Glucarpidase

Glucarpidase ist ein rekombinantes bakterielles Enzym, das als Antidot gegen Methotrexat (MTX) eingesetzt wird. Hochdosiertes Methotrexat wird hauptsächlich über die Nieren eliminiert, sodass das Arzneimittel bei eingeschränkter Nierenfunktion in toxischen Konzentrationen im Blut verbleibt. Glucarpidase bietet einen zweiten, nicht renalen Eliminationsweg.

Wirkmechanismus

• Enzymatische Wirkung: Glucarpidase hydrolysiert den carboxyterminalen Glutamatrest von Folsäure und strukturell verwandten Molekülen, einschließlich Methotrexat. Dadurch wird Methotrexat in Glutamat und den inaktiven Metaboliten DAMPA (4-Desoxy-4-amino-N10-methylpteroinsäure) umgewandelt.
• Alternativer Eliminationsweg: DAMPA und Glutamat werden beide in der Leber metabolisiert, sodass Methotrexat bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung während einer Hochdosistherapie entfernt werden kann.
• Nur außerhalb der Zellen: Aufgrund ihrer großen Molekülgröße durchdringt Glucarpidase keine Zellmembranen und wirkt daher der intrazellulären antineoplastischen Wirkung von hochdosiertem Methotrexat nicht entgegen.
• Klinische Evidenz: In vier offenen, einarmigen Compassionate-Use-Studien bei Patienten mit verzögerter Methotrexat-Elimination aufgrund einer Nierenfunktionsstörung wurde eine klinisch bedeutsame Reduktion (alle zentralen HPLC-Methotrexat-Konzentrationen nach der ersten Dosis bei oder unter 1 µmol/l) bei 85,7 % der 28 Patienten mit zentralen Daten in Studie 001 und bei 54,8 % der 84 in Studie 002 erreicht.

Pharmakokinetik

• Resorption und Verteilung: wird intravenös gegeben. Bei gesunden Probanden ergaben 50 Einheiten/kg über 5 Minuten eine mittlere Spitzenkonzentration von 3,3 µg/ml und eine mittlere AUC von 23,3 µg·h/ml. Das mittlere Verteilungsvolumen betrug 3,55 l.
• Metabolismus: Als Protein wird Glucarpidase zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut, sodass klassische Biotransformationsstudien nicht erforderlich waren. In vitro kann der Metabolit DAMPA CYP1A2 und CYP2C9 induzieren, ein geringer Effekt, der nur bei der Minderheit der Patienten mit der höchsten DAMPA-Exposition zu erwarten ist.
• Elimination: Die Enzymaktivität im Serum sank mit einer mittleren Halbwertszeit von 5,6 Stunden und die Gesamtkonzentration an Glucarpidase mit einer mittleren Halbwertszeit von 9 Stunden; die mittlere systemische Clearance betrug 7,5 ml/min. Die DAMPA-Konzentrationen sinken mit einer mittleren Halbwertszeit von 8,6 Stunden. Nach einer wiederholten Injektion innerhalb eines Methotrexat-Zyklus wurde keine klinisch relevante Akkumulation beobachtet.
• Besondere Patientengruppen: Bei 4 Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) waren die Parameter denen gesunder Probanden ähnlich. Der Einfluss des Alters wurde nicht formal untersucht.

• Methotrexat-Toxizität: zur Senkung der toxischen Methotrexat-Plasmakonzentration bei Erwachsenen und Kindern (ab einem Alter von 28 Tagen) mit verzögerter Methotrexat-Elimination oder mit dem Risiko einer Methotrexat-Toxizität.

• Überempfindlichkeit gegen Glucarpidase oder einen der sonstigen Bestandteile (Lactose, Trometamol, Zinkacetat-Dihydrat).

Die häufigsten damit zusammenhängenden Reaktionen waren brennendes Gefühl, Kopfschmerzen, Parästhesie, Flush und Hitzegefühl. Die unten genannten Häufigkeitskategorien stammen aus gepoolten klinischen Daten (489 Patienten) und Berichten nach der Markteinführung; Einzelheiten siehe Fachinformation.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): brennendes Gefühl, Kopfschmerzen, Parästhesie; Flush; Hitzegefühl.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Überempfindlichkeit; Hypästhesie, Somnolenz, Tremor; Hypotonie; Pleuraerguss, Engegefühl im Hals; Schmerzen im Oberbauch, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen; Pruritus, Hautausschlag; Fieber, Rebound-Effekt.

