Glofitamab

O glofitamab é um anticorpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 humanizado, produzido em células de ovário de hamster chinês por tecnologia de ADN recombinante. Recruta as próprias células T do doente contra as células B que expressam CD20, incluindo as células do linfoma. Como o anticorpo redireciona as células T, desencadeia também uma libertação de citocinas, o que explica as suas principais toxicidades e o cuidadoso escalonamento de doses utilizado no início do tratamento.

Mecanismo de ação

• Ligação dupla: o glofitamab liga-se de forma bivalente ao CD20 na superfície das células B e de forma monovalente ao CD3 no complexo do recetor das células T, nas células T.
• Sinapse imunológica: ao ligar-se a ambas as células em simultâneo, forma uma sinapse imunológica, que conduz à ativação e proliferação das células T, à secreção de citocinas e à libertação de proteínas citolíticas e, assim, à lise das células B que expressam CD20.
• Depleção de células B: no estudo NP30179, 84 % dos doentes já apresentavam depleção de células B (abaixo de 70 células/µl) antes do pré-tratamento com obinutuzumab; depois deste, todos os 94 doentes avaliáveis apresentavam depleção, e as contagens de células B mantiveram-se baixas durante o tratamento. No estudo STARGLO, a proporção aumentou de 63,9 % para 79,4 %.
• Citocinas: durante o escalonamento de doses no ciclo 1, a IL-6 plasmática aumentou brevemente, cerca de 6 horas após a perfusão, manteve-se elevada às 20 horas e regressou ao valor inicial antes da perfusão seguinte.
• Eletrofisiologia cardíaca: um QTc superior a 450 ms após a avaliação inicial ocorreu em 16 de 145 doentes (estudo de monoterapia) e em 16 de 172 doentes (estudo de associação); um caso foi considerado clinicamente significativo e nenhum doente interrompeu o tratamento por este motivo.

Farmacocinética

• Absorção: administrado por perfusão intravenosa; a concentração máxima é atingida no final da perfusão. A farmacocinética é linear e proporcional à dose entre 0,005 e 30 mg e não se altera com o tempo.
• Distribuição: volume de distribuição central de 3,34 l, próximo do volume sérico total; volume periférico de 2,35 l.
• Metabolismo: não estudado. Tal como com outros anticorpos, prevê-se que seja eliminado principalmente por catabolismo em péptidos pequenos e aminoácidos.
• Eliminação: um modelo de dois compartimentos descreve os dados séricos, com uma depuração independente do tempo de 0,633 l/dia e uma depuração inicial variável no tempo de 0,814 l/dia que diminui rapidamente (semivida de decaimento de 0,471 dias). A semivida efetiva na fase linear é de 7,92 dias (média geométrica).
• Populações especiais: a exposição é a mesma nos doentes com 65 anos ou mais e nos mais jovens. O compromisso renal ligeiro ou moderado (depuração da creatinina de 30 a menos de 90 ml/min) e o compromisso hepático ligeiro não alteram a exposição. Não existem dados no compromisso renal grave nem no compromisso hepático moderado ou grave.

• Associação com gemcitabina e oxaliplatina: adultos com linfoma difuso de grandes células B sem outra especificação (LDGCB SOE) recidivante ou refratário, não elegíveis para transplante autólogo de células estaminais (TACE).
• Monoterapia: adultos com linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) recidivante ou refratário após duas ou mais linhas de terapêutica sistémica.

Os dados são limitados no LDGCB CD20 negativo, em que o benefício pode ser menor; os riscos e benefícios devem ser ponderados antes de tratar estes doentes.

• Hipersensibilidade ao glofitamab, ao obinutuzumab ou a qualquer um dos excipientes.
• Para as contraindicações do obinutuzumab (administrado como pré-tratamento), consultar o RCM do obinutuzumab.

Com a monoterapia (145 doentes), as reações mais frequentes (≥20 %) foram síndrome de libertação de citocinas, neutropenia, anemia, trombocitopenia e erupção cutânea. Com gemcitabina e oxaliplatina (172 doentes), foram trombocitopenia, síndrome de libertação de citocinas, neutropenia, anemia, náuseas, neuropatia periférica, diarreia, aumento da AST e da ALT, erupção cutânea, linfopenia, pirexia e vómitos. As frequências indicadas abaixo referem-se a todos os graus.

