Glucarpidasa

La glucarpidasa es una enzima bacteriana recombinante que se utiliza como antídoto del metotrexato (MTX). El metotrexato a dosis altas se aclara principalmente por los riñones, por lo que, cuando la función renal está alterada, el fármaco permanece en la sangre a niveles tóxicos. La glucarpidasa proporciona una segunda vía de eliminación, no renal.

Mecanismo de acción

• Acción enzimática: la glucarpidasa hidroliza el residuo de glutamato carboxiterminal del ácido fólico y de moléculas estructuralmente relacionadas, incluido el metotrexato. De este modo, el metotrexato se convierte en glutamato y en el metabolito inactivo DAMPA (ácido 4-desoxi-4-amino-N10-metilpteroico).
• Eliminación alternativa: tanto el DAMPA como el glutamato son metabolizados por el hígado, por lo que el metotrexato puede eliminarse en pacientes con disfunción renal durante el tratamiento a dosis altas.
• Solo fuera de las células: debido a su gran tamaño molecular, la glucarpidasa no atraviesa las membranas celulares y, por tanto, no contrarresta el efecto antineoplásico intracelular del metotrexato a dosis altas.
• Evidencia clínica: en cuatro estudios abiertos, de un solo brazo y de uso compasivo, en pacientes con eliminación retardada de metotrexato debida a disfunción renal, se alcanzó una reducción clínicamente importante (todas las concentraciones centrales de metotrexato medidas por HPLC iguales o inferiores a 1 µmol/l tras la primera dosis) en el 85,7 % de los 28 pacientes con datos centrales en el estudio 001 y en el 54,8 % de los 84 en el estudio 002.

Farmacocinética

• Absorción y distribución: se administra por vía intravenosa. En sujetos sanos, 50 unidades/kg durante 5 minutos produjeron una concentración máxima media de 3,3 µg/ml y un AUC medio de 23,3 µg·h/ml. El volumen de distribución medio fue de 3,55 l.
• Metabolismo: al ser una proteína, la glucarpidasa se degrada en péptidos pequeños y aminoácidos, por lo que no fueron necesarios los estudios clásicos de biotransformación. In vitro, el metabolito DAMPA puede inducir CYP1A2 y CYP2C9, un efecto modesto que solo se espera en la minoría de pacientes con la mayor exposición a DAMPA.
• Eliminación: la actividad enzimática sérica disminuyó con una semivida media de 5,6 horas y la concentración total de glucarpidasa con una semivida media de 9 horas; el aclaramiento sistémico medio fue de 7,5 ml/min. Las concentraciones de DAMPA disminuyen con una semivida media de 8,6 horas. No se observó acumulación clínicamente relevante tras una inyección repetida dentro de un ciclo de metotrexato.
• Poblaciones especiales: en 4 sujetos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min), los parámetros fueron similares a los de los sujetos sanos. El efecto de la edad no se ha evaluado formalmente.

• Toxicidad por metotrexato: para reducir la concentración plasmática tóxica de metotrexato en adultos y niños (de 28 días de edad en adelante) con eliminación retardada de metotrexato o con riesgo de toxicidad por metotrexato.

• Hipersensibilidad a la glucarpidasa o a alguno de los excipientes (lactosa, trometamol, acetato de zinc dihidrato).

Las reacciones relacionadas más frecuentes fueron sensación de quemazón, cefalea, parestesia, rubefacción y sensación de calor. Las categorías de frecuencia que se indican a continuación proceden de datos clínicos agrupados (489 pacientes) y de notificaciones poscomercialización; para más detalles, véase la ficha técnica.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): sensación de quemazón, cefalea, parestesia; rubefacción; sensación de calor.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): hipersensibilidad; hipoestesia, somnolencia, temblor; hipotensión; derrame pleural, opresión en la garganta; dolor abdominal superior, diarrea, náuseas, vómitos; prurito, erupción cutánea; pirexia, efecto rebote.

Muy raros (<1/10.000): reacción anafiláctica; taquicardia; erupción medicamentosa, reacción cutánea; cristaluria (cristaluria por DAMPA); reacción en el lugar de la perfusión.

Como con cualquier producto proteico intravenoso, son posibles reacciones relacionadas con la perfusión y reacciones de hipersensibilidad, y es posible la inmunogenicidad, como con todas las proteínas terapéuticas. Se vigila a los pacientes por si aparecen signos de anafilaxia y de reacción alérgica aguda, y debe disponerse de asistencia médica inmediata cuando se administra la glucarpidasa.

• Ácido folínico (leucovorina): sustrato competitivo de la glucarpidasa, que puede reducir las concentraciones de ácido folínico y debilitar el rescate con ácido folínico, a menos que se programe según lo recomendado. El ácido folínico no debe administrarse en las 2 horas anteriores o posteriores a la glucarpidasa.
• Otros análogos del folato o inhibidores metabólicos de análogos del folato: la glucarpidasa puede reducir sus concentraciones.
• Determinaciones de laboratorio de metotrexato: los inmunoensayos no son fiables en las muestras tomadas después de la glucarpidasa porque el DAMPA interfiere y hace que el resultado de metotrexato sea demasiado alto. Se recomienda un método cromatográfico (HPLC).