Sehr selten (<1/10.000): anaphylaktische Reaktion; Tachykardie; Arzneimittelexanthem, Hautreaktion; Kristallurie (DAMPA-Kristallurie); Reaktion an der Infusionsstelle.

Wie bei jedem intravenös angewendeten Proteinprodukt sind infusionsbedingte Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen möglich, und wie bei allen therapeutischen Proteinen ist eine Immunogenität möglich. Die Patienten werden auf Anzeichen einer Anaphylaxie und einer akuten allergischen Reaktion überwacht, und bei der Gabe von Glucarpidase muss ärztliche Hilfe sofort verfügbar sein.

• Folinsäure (Leucovorin): ein kompetitives Substrat der Glucarpidase, die die Folinsäure-Konzentrationen senken und die Folinsäure-Rescue abschwächen kann, sofern der Zeitpunkt nicht wie empfohlen gewählt wird. Folinsäure sollte nicht innerhalb von 2 Stunden vor oder nach Glucarpidase gegeben werden.
• Andere Folatanaloga oder Inhibitoren des Stoffwechsels von Folatanaloga: Glucarpidase kann deren Konzentrationen senken.
• Laboruntersuchungen auf Methotrexat: Immunoassays sind bei Proben, die nach Glucarpidase entnommen wurden, unzuverlässig, weil DAMPA stört und das Methotrexat-Ergebnis zu hoch ausfällt. Eine chromatographische Methode (HPLC) wird empfohlen.

Glucarpidase ist für die Anwendung unter ärztlicher Aufsicht bestimmt. Lokale Behandlungsprotokolle oder Leitlinien sollten, soweit verfügbar, herangezogen werden, um den Zeitpunkt der Gabe zu bestimmen, damit alle Methotrexat-Dosen und Infusionsdauern berücksichtigt werden.

Dosis

• 50 Einheiten/kg als Einzeldosis, als intravenöse Bolusinjektion über 5 Minuten.
• Sobald eine verzögerte Methotrexat-Elimination oder ein Toxizitätsrisiko festgestellt wurde, wird Glucarpidase unverzüglich gegeben.

Zeitpunkt der Gabe

• Die Gabe von Glucarpidase wird erwogen, wenn die Methotrexat-Plasmakonzentrationen mehr als 2 Standardabweichungen über der mittleren erwarteten Ausscheidungskurve liegen. Die Fachinformation enthält tabellarisch die Schwellenwerte der Methotrexat-Plasmakonzentration (in µM) 24, 36, 42 und 48 Stunden nach Beginn der Infusion für jede Methotrexat-Dosis und Infusionsdauer; sie ist zusammen mit dem lokalen Protokoll heranzuziehen.
• Bei verzögerter Elimination liegt das optimale Zeitfenster innerhalb von 48 bis 60 Stunden nach Beginn der Hochdosis-Methotrexat-Infusion. Lebensbedrohliche Toxizität lässt sich nach etwa 60 Stunden möglicherweise nicht mehr verhindern, doch klinische Daten zeigen, dass Glucarpidase auch später noch wirksam ist.

Zubereitung und Gabe

• Jede Durchstechflasche mit 1.000 Einheiten unmittelbar vor der Anwendung mit 1 ml steriler Natriumchloridlösung 0,9 % rekonstituieren; nicht weiter verdünnen. Jeder ml enthält dann 1.000 Einheiten.
• Eine für kleine Volumina geeignete Spritze verwenden. Möglicherweise lässt sich nicht der volle 1 ml aufziehen, aber mindestens 0,90 ml reichen für die Dosierung aus.
• Den intravenösen Zugang vor und nach der Injektion spülen.