Muito frequentes (≥1/10)

• Monoterapia: infeções virais, exacerbação tumoral, neutropenia, anemia, trombocitopenia, síndrome de libertação de citocinas, hipofosfatemia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hipocaliemia, cefaleia, obstipação, diarreia, náuseas, erupção cutânea, pirexia.
• Com gemcitabina e oxaliplatina: COVID-19, infeções do trato respiratório, pneumonia, trombocitopenia, neutropenia, anemia, linfopenia, síndrome de libertação de citocinas, hipocaliemia, hiponatremia, neuropatia periférica, náuseas, diarreia, vómitos, dor abdominal, obstipação, erupção cutânea, dor musculosquelética, pirexia, aumento da AST, ALT, fosfatase alcalina, gama-glutamiltransferase e lactato desidrogenase.

Frequentes (≥1/100 a <1/10)

• Monoterapia: infeções bacterianas, do trato respiratório superior e inferior, do trato urinário e fúngicas, sépsis, pneumonia, linfopenia, neutropenia febril, hiponatremia, síndrome de lise tumoral, estado confusional, ICANS, sonolência, tremor, hemorragia gastrointestinal, vómitos, aumento da ALT, AST, fosfatase alcalina, gama-glutamiltransferase, bilirrubina e outras enzimas hepáticas.
• Com gemcitabina e oxaliplatina: infeções por citomegalovírus e por vírus do herpes, infeção do trato urinário, sépsis, infeções por Candida, exacerbação tumoral, neutropenia febril, hipomagnesemia, hipocalcemia, hipofosfatemia, síndrome de lise tumoral, ICANS, cefaleia, pneumonite, colite, pancreatite, aumento da bilirrubina.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100)

• Monoterapia: mielite, colite.
• Com gemcitabina e oxaliplatina: pneumonia por Pneumocystis jirovecii, tremor, aumento das enzimas hepáticas.

As reações graves que ocorreram em, pelo menos, 2 % dos doentes incluíram síndrome de libertação de citocinas (22,1 % com monoterapia, 20,3 % com a associação), sépsis, COVID-19, pneumonia, pirexia, trombocitopenia e neutropenia febril. Ocorreram infeções graves em 15,9 % dos doentes com monoterapia e em 22,7 % com a associação; foram notificadas mortes relacionadas com infeções em 4,8 % e 3,5 %, respetivamente. Dois doentes (1,2 %) com a associação tiveram pneumonite fatal. O tratamento foi interrompido definitivamente devido a uma reação adversa em 5,5 % (monoterapia) e 20,9 % (associação), sobretudo por causa da COVID-19.

Não foram realizados estudos de interação, e não são esperadas interações através das enzimas do citocromo P450, de outras enzimas metabolizadoras ou de transportadores.

• Substratos do CYP450 com índice terapêutico estreito (por exemplo, varfarina, ciclosporina): a libertação de citocinas no início do tratamento pode suprimir temporariamente as enzimas do CYP450. O risco é mais elevado na semana seguinte a cada uma das duas primeiras doses (ciclo 1, dias 8 e 15), pelo que estes doentes devem ser monitorizados no início do tratamento.
• Gemcitabina e oxaliplatina: não alteram a farmacocinética do glofitamab.
• Obinutuzumab: administrado como pré-tratamento 7 dias antes da primeira dose de glofitamab; ver o seu próprio RCM.

O glofitamab só deve ser administrado sob a supervisão de um profissional de saúde com experiência no diagnóstico e tratamento do cancro, com acesso a apoio médico para a síndrome de libertação de citocinas grave e a ICANS. Tem de estar disponível, pelo menos, uma dose de tocilizumab antes de cada perfusão nos ciclos 1 e 2, e deve ser possível obter outra dose no prazo de 8 horas após a anterior. Destina-se exclusivamente a utilização intravenosa: um profissional de saúde dilui-o com técnica assética e administra-o em perfusão através de uma linha dedicada, nunca como injeção intravenosa rápida ou em bólus.

Pré-tratamento e pré-medicação

• Obinutuzumab: uma dose intravenosa única de 1000 mg no ciclo 1, dia 1, 7 dias antes da primeira dose de glofitamab, para reduzir as células B circulantes e linfoides. É perfundido a 50 mg/h, aumentado em 50 mg/h a cada 30 minutos até um máximo de 400 mg/h.
• Hidratação e pré-medicação da SLC: os doentes devem estar bem hidratados. Para as perfusões do ciclo 1 (dias 8 e 15), do ciclo 2 (dia 1) e do ciclo 3 (dia 1), todos os doentes recebem 20 mg de dexametasona por via intravenosa (terminada, pelo menos, 1 hora antes da perfusão), um analgésico/antipirético oral (por exemplo, 1000 mg de paracetamol) e um anti-histamínico (por exemplo, 50 mg de difenidramina), ambos, pelo menos, 30 minutos antes. Se a dexametasona não puder ser utilizada, são administrados, em alternativa, 100 mg de prednisona/prednisolona ou 80 mg de metilprednisolona.
• Perfusões seguintes: todos os doentes recebem o analgésico/antipirético e o anti-histamínico; a dexametasona é acrescentada nos doentes que tiveram síndrome de libertação de citocinas com a dose anterior.
• Profilaxia de infeções: recomendada; considerar a profilaxia contra citomegalovírus, herpes, pneumonia por Pneumocystis jirovecii e outras infeções oportunistas nos doentes com risco acrescido.