La glucarpidasa está destinada a su uso bajo supervisión médica. Deben utilizarse los protocolos o directrices de tratamiento locales, cuando estén disponibles, para decidir cuándo administrarla, de forma que se tengan en cuenta todas las dosis de metotrexato y las duraciones de las perfusiones.

Dosis

• 50 unidades/kg en dosis única, mediante inyección intravenosa en bolo durante 5 minutos.
• Una vez establecida la eliminación retardada de metotrexato o el riesgo de toxicidad, la glucarpidasa se administra sin demora.

Cuándo administrarla

• Se considera administrar glucarpidasa cuando las concentraciones plasmáticas de metotrexato superan en más de 2 desviaciones estándar la curva media de excreción esperada. La ficha técnica recoge en tablas las concentraciones plasmáticas umbral de metotrexato (en µM) a las 24, 36, 42 y 48 horas del inicio de la perfusión para cada dosis de metotrexato y duración de la perfusión; debe consultarse junto con el protocolo local.
• En la eliminación retardada, la ventana óptima es dentro de las 48 a 60 horas siguientes al inicio de la perfusión de metotrexato a dosis altas. Es posible que la toxicidad potencialmente mortal no pueda prevenirse más allá de unas 60 horas, pero los datos clínicos muestran que la glucarpidasa sigue siendo eficaz más tarde.

Preparación y administración

• Reconstituir cada vial de 1.000 unidades con 1 ml de solución estéril de cloruro de sodio al 0,9 % inmediatamente antes de su uso; no diluir más. Cada ml contiene entonces 1.000 unidades.
• Utilizar una jeringa adecuada para volúmenes pequeños. Puede que no se pueda extraer 1 ml completo, pero al menos 0,90 ml bastan para la dosificación.
• Lavar la vía intravenosa antes y después de la inyección.

Ácido folínico

El ácido folínico no se administra en las 2 horas anteriores o posteriores a la glucarpidasa. Sigue siendo necesario, no antes de 2 horas después de la glucarpidasa, para reponer el folato intracelular que el metotrexato continúa bloqueando.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: sin ajuste de dosis.
• Niños: sin ajuste de dosis en la población pediátrica; no se dispone de datos en menores de 28 días de edad.

Trazabilidad

Debe registrarse claramente el nombre comercial y el número de lote del producto administrado.

Control del metotrexato después de la glucarpidasa

• Deben medirse las concentraciones plasmáticas basales de metotrexato y la función renal, y vigilarse durante todo el tratamiento con metotrexato a dosis altas.
• El DAMPA interfiere con los inmunoensayos. Disminuye con una semivida media de 8,6 horas y en la mayoría de los pacientes es inferior a 1 µmol/l en 48 horas; se observaron niveles superiores a 1 µmol/l más allá de 3 días en un 3 % o menos de los pacientes y, en aproximadamente un 9 % de los pacientes con un metotrexato basal de 50 µmol/l o más, persistieron más allá de 4 días.
• Sin un ensayo específico por HPLC, la dosis de ácido folínico en las 48 horas posteriores a la glucarpidasa debe basarse en un nivel de metotrexato obtenido antes de la glucarpidasa. Dentro de las 48 horas, no debe confiarse en los resultados del inmunoensayo para detectar el rebote, y debe considerarse la confirmación por HPLC; pasadas las 48 horas, el inmunoensayo es fiable en la mayoría de los pacientes.
• La monitorización sistemática de los niveles de metotrexato continúa según las directrices locales.

Los cuidados de soporte continúan

La glucarpidasa no revierte el daño renal ya existente ni la insuficiencia renal causada por el metotrexato; elimina el metotrexato para reducir el riesgo de más lesión renal. La hidratación, la alcalinización de la orina y otros cuidados de soporte comienzan al inicio del tratamiento con metotrexato y continúan según las directrices locales.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no hay datos sobre el uso de glucarpidasa en el embarazo. Dado que el metotrexato, que está contraindicado en el embarazo y es genotóxico y teratógeno, es un requisito previo para la glucarpidasa, se considera que no surge ningún riesgo adicional. Solo debe administrarse a una mujer embarazada si es claramente necesario.
• Lactancia: se desconoce si la glucarpidasa o sus metabolitos pasan a la leche materna; no se puede excluir un riesgo para el lactante, por lo que se decide si interrumpir la lactancia o evitar el tratamiento.
• Fertilidad: no hay datos o estos son limitados; no se realizaron estudios de fertilidad en animales.

Efecto sobre la conducción

La glucarpidasa no tiene influencia o esta es insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Conservar los viales en nevera a 2–8 °C. No congelar. Mantener la cadena de frío sin interrupciones hasta su uso. Tras la reconstitución, usar inmediatamente: se ha demostrado la estabilidad química y física durante 24 horas a 2–8 °C, pero desde el punto de vista microbiológico, cualquier uso posterior es responsabilidad del usuario y normalmente no excedería las 24 horas a 2–8 °C, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. Se presenta en un vial de vidrio de tipo 1 de 3 ml con tapón de bromobutilo y cierre flip-off azul por envase.

5 años para los viales sin abrir. Tras la reconstitución, véase Condiciones de conservación.

Solo con receta médica (Rx), con prescripción médica restringida (Anexo II B). La glucarpidasa se administra en el hospital bajo supervisión médica como bolo intravenoso, por lo que se suministra al hospital que la administra, en condiciones de cadena de frío (2–8 °C).