Folinsäure

Folinsäure wird nicht innerhalb von 2 Stunden vor oder nach Glucarpidase gegeben. Sie wird weiterhin benötigt, frühestens 2 Stunden nach Glucarpidase, um das intrazelluläre Folat wieder aufzufüllen, das Methotrexat weiterhin blockiert.

Besondere Patientengruppen

• Nierenfunktionsstörung: keine Dosisanpassung.
• Kinder: keine Dosisanpassung für die pädiatrische Population; für ein Alter unter 28 Tagen liegen keine Daten vor.

Rückverfolgbarkeit

Der Handelsname und die Chargenbezeichnung des angewendeten Produkts sollten eindeutig dokumentiert werden.

Methotrexat-Kontrolle nach Glucarpidase

• Die Ausgangswerte der Methotrexat-Plasmakonzentration und der Nierenfunktion sollten bestimmt und während der gesamten Hochdosis-Methotrexat-Therapie weiterverfolgt werden.
• DAMPA stört Immunoassays. Die Konzentration sinkt mit einer mittleren Halbwertszeit von 8,6 Stunden und liegt bei den meisten Patienten innerhalb von 48 Stunden unter 1 µmol/l; Konzentrationen über 1 µmol/l wurden über 3 Tage hinaus bei höchstens 3 % der Patienten beobachtet, und bei etwa 9 % der Patienten mit einem Methotrexat-Ausgangswert von 50 µmol/l oder mehr bestanden sie über 4 Tage hinaus fort.
• Ohne einen spezifischen HPLC-Assay sollte die Folinsäure-Dosis in den 48 Stunden nach Glucarpidase auf einem vor der Glucarpidase bestimmten Methotrexat-Spiegel beruhen. Innerhalb von 48 Stunden sollte man sich zum Nachweis eines Rebounds nicht auf Immunoassay-Ergebnisse verlassen, und eine Bestätigung mittels HPLC sollte erwogen werden; nach 48 Stunden ist der Immunoassay bei den meisten Patienten zuverlässig.
• Die routinemäßige Kontrolle der Methotrexat-Spiegel wird gemäß den lokalen Leitlinien fortgesetzt.

Supportive Therapie wird fortgesetzt

Glucarpidase macht eine bestehende Nierenschädigung oder ein durch Methotrexat verursachtes Nierenversagen nicht rückgängig; sie entfernt Methotrexat, um das Risiko weiterer Nierenschäden zu senken. Hydratation, Harnalkalisierung und weitere unterstützende Maßnahmen beginnen mit dem Beginn der Methotrexat-Behandlung und werden gemäß den lokalen Leitlinien fortgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten zur Anwendung von Glucarpidase in der Schwangerschaft vor. Da Methotrexat, das in der Schwangerschaft kontraindiziert sowie genotoxisch und teratogen ist, eine Voraussetzung für die Anwendung von Glucarpidase ist, wird kein zusätzliches Risiko angenommen. Sie sollte einer schwangeren Frau nur gegeben werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Glucarpidase oder ihre Metaboliten in die Muttermilch übergehen; ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden, daher wird entschieden, ob das Stillen abgebrochen oder auf die Behandlung verzichtet wird.
• Fertilität: Es liegen keine oder nur begrenzte Daten vor; tierexperimentelle Fertilitätsstudien wurden nicht durchgeführt.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Glucarpidase hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Nicht einfrieren. Die Kühlkette bis zur Anwendung nicht unterbrechen. Nach der Rekonstitution sofort verwenden: Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 24 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen, aus mikrobiologischer Sicht liegt jede spätere Anwendung jedoch in der Verantwortung des Anwenders und würde normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen. Geliefert wird je Packung eine 3-ml-Durchstechflasche aus Glas Typ 1 mit Brombutylstopfen und blauer Flip-off-Kappe.

5 Jahre für ungeöffnete Durchstechflaschen. Nach der Rekonstitution siehe Lagerungsbedingungen.

Verschreibungspflichtig (Rx), unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung (Anhang II B). Glucarpidase wird im Krankenhaus unter ärztlicher Aufsicht als intravenöser Bolus gegeben und daher an das Krankenhaus geliefert, das sie verabreicht, unter Kühlkettenbedingungen (2–8 °C).