Dose recomendada: monoterapia

Cada ciclo dura 21 dias.

• Ciclo 1: dia 1 obinutuzumab 1000 mg; dia 8 glofitamab 2,5 mg; dia 15 glofitamab 10 mg (perfusões de 4 horas).
• Ciclo 2, dia 1: 30 mg durante 4 horas.
• Ciclos 3 a 12, dia 1: 30 mg durante 2 horas, à discrição do médico se a perfusão anterior tiver sido bem tolerada; após síndrome de libertação de citocinas com a dose anterior, a duração da perfusão mantém-se em 4 horas.
• Duração: um máximo de 12 ciclos, ou até à progressão da doença ou a toxicidade não controlável.

Dose recomendada: com gemcitabina e oxaliplatina

• Ciclo 1: dia 1 obinutuzumab 1000 mg; dia 2 gemcitabina 1000 mg/m² e depois oxaliplatina 100 mg/m²; dia 8 glofitamab 2,5 mg e dia 15 glofitamab 10 mg (4 horas cada).
• Ciclo 2: dia 1 glofitamab 30 mg durante 4 horas, seguido de gemcitabina e oxaliplatina nas mesmas doses.
• Ciclos 3 a 8: glofitamab 30 mg durante 2 horas antes da gemcitabina e da oxaliplatina, que podem ser administradas no dia 1 ou 2 (primeiro a gemcitabina).
• Ciclos 9 a 12: glofitamab 30 mg isolado durante 2 horas.
• Duração: 8 ciclos com a associação, seguidos de 4 ciclos de glofitamab isolado, 12 no total, ou até à progressão ou a toxicidade não controlável.

Monitorização durante o tratamento

• Na monoterapia, os doentes são monitorizados durante todas as perfusões e durante, pelo menos, 10 horas após a primeira perfusão (2,5 mg, ciclo 1 dia 8). Com a associação, a monitorização continua durante 4 horas após essa primeira perfusão.
• Os doentes que tiveram síndrome de libertação de citocinas de grau 2 ou superior com a perfusão anterior são também monitorizados após a perfusão seguinte.
• Todos os doentes são aconselhados sobre os sinais da síndrome de libertação de citocinas e da ICANS e instruídos a contactar imediatamente o seu profissional de saúde se estes surgirem.

Modificações da dose e doses adiadas

• Não se recomendam reduções da dose de glofitamab.
• Síndrome de libertação de citocinas: tratada de acordo com o grau. Grau 1: tratar os sintomas (podem considerar-se corticosteroides ou tocilizumab se durar mais de 48 horas). Grau 2: parar a perfusão se ocorrer durante a mesma, tratar os sintomas e administrar corticosteroides; pode considerar-se tocilizumab. Grau 3: parar a perfusão, administrar corticosteroides e tocilizumab; se o grau 3 ou superior voltar a ocorrer numa perfusão posterior, o tratamento é interrompido definitivamente. Grau 4: interromper definitivamente, com corticosteroides e tocilizumab. Antes da perfusão seguinte, os sintomas têm de ter desaparecido durante, pelo menos, 72 horas, e a perfusão pode ser abrandada (até 8 horas). O tocilizumab é administrado a 8 mg/kg (máximo de 800 mg), com não mais de 3 doses em 6 semanas.
• ICANS: ao primeiro sinal, considerar cuidados de suporte e uma avaliação neurológica, e suspender o glofitamab até à resolução. A dexametasona 10 mg por via intravenosa a cada 6 horas é utilizada no grau 2 e superior, e pode considerar-se um anticonvulsivante não sedativo, como o levetiracetam. Na ICANS de grau 3 que não melhore em 7 dias, considerar a interrupção definitiva; o grau 4 exige a descontinuação definitiva.
• Doses omitidas durante o escalonamento de doses: se a dose de 2,5 mg for adiada mais de 1 semana após o obinutuzumab, o obinutuzumab é repetido. Se decorrerem 2 a 6 semanas após a dose de 2,5 mg ou de 10 mg, repete-se a última dose tolerada e o escalonamento é retomado. Após mais de 6 semanas, repetem-se o obinutuzumab e todo o escalonamento de doses.
• Após o ciclo 2: se decorrerem mais de 6 semanas entre ciclos, repetem-se o obinutuzumab e o escalonamento de doses antes de voltar à dose de 30 mg.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose em doentes com 65 anos ou mais.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado; não estudado no compromisso grave.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro; não estudado no compromisso moderado ou grave.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia em menores de 18 anos não foram estabelecidas.

