzij de reconstitutie onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden. Geleverd als één injectieflacon van 3 ml van type 1-glas met een broombutylstop en een blauwe flip-off-dop per verpakking.

5 jaar voor ongeopende injectieflacons. Na reconstitutie: zie Bewaarcondities.

Uitsluitend op recept (Rx), op beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B). Glucarpidase wordt in het ziekenhuis onder medisch toezicht als intraveneuze bolus toegediend en daarom geleverd aan het ziekenhuis dat het toedient, onder koudeketenomstandigheden (2–8 °C).