Глюкарпидаза

Глюкарпидаза — рекомбинантный бактериальный фермент, применяемый как антидот метотрексата (МТХ). Метотрексат в высоких дозах выводится главным образом почками, поэтому при нарушении функции почек препарат остаётся в крови в токсических концентрациях. Глюкарпидаза обеспечивает второй, непочечный путь выведения.

Механизм действия

• Ферментативное действие: глюкарпидаза гидролизует карбоксиконцевой остаток глутамата фолиевой кислоты и структурно родственных молекул, включая метотрексат. При этом метотрексат превращается в глутамат и неактивный метаболит DAMPA (4-дезокси-4-амино-N10-метилптероевая кислота).
• Альтернативное выведение: и DAMPA, и глутамат метаболизируются в печени, поэтому метотрексат может быть удалён у пациентов с дисфункцией почек во время лечения высокими дозами.
• Только вне клеток: из-за крупного размера молекулы глюкарпидаза не проникает через клеточные мембраны и потому не противодействует внутриклеточному противоопухолевому действию высоких доз метотрексата.
• Клинические данные: в четырёх открытых одногрупповых исследованиях по программе сострадательного использования у пациентов с замедленным выведением метотрексата вследствие почечной дисфункции клинически значимое снижение (все центральные концентрации метотрексата по данным ВЭЖХ — не выше 1 мкмоль/л после первой дозы) было достигнуто у 85,7 % из 28 пациентов с центральными данными в исследовании 001 и у 54,8 % из 84 в исследовании 002.

Фармакокинетика

• Всасывание и распределение: вводится внутривенно. У здоровых добровольцев 50 ЕД/кг в течение 5 минут дали среднюю максимальную концентрацию 3,3 мкг/мл и среднюю AUC 23,3 мкг·ч/мл. Средний объём распределения составил 3,55 л.
• Метаболизм: как белок, глюкарпидаза расщепляется до малых пептидов и аминокислот, поэтому классические исследования биотрансформации не требовались. В условиях in vitro метаболит DAMPA может индуцировать CYP1A2 и CYP2C9 — умеренный эффект, ожидаемый только у меньшинства пациентов с наибольшей экспозицией DAMPA.
• Выведение: активность фермента в сыворотке снижалась со средним периодом полувыведения 5,6 часа, а общая концентрация глюкарпидазы — со средним периодом полувыведения 9 часов; средний системный клиренс составил 7,5 мл/мин. Концентрации DAMPA снижаются со средним периодом полувыведения 8,6 часа. Клинически значимого накопления после повторной инъекции в пределах цикла метотрексата не наблюдалось.
• Особые группы пациентов: у 4 участников с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) показатели были сходны с показателями здоровых добровольцев. Влияние возраста формально не оценивалось.

• Токсичность метотрексата: для снижения токсической концентрации метотрексата в плазме у взрослых и детей (в возрасте 28 дней и старше) с замедленным выведением метотрексата или с риском токсичности метотрексата.

• Гиперчувствительность к глюкарпидазе или к любому из вспомогательных веществ (лактоза, трометамол, цинка ацетат дигидрат).

Наиболее частыми реакциями, связанными с препаратом, были ощущение жжения, головная боль, парестезия, приливы и ощущение жара. Приведённые ниже категории частоты основаны на объединённых клинических данных (489 пациентов) и сообщениях после начала применения препарата на рынке; подробности см. в SmPC.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): ощущение жжения, головная боль, парестезия; приливы; ощущение жара.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): гиперчувствительность; гипестезия, сонливость, тремор; артериальная гипотензия; плевральный выпот, ощущение сдавления в горле; боль в верхней части живота, диарея, тошнота, рвота; зуд, сыпь; лихорадка, эффект рикошета.

Очень редкие (<1/10 000): анафилактическая реакция; тахикардия; лекарственная сыпь, кожная реакция; кристаллурия (кристаллурия, вызванная DAMPA); реакция в месте инфузии.

Как и при внутривенном введении любого белкового препарата, возможны инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности, а также, как и для всех терапевтических белков, возможна иммуногенность. За пациентами наблюдают на предмет признаков анафилаксии и острой аллергической реакции, а при введении глюкарпидазы должна быть немедленно доступна медицинская помощь.

• Фолиновая кислота (лейковорин): конкурентный субстрат глюкарпидазы, которая может снижать концентрации фолиновой кислоты и ослаблять спасательную терапию фолиновой кислотой, если время её введения не выбрано в соответствии с рекомендациями. Фолиновую кислоту не следует вводить в течение 2 часов до или после глюкарпидазы.
• Другие аналоги фолатов или метаболические ингибиторы аналогов фолатов: глюкарпидаза может снижать их концентрации.
• Лабораторное определение метотрексата: иммуноанализы ненадёжны в образцах, взятых после введения глюкарпидазы, поскольку DAMPA мешает определению и приводит к завышению результата по метотрексату. Рекомендуется хроматографический метод (ВЭЖХ).