Síndrome de libertação de citocinas

Foi notificada síndrome de libertação de citocinas, incluindo reações potencialmente fatais. Os seus sinais mais frequentes são pirexia, taquicardia, hipotensão, arrepios e hipoxia, e as reações relacionadas com a perfusão podem ser idênticas. A maioria dos acontecimentos segue-se à primeira dose: ocorreu um acontecimento de qualquer grau em 54,5 % dos doentes com monoterapia após a dose de 2,5 mg, com um início mediano de cerca de 12,6 horas. No total, a síndrome de libertação de citocinas de qualquer grau ocorreu em 67,6 % (monoterapia) e 44,2 % (associação) dos doentes, com grau 3 ou superior em 4,2 % e 2,3 %. Ocorreram testes hepáticos elevados em simultâneo. Devem ser excluídas outras causas de febre, hipoxia e hipotensão, como infeção ou sépsis. Os doentes trazem consigo um cartão do doente e devem procurar ajuda médica imediata se surgirem sintomas a qualquer momento.

Síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunitárias (ICANS)

Ocorreu ICANS grave, potencialmente fatal ou fatal. Pode começar em simultâneo com a síndrome de libertação de citocinas, depois da sua resolução ou sem ela. Os sinais incluem confusão, nível de consciência deprimido, desorientação, convulsão, afasia e disgrafia; a maioria dos casos começou 1 a 7 dias (mediana de 2 dias) após a última dose.

Infeções, neutropenia e lise tumoral

Ocorreram infeções graves, incluindo fatais, e recomenda-se a profilaxia. Com a monoterapia, a neutropenia ocorreu em 40,0 % dos doentes (grau 3 ou 4 em 29,0 %), com início mediano de 29 dias após o começo do tratamento e duração superior a 30 dias em 11,7 %. A exacerbação tumoral ocorreu em 11,7 % dos doentes com monoterapia, sobretudo no ciclo 1, com dor nos gânglios linfáticos afetados ou falta de ar por derrame pleural. A síndrome de lise tumoral ocorreu em 1,4 %. Foram também notificadas colite e, com a associação, pneumonite.

Rastreabilidade

Para manter a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número do lote do produto administrado devem ser claramente registados.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção altamente eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, 2 meses após a última dose.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas nem estudos de reprodução em animais. O glofitamab é um anticorpo IgG, e a IgG atravessa a placenta, pelo que é provável que provoque depleção das células B fetais. Não é recomendado na gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção. As doentes devem informar o médico se engravidarem.
• Amamentação: desconhece-se se o glofitamab passa para o leite materno. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e durante 2 meses após a última dose.
• Fertilidade: não existem dados em seres humanos nem em animais sobre a fertilidade.

Polissorbato 20

Cada frasco para injetáveis de 2,5 ml contém 1,25 mg e cada frasco para injetáveis de 10 ml contém 5 mg de polissorbato 20 (0,5 mg/ml).

Efeito sobre a condução

O glofitamab tem uma influência importante na capacidade de conduzir e utilizar máquinas devido ao risco de ICANS e de nível de consciência deprimido. Os doentes devem evitar conduzir ou utilizar máquinas durante 48 horas após cada uma das duas primeiras doses durante o escalonamento de doses, e se surgirem sintomas de ICANS ou de síndrome de libertação de citocinas.

Conservar os frascos para injetáveis no frigorífico, a 2–8 °C, na embalagem exterior para proteger da luz. Não congelar. O produto requer manuseamento em cadeia de frio desde o fabricante até ao ponto de utilização. Após a diluição, utilizar imediatamente; se não for utilizado de imediato, a estabilidade durante a utilização é de 72 horas a 2–8 °C ou de 24 horas a 30 °C seguidas de um tempo de perfusão até 8 horas, e o utilizador é responsável pelos tempos de conservação, que normalmente não deveriam exceder 24 horas a 2–8 °C, a menos que a diluição tenha sido efetuada em condições assépticas controladas e validadas.

30 meses para o frasco para injetáveis fechado. Para a solução diluída, ver Condições de conservação.

Apenas mediante receita médica (Rx). O glofitamab está sujeito a receita médica restrita (anexo II B) e é utilizado sob a supervisão de um especialista com experiência no tratamento do cancro. É perfundido no hospital, pelo que é fornecido ao hospital ou clínica que o administra, em condições de cadeia de frio a 2–8 °C.