Глюкарпидаза предназначена для применения под наблюдением врача. Чтобы решить, когда её вводить, по возможности следует использовать местные протоколы или руководства по лечению, чтобы учитывались все дозы метотрексата и длительность инфузий.

Доза

• 50 ЕД/кг однократно, в виде внутривенной болюсной инъекции в течение 5 минут.
• Как только установлено замедленное выведение метотрексата или риск токсичности, глюкарпидазу вводят без промедления.

Когда вводить

• Введение глюкарпидазы рассматривают, когда концентрации метотрексата в плазме более чем на 2 стандартных отклонения выше средней ожидаемой кривой экскреции. В SmPC в виде таблиц приведены пороговые концентрации метотрексата в плазме (в мкМ) через 24, 36, 42 и 48 часов после начала инфузии для каждой дозы метотрексата и длительности инфузии; с ними следует знакомиться вместе с местным протоколом.
• При замедленном выведении оптимальное окно — в пределах от 48 до 60 часов от начала инфузии метотрексата в высокой дозе. Жизнеугрожающую токсичность, возможно, не удастся предотвратить позднее примерно 60 часов, однако клинические данные показывают, что глюкарпидаза сохраняет эффективность и позже.

Приготовление и введение

• Содержимое каждого флакона с 1 000 ЕД восстанавливают 1 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида непосредственно перед применением; дальше не разводят. Каждый мл затем содержит 1 000 ЕД.
• Используют шприц, подходящий для малых объёмов. Набрать полный 1 мл может не получиться, но не менее 0,90 мл достаточно для дозирования.
• Промывают внутривенную линию до и после инъекции.

Фолиновая кислота

Фолиновую кислоту не вводят в течение 2 часов до или после глюкарпидазы. Она по-прежнему необходима — не ранее чем через 2 часа после глюкарпидазы — для восполнения внутриклеточного фолата, который продолжает блокировать метотрексат.

Особые группы пациентов

• Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется.
• Дети: коррекция дозы для педиатрической популяции не требуется; данных для возраста младше 28 дней нет.

Прослеживаемость

Торговое название и номер серии вводимого препарата необходимо чётко фиксировать.

Контроль метотрексата после глюкарпидазы

• Исходную концентрацию метотрексата в плазме и функцию почек следует измерить и контролировать на протяжении всей терапии высокими дозами метотрексата.
• DAMPA мешает иммуноанализам. Его концентрация снижается со средним периодом полувыведения 8,6 часа и у большинства пациентов в течение 48 часов составляет менее 1 мкмоль/л; уровни выше 1 мкмоль/л наблюдались более 3 дней не более чем у 3 % пациентов, а примерно у 9 % пациентов с исходным уровнем метотрексата 50 мкмоль/л и более они сохранялись дольше 4 дней.
• При отсутствии специфического определения методом ВЭЖХ дозу фолиновой кислоты в течение 48 часов после глюкарпидазы следует основывать на уровне метотрексата, определённом до введения глюкарпидазы. В течение 48 часов не следует полагаться на результаты иммуноанализа для выявления рикошета, и следует рассмотреть подтверждение методом ВЭЖХ; через 48 часов иммуноанализ надёжен у большинства пациентов.
• Рутинный контроль уровней метотрексата продолжают в соответствии с местными руководствами.

Поддерживающая терапия продолжается

Глюкарпидаза не устраняет уже существующее повреждение почек или почечную недостаточность, вызванные метотрексатом; она удаляет метотрексат, чтобы снизить риск дальнейшего повреждения почек. Гидратация, защелачивание мочи и другая поддерживающая терапия начинаются с началом лечения метотрексатом и продолжаются в соответствии с местными руководствами.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: данных о применении глюкарпидазы при беременности нет. Поскольку метотрексат — препарат, противопоказанный при беременности, генотоксичный и тератогенный, — является обязательным условием для применения глюкарпидазы, считается, что дополнительный риск не возникает. Беременной женщине её следует вводить только при явной необходимости.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли глюкарпидаза или её метаболиты в грудное молоко; риск для младенца исключить нельзя, поэтому принимается решение, прекратить ли грудное вскармливание или воздержаться от лечения.
• Фертильность: данных нет или они ограничены; исследования фертильности на животных не проводились.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Глюкарпидаза не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Флаконы хранят в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Не нарушать холодовую цепь до момента использования. После восстановления использовать немедленно: химическая и физическая стабильность подтверждена в течение 24 часов при температуре 2–8 °C, однако с микробиологической точки зрения любое более позднее использование — ответственность пользователя, и оно, как правило, не должно превышать 24 часов при температуре 2–8 °C, если только восстановление не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях. Поставляется в виде одного стеклянного флакона типа 1 объёмом 3 мл с бромбутиловой пробкой и синим колпачком flip-off в упаковке.

5 лет для невскрытых флаконов. После восстановления см. раздел «Условия хранения».

Только по рецепту (Rx), с ограниченным отпуском по рецепту врача (Приложение II B). Глюкарпидаза вводится в больнице под наблюдением врача в виде внутривенного болюса, поэтому поставляется в больницу, которая её вводит, в условиях холодовой цепи (2–8 